药物临床试验标准操作规程

药物临床试验方案设计标准操作规程目的：建立神经科药物临床试验方案设计标准操作规程，确保方案设计规范、科学、可行，符合伦理要求和统计学原则。

适用范围：适用于神经科药物临床试验。

操作规程：一、设计准备1、查看国家食品药品监督管理局批文。

2、学习相关法规文件（如：药品临床试验管理规范，新药审批办法，药品不良反应监测管理办法（试行），药品研究实验记录暂行规定等）。

3、研究药物临床前研究整套报审资料（重点是处方组成，质量标准，供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述等），已完成的临床研究资料。

4、查阅国内外有关该药临床研究现状的参考文献，特别是与研究药物主治病症有关的诊断标准，症状体征分级量化标准，观察指标，疗效标准等文献资料。

各项标准尽量以国际或国内最新执行的行业标准为准。

二、起草方案1、由申办者、主要研究者、临床药理专家和统计专家共同起草试验方案。

（1）方案首页：让研究者对本次临床试验有一个初步的印象。

所以在方案首页上方除写有“＊＊药＊期临床试验方案”外，其下方有该项研究的题目，题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。

首页上还应有申报主办者试验方案编号(或国家食品药品监督管理局批准临床试验的批准文号)；申办者单位名称；本次临床研究的负责单位；试验方案的设计者姓名；以及方案制定和修正时间。

如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名，资格和地址等，本次临床试验的临床监查员姓名。

（2）方案摘要：方便研究者对方案的快速了解。

内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标(包括主、次要指标)、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。

（3）方案正文：应包括GCP规定的全部内容：a、临床试验的题目和立题理由；b、试验的背景。

包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试试验目的和目标，验结果、已知对人体的可能危险与受益c、进行试验的场所，申办者的姓名和地址。

试验研究者的姓名、资格和地址。

d、与统计学家共同商定试验设计的类型（平行组设计、交叉设计、析因设计、成组序贯设计等），随机化分组方法（完全随机化分组、分层随机分组、配对或配伍随机分组等）和盲法的形式（单盲、双盲等），是多中心还是单一中心试验。

e、设定受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，明确选择受试者的步骤，受试者的分配方法。

f、由统计学家根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数。

样本含量应根据试验的主要目标来确定。

g、根据药效学与药代动力学研究的结果及量效关系制定试验用药品和对照药的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明。

h、根据试验目的和文献资料确立拟进行临床和实验室检查项目、测定的次数和药代动力学分析等。

i、明确试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件。

j、制订临床观察、随访步骤和保证受试者依从性的措施。

k、制订中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。

l、查阅文献制订疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析。

m、明确受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续。

n、不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法，处理并发症的措施以及随访的方式、时间和转归。

o、试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定。

p、规定评价试验结果采用的方法和必要时从总结报告中剔除病例的依据。

评价结果包括：①临床有效性评估：包括主要疗效指标和次要疗效指标。

②临床安全性评估：包括实验室检查的异常标准和不良事件的评估。

q、数据处理和记录存档的规定。

r、规定临床试验的质量控制与质量保证措施。

s、规定临床试验预期的进度和完成日期。

t、明确试验结束后的随访和医疗措施。

u、明确各方承担的职责、论文发表及其他有关规定。

v、参考文献。

2、试验方案经主要研究者签字确认。

3、药物临床试验机构负责人初审方案，提交申办者召开临床试验协调会。

三、讨论方案召开临床试验协调会：申办者，各试验中心主要研究者，统计学家讨论方案，提出修改意见，药物临床试验机构办公室负责记录修改意见。

四、修订方案药物临床试验机构办公室负责组织修订方案。

将修订后的方案征求申办者和主要研究者意见，双方在首页上签字。

并与申办者联系完成多中心协调委员会联系方法表，研究者履历表，实验室检查正常值范围表等其他附属文件。

1、主要研究者负责修订方案及其附属文件。

2、主要研究者负责将申报者、研究者签署的方案首页归档，负责与申办者联系，完成多中心协调委员会联系方法、研究者履历、试验室检查正常值范围表、试验药品批号及省级药品检定所出据的检验报告等资料并归档，审定方案后打印方案及CRF各一份，征求专科主要研究者意见。

