化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
化学合成原料药起始物料的要求总结
化学合成原料药起始物料的要求总结
1.物理性质：起始物料应具有良好的物理性质，包括颜色、形状、粒径、比重等。
这有助于后续的分离、过滤和干燥等工艺操作。
2.化学纯度：起始物料的化学纯度至关重要，必须去除杂质、杂质物
含量低，特殊物质需低至无毒无害且配合药物作用原理。
这可以通过合适
的分离方法和纯度检测手段来实现。
3.溶解性：起始物料应具有良好的溶解性，以便于后续的反应和制备
工艺。
溶解度的好坏直接影响反应速度和产率。
4.稳定性：起始物料的稳定性是保证生产过程稳定的关键要素。
应避
免起始物料的分解、变质和氧化等反应，以及酸碱攻击等不良化学反应。
5.经济性：起始物料的价格应该合理，降低成本，提高产品的竞争力。
同时，还应考虑其供应链的可靠性，以确保长期供应的稳定性。
7.安全性：起始物料的安全性是至关重要的，必须符合相关的法规和
标准。
这包括有害物质的控制、溶剂选择的安全性和环境友好性等。
9.检测方法：起始物料需要有可靠的检测方法，用于验证其纯度、含量、杂质等指标。
这有助于监控质量控制，确保产品的合规。
10.检测要求：起始物料的检测要求可以包括物理性质、化学纯度、
含量、杂质等。
检测方法需准确可靠，并且能够满足国家相关法规和标准
的要求。
综上所述，化学合成原料药起始物料的要求包括物理性质、化学纯度、溶解性、稳定性、经济性、可重复性、安全性、可追溯性、检测方法和检
测要求等方面。
只有满足这些要求，才能保证产品的质量和安全性，并确保生产过程的稳定性和可靠性。
化学药品起始物料选择法律依据
关于化学药品合成工艺起始原料选择的法律依据：1、2005年CDE颁布的《化学药物原料制备和结构确证研究指导原则》中起始原料的选择原则是：应质量稳定可控，应有来源，标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。
2、2007年 CDE 审评四部黄晓明发表了《对原料药合成路线长短的一些考虑》，其中提到：建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。
尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。
并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。
对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。
另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。
3、2008年1月CDE颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》第8页本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。
生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。
此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。
对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。
4、2008年6月 CDE颁布了化学药品技术标准(国食药监注[2008]271号)第3页：对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；综上所述， CDE对化学合成起始原料和最终产品要求的中心思想是质量稳定可控，对合成工艺的长短需要结合药品实际情况确定：1、如果起始原料为上市的原料药（GMP），其生产工艺和质量是符合国家药监局相关要求，符合质量稳定可控的要求，注册申报可以一步成盐制的。
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨作者：顾文平徐敏来源：《科技创新与应用》2016年第17期摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。
近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。
相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。
文章通过国内外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。
关键词：原料药；起始物料；ICH前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。
制定完整的起始物料选择的准则有助于规范原料药的生产，提高原料药的质量。
文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。
1 起始物料选择的重要性ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。
其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。
