胰高血糖素样肽1及其类似物的研究进展

sis in cultured human pancreatic islets of langerhans:a potential

role for regulation of specific Bcl family genes toward an apoptotic

cell death program［J］．Diabetes，2001，50(6):1290-1301．［16］Unger RH，Zhou YT，Orci L．Regulation of fatty acid homeostasis in cells:novel role of leptin［J］．Proc Natl Acad Sci USA，1999，96

(5):2327-2332．

［17］Janson J，Ashley RH，Harrison D，et al．The mechanism of islet am-yloid polypeptide toxicity is membrane disruption by intermediate-

sized toxic amyloid particles［J］．Diabetes，1999，48(3):491-498．［18］李旭光，魏瑞全，贺菲菲，等．2型糖尿病患者血清IL-6、IL-8、TNF-α的水平变化及其意义［J］．陕西医学杂志，2003，32

(3):199．

［19］孙炜，谭洪，宋滇平，等．2型糖尿病患者血清瘦素水平分析［J］．放射免疫学杂志，2000，13(4):200．

［20］Piro S，Anello M，Dipietro C，et al．Chronic exposure to free fatty acids or high glucose induces apoptosis in rat pancreatic islets:pos-

sible role of oxidative stress［J］．Metabolism，2002，51(10):

1340-1347．

［21］Lupi R，Dotta F，Marselli L，et al．Prolonged exposure to free fatty acids has cytostatic and proapoptotic effects on human pancreatic

islets:evidence that beta-cell death is caspase mediated，partially

dependent on ceramide pathway，and Bcl-2regulated［J］．Diabe-

tes，2002，51(5):1437-1442．

［22］何庆，王保平，刘铭，等．胰淀素对胰岛细胞凋亡及相关基因表达的影响［J］．天津药学，2004，32(6):356-358．

［23］Scorrano L，Korsmeyer SJ．Mechanisms of cytochrome c release by proapoptotic Bcl-2family members［J］．Biochem Biophys Res

Commun，2003，304(3):437-444．

［24］Yang E，Zha J，Jockel J，et al．Bad，a heterodimeric partner for Bcl-xL and Bcl-2，displaces Bax and promotes cell death［J］．Cell，

1995，80(2):285．

收稿日期:2010-09-06修回日期:2011-04-15

胰高血糖素样肽1及其类似物的研究进展

卞爱琳△※(综述)，陈东升(审校)

(天津市第一中心医院老年病房，天津300192)

中图分类号:R587．1文献标识码:A文章编号:1006-2084(2011)08-1195-03

摘要:胰高血糖素样肽1(GLP-1)是肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素，具有葡萄糖浓度依赖型降糖作用及β细胞保护作用，同时还具有减重、降压和降脂等心血管系统保护作用。艾塞那肽和利拉鲁肽均是天然GLP-1类似物，利拉鲁肽与人GLP-1同源性更高，且为长效制剂，它们克服了天然GLP-1易被降解的特点，保留了GLP-1的各种生理作用和治疗优势，发挥GLP-1的多效作用，降糖、β细胞保护、减重、降压、调脂全面干预多种心血管危险因素，且低血糖风险低，安全性好。

GLP-1在治疗2型糖尿病及防治心血管风险方面具有独特优势。

关键词:胰高血糖素样肽;艾塞那肽;利拉鲁肽;2型糖尿病;心血管疾病

Glucagon-like Peptide1and Its Derivatives in the Treatment of Diabetes—preclinical and Clinical Results BIAN Ai-lin，CHEN Dong-sheng．(Department of Geriatrics，Tianjin First Center Hospital，Tianjin 300192，China)

Abstract:Glucagon-like peptide-1(GLP-1)is an incretin hormone released by the L cell of gut in response to meal intake．It may address many of the needs of diabetes treatment such as glucose concentra-tion-dependent hypoglycemia andβ-cell protection，low risk of hypoglycemia，weight loss，reduction hyper-tension and unique cardiovascular protection．GLP-1receptor agonist(incretin mimetic)，exenatide and li-raglutide have long half-live because of their stability to enzymatic inactivation，especially liraglutide has longer half-live and high homology to the native hormone．Preclinical and clinical results showed that ex-enatide and liraglutide significantly improved glucose control and decreased risks of cardiovascular with low rates of hypoglycemia occurrence．GLP-1receptor agonist has unique ad-vantages for type2diabetes mellitus treatment and cardiovascular disease risk prevention．

Key words:Glucagon-like peptide;Exenatide;Liraglutide;Type2diabetes mellitus;Cardiovascu-lar disease

2型糖尿病(type2diabetes mellitus，T2DM)是世

界范围内日益严重威胁人类健康的疾病，T2DM患者

的传统治疗模式一般遵循饮食控制、口服降糖药及

外源性胰岛素替代的阶梯式治疗，其目的均是通过

促进胰岛素分泌、减轻胰岛素抵抗或者延迟糖的吸

收来达到降糖目的。但没有一种药物可以阻止β细

胞功能衰竭，降低胰高血糖素的分泌［1］。胰高血糖

素样肽1(glucagon-like peptide1，GLP-1)来源于胰高

血糖素原，是重要的肠促胰岛素激素，具有促进胰岛

素分泌、胰岛β细胞增殖和分化的功能。它通过刺激

胰岛素分泌、抑制胰高血糖素的分泌、抑制胃排空发挥治疗作用，且不引发低血糖症状，成为近期治疗糖尿病的新亮点。

1GLP-1的作用机制

正常人口服葡萄糖后引起胰岛素分泌增加的效应(肠促胰岛素效应)主要是胃肠道神经内分泌细胞产生的肽类物质的作用，这些肽类物质称为肠道促胰岛激素。GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽，是两种最重要的肠道促胰岛激素。GLP-1包含30个氨基酸，由位于小肠远端和结肠的L细胞分泌，GLP-1受体被激动后作

用于胰岛β细胞，刺激胰岛素的分泌和合成，从而降低血糖，并且这种刺激作用呈葡萄糖依赖性。T2DM 患者的肠促胰岛素效应明显减低，进食后GLP-1分泌受损，但如果持续输注GLP-1，可以降低血浆葡萄糖水平，改善第一时相和第二时相胰岛素分泌，并能降低患者食欲。这些特点使得GLP-1适用于糖尿病的治疗。但是和健康人群相比，T2DM患者的β细胞对GLP-1的反应是减弱的，这是因为高血糖浓度导致了GLP-1受体mRNA表达的下调［2］。

GLP-1的作用，可通过胰岛中GLP-1受体的介导发挥血糖调节作用:①促进葡萄糖浓度依赖的胰岛