3、由专人按《药品临床试验方案及其附属文件形式审核项目》进行形式审核。

4、机构负责人负责方案及其附属文件的实质审核与审签。

5、最终的方案应由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。

6、临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。

五、审定方案1、药物临床试验机构办公室负责安排专人按《药品临床试验方案及其附属文件形式审核项目》对试验方案进行形式审查。

2、药物临床试验机构负责人负责方案及其附属文件的实质审核并签字。

六、审批方案将试验方案报送医学伦理委员会审查，伦理委员会应按工作程序和标准操作规程对试验方案进行伦理审查，并将审查结果以书面形式告知药物临床试验机构办公室。

七、方案归档与实施1、将获得伦理委员会审批同意并经申办者和研究者共同签署的方案首页加盖药物临床办公室公章后归档；同时将伦理委员会批文和方案附属文件归档。

2、实施方案。

八、修改方案1、对未经过伦理委员会批准的试验方案，按照伦理委员会的审批意见重新组织人员修改，再次提交伦理委员会审批。

2、对已经实施的方案，在临床试验进行中如确有需要对试验方案作修改，应由研究者向药物临床试验机构办公室提出书面申请，阐明修改理由。

办公室负责召集申办者和主要研究者共同对方案进行修改，修改后的方案仍需获得伦理委员会的审批同意方可实施。

参考文献：1、《药物临床试验质量管理规范》，2003年。

2、《药品临床试验管理规范》培训教材，郑筱萸主编，中国医药科技出版社。

3、《药物临床试验与GCP》，田少雷编著，桑国卫审阅，北京大学医学出版社。

4、《药物临床试验质量管理规范培训班讲义》，SFDA培训中心（2004年3月南京）。

5、《药品临床研究》，周宏灏主编，中南大学药品临床研究国家培训中心（2002年11月南京）。

6、《全国新药临床试验学术研讨会报告汇编》，中国临床药理学与治疗学杂志社主办（2004年5月烟台）。

7、《药物临床试验质量管理规范及标准操作规程培训班》，2004年7月广州。

附：降纤抗凝药物临床试验方案设计规范及模板Ⅱ期临床试验一、试验目的利用所获得的资料确定降纤抗凝药用于病人的疗效及安全性。

二、试验设计采用双盲法，将受试者随机分成受试药物组和阳性标准药物对照组，共100对。

试验组100例，对照组100例。

采用递增或固定剂量不同给药次数进行试验，有利于药效的观察。

随后，应将药效观察与药动学研究结合起来，以确定药物的作用时间及最佳的给药方案。

1、病例选择（1）选择病人的诊断标准，根据研究目的分型：脑梗塞病人的选择并分型：脑梗塞诊断标准：依据1995年中华医学会第四次全国脑血管病学术会议制定标准。

（2）入选（组）标准：受试病例必须符合以下条件：a、符合上述选择病人的诊断标准；b、颈内动脉系统梗塞c、首次发病，或首次发病后未留下后遗症者d、发病72小时以内e、欧洲卒中量表评分〈80分f、CT检查排除出血g、年龄在20岁以上，80岁以下，男女相对均衡；（3）排除标准：凡有下列情况之一者不予选用：a、心源性脑栓塞患者，脑内出血或蛛网膜下腔出血者；b、有出血或怀疑有出血症状者；c、重度高血压，收缩压在200mmHg，舒张压在110 mmHg以上者；d、有肝、肾、血液系统疾病且化验检查异常；e、风湿病有房颤者，或有严重心功能不全者；f、血小板数目低于6万/mm3g、妊娠或可能妊娠者；（4）退出试验病例标准：a、试验中发现不符合病例入选标准者。

b、用药过程中无不良反应，但因其他不能预料的原因而中断治疗者（如发生其它疾病而不得不停止治疗、移居外地等）。

c、药物无效，病人自行放弃试用或加用其他药物，用药时间未超过5天者。

d、因严重药物不良反应必须停止用药者。

（5）病例的脱落与处理a、脱落的定义：所有筛选合格进入随机化试验的受试者，无论何时何因退出，只要没有完成方案所规定的观察周期的受试者，均称为脱落病例。

未满1个疗程症状消失，自行停药者，不作为脱落病例。

b、脱落病例的处理①当受试者脱落后，研究者应采取登门、预约随访、电话、信件等方式，尽可能与受试者联系，询问理由、记录最后一次服药时间、完成所能完成的评估项目；②填写研究病例记录表中“病例脱落原因表”：A首先提出中止试验者；B中止试验的主要原；③填写研究病例记录表中“治疗总结表”；④所有脱落病例均应将研究病例记录表资料汇总，统计分析。

疗程过半后脱落者视为疗效可评价病例。

疗程不到一半因不良反应脱落者为疗效不可评价病例，可只作不良反应评价。

但任何违反试验方案的病例（如违反合并用药、违反入选标准、服药依从性差等），不做疗效与不良反应评价。

⑤因过敏反应、不良反应、治疗无效而退出试验病例，研究者应根据受试者实际情况，采取相应的治疗措施。

⑥脱落病例的补充：因退出试验病例标准中前三种原因而脱落者要进行病例补充。

因第四种原因而脱落者不需补充病例。

2、对照组（1）按照均衡顺序随机表进行配对随机分组。

配对因素如下：a、诊断一致；b、疾病病程与病情的严重程度尽可能相近；c、年龄组别一致；d、辅助医疗条件（如物理疗法等）基本一致。

（2）对照药物采用标准有效药物。

阳性药的剂型、包装应与受试新药完全一致（由试验单位提供）。

等试验结束，资料统计后才揭晓各组药物密码。

3、治疗（1）试验药品a、药品名称：b、药品来源:c、标识：d、规格：e、批号：f、有效期：g、保存条件：（2）对照药品a、来源：b、规格：c、批号：d、有效期：（3）给药方案a、给药途径：b、次数、剂量：Ⅱ期试验的第一阶段应在Ⅰ期临床试验提供的剂量与给药次数的基础上，根据受试病人的药效与药动学的观察，调整药物的剂量与给药的次数，以便获得一个最佳的治疗方案。

c、服药时间，与进餐的关系：d、疗程：疗程应视病种及药物的作用性质而定，降纤抗凝治疗一般在1－2周。

（4）药品分配受试者按就诊先后顺序对应的病例编号，根据密封信封内指定的处理随机进入各处理组的治疗并分发相应的药物。