自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。
近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。
起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。
2 国外对起始物料选择的基本要求2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。
合成原料药生产工艺起始物料选择在化学药品注册中的实践与改进
供应商审核：供应商必须通过严格的审核和认证，才能成为合格供应商，确 保其产品的质量和安全性符合要求。 （4）溯源追踪：化学合成原料药起始物料 必须建立严格的溯源追踪制度，确保其来源可追溯，以便及时召回问题产品。
四、分析解读
1、背景和意义近年来，一些重大药品安全事件的发生，给人们敲响了警钟。 因此，对化学合成原料药起始物料的要求也变得越来越严格。这些新要求的出台， 旨在提高药品的安全性和质量，保障公众的健康权益。
五、总结归纳
本次演示介绍了化学合成原料药起始物料的最新要求，包括定义、标准和应 用等方面的内容。通过对新要求的背景和意义进行分析解读，我们了解到这些要 求旨在提高药品的安全性和质量，以保障公众的健康权益。本次演示也总结了这 些新要求在实践中的应用范围和效果。
展望未来，随着医药行业的不断发展，对化学合成原料药起始物料的要求也 将持续更新和完善。我们期待未来的新要求能够进一步推动药品行业的创新和发 展，提高药品的安全性和质量，为人类的健康事业做出更大的贡献。
2、安全方面
案例二：某制药企业因使用存在安全隐患的起始物料，导致药物生产过程中 发生爆炸事故。进一步调查发现，该物料的存储和使用条件未严格遵守安全规范。
建议：企业应加强对起始物料的储存和使用安全管理，确保物料在运输、储 存和使用过程中不发生安全事故。同时，监管部门应加大对企业安全管理的检查 力度，确保企业严格按照规范操作。
二、梳理关键词本次演示将围绕化学合成原料药起始物料这个关键词进行展 开，介绍其定义、标准、应用等方面的内容。
三、介绍化学合成原料药起始物 料的最新要求
1、定义化学合成原料药起始物料是指用于合成化学原料药的各种起始物质， 这些物质在合成过程中需要满足一系列的化学反应和分离纯化等条件。
原料药起始物料的选择
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
最终中间体为 原料药的起始物料
原料药是否是经 发酵直接生产出的
详细描述生产操作、 菌种和培养基 组成及标准，找出以 主要结构单元被结合进 原料药的组份 作为起始物料
原料药是否是经 天然源 （动、植物源或草药） 提取而来
原料药是否是由 矿石提炼而来？
描述纯化操作和/或 基于科学原理 （包括风险评估） 确定原料药 起始物料的过程
此中间体为原料药的起始物料
此物料为原料药的起始物料
最终中间体为 原料药的起始物料
原料药是否是经 发酵直接生产出的
详细描述生产操作、 菌种和培养基 组成及标准，找出以 主要结构单元被结合进 原料药的组份 作为起始物料
原料药是否是经 天然源 （动、植物源或草药） 提取而来
原料药是否是由 矿石提炼而来？
描述纯化操作和/或 基于科学原理 （包括风险评估） 确定原料药 起始物料的过程
原料药是否经过 化学合成 或半合成
是
是否有最终中间体 在鉴别,含量 和杂质分析方面 充分受控的 足够论据 （参照ICH原料药 杂质指南）
针对最终中间体前 一步中间体 问与上述同样问题
针对再往前一步中 间问上述同样问题 直到得到答案 “是”为止
直到得到 答案“是”为止
最终中间体的前一步中间体为原料药的起始物料
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制【摘要】在当前的生产生活中药品得到了广泛的应用，且目前市面上大部分的药品均为化学合成原料药，起始物料作为原料药生产源头，其质量会直接影响到药品质量与功能。
现阶段，我国国内原料药的生产企业未加强对于起始物料选择以及控制，是当前药品申报与生产活动关键缺陷，除了对药品的生产质量造成了影响，同时还在一定程度上对药物生产效率造成影响，因而为了确保化学合成原料药的高质量，就必须加强对起始物料的选择与控制。
鉴于此，本文首先从起始物料对于化学合成原料药的影响以及存在的问题进行简要分析，并在此基础上探讨从制度、技术、设备以及供应商监管四个方面加强对于起始物料选择及控制，从源头上进行合理选择与控制，最终提高原料药物的质量。
【关键词】起始物料；化学合成原料药；申报过程；选择与控制原料药中的起始物料主要指的是经过化学反应后成为原料药重要结合片段的中间体、原材料或者原料药等，因起始物料属于化学合成原料药物的源头，因而其质量会直接影响到原料药质量水平。
因此，这就要求在原料药实际的生产实践过程中，为了能够对加强对药物质量有效控制，就需要科学选择起始物料。
从现阶段我国的药厂来看，起始物料选择及控制可能会导致生产风险以及原料药质量风险等多种风险，这些因素均有可能造成原料药质量与生产效率的降低，同时对生产效益造成影响。
企业在申报过程中也逐渐暴露了其问题与缺陷，在相关的研究调查中表明，在十大常见的申报问题中有七条问题均与起始物料具有相关性。
因此，站在药物质量与企业未来发展角度上，必须要解决起始物料相关问题，以提高企业的经济效益与社会效益。
1 起始物料对于化学合成原料药的影响其一，原料药质量，因起始物料与药物质量具有直接影响，一旦起始物料出现任何问题均会影响到成品。
其二，原料药生产过程，不同起始物料具有不同生产工艺，若起始物料存在问题则会极大增加工艺应用风险。
2 起始物料存在的问题2.1 随意省略或缩减合成步骤随着安全环保要求的提高，作为原料药企业而言，在实际产生过程中会尝试着尽可能地将原有合成工艺予以简化，通常是利用外购中间体的方式将高污染以及高危工艺步骤转移至监管要求低的化工企业，进而来实现减少三废排放的目的。
原料药起始物料的选择
起始物料的关键特点
化学名称、组成和结构明确 API的关键结构组件 有商业来源 理化性质明确，稳定性满足工艺的要求 有公认的制备方法可查，质量可控 越接近API的起始原料质控应当越严格
如何定义原料药的起始物料：
结合 ICH Q7 指南，在注册资料申报前， 技术、质量和注册部门应定义出大家一致 认可的起始物料。因此在注册和企业内部 文件中，起始物料的定义应相同。 起始物料决策树可为如何定义起始物料提 供一个有用的思路。 当被定义的起始物料非常靠近原料药本身 时， 监管部门有理由要求企业提供起始物 料的合成工艺和分析控制方法。
氯苯 二氧杂环己烷 乙腈 二氯甲烷 乙烯基乙二醇 N，N－二甲基甲酰胺 甲苯 N，N－二甲基乙酰胺 甲基环己烷 1，2－二氯乙烯 二甲苯 N－甲基吡咯烷酮
360 380 410 600 620 880 890 1090 1180 1870 2170 4840
甲醇 环己烷
3000 3880
第三类溶剂
不具有“巨大非药用市场”起始原料的 选择原则
I 工艺长度 FDA并未明确到底保留几步反应是可 以接受的，而是强调---工艺步骤越长，起始原料质控的安全 范围越宽； 并可以大大降低起始原料对原料药质 量控制和安全性可能带来的风险。
II 分离和纯化 作为起始原料的化合物应当是经过分 离纯化的物质。 与未经处理的粗品相比，经过分离纯化 的起始原料大大降低了杂质或降解物可能对 原料药质量造成的负面影响。
同样，在供应原料药起始物料的商业合同中， 应确定变更控制的有关要求。当起始物料的 工艺路线、分析控制或者质量标准有任何重 大变更时，生产商应通知客户并得到客户的 同意。 当原料药的起始物料不需要按照 ICH Q7 定 义的 GMP要求进行生产时，中间体或原料药 的制造商应有一套系统来评估物料的供应商， 原料药起始物料的供应商应具备合适的资质。
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。
近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。
相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。
文章通过国外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。
关键词：原料药；起始物料；ICH前言起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。
制定完整的起始物料选择的准则有助于规原料药的生产，提高原料药的质量。
文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。
1 起始物料选择的重要性ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。
其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。
自1987年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。
近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。
起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。
2 国外对起始物料选择的基本要求2.1 美国对起始物料选择的基本要求根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。
化学合成原料药起始物料的进展研究
化学合成原料药起始物料的进展研究摘要：化学合成原料药在开发过程中离不开起始物料的选择和质量控制。
在近些年的发展中，国内外对于原料药的注册技术要求都非常关注。
我国对于起始物料的选择以及质量控制研究非常重视，但是从目前的研究结果来看，其研究效果并不理想，而在研究过程中也表现的参差不齐。
本文主要对化学合成原料药起始物料的研究进展进行了探索和分析，以供实践参考。
关键词：化学合成；原料药；起始物料起始物料不管是物理性质和结构，还是化学性质和结构偶比较明确，在生产某种原料药时能够发挥出重要作用，并且能够作为一种原材料或者中间体组成该原料药，或者成为该原料药的其他原料药组成部分。
而整个原料药研究和开发中最为关键的研究部分是研究化学合成原料药的选择以及质量。
现阶段我国有关原料药申报注册、生产以及监管等相关工作，通常都是以起始物料作为基础开始进行的，然而当前我国的相关药业企业对于原料药起始物料的研究工作还有所欠缺，因此，需要建立健全化学合成原料药的质量体系，以确保药品质量能够有效的提高。
1.起始物料的选择和重要性起始物料是生产工艺中最为基础的一个环节，在选择时会对原料药的质量产生直接的影响，并且对于原料药的研究也有着至关重要的作用，国内外的相关监管部门先后制定出各种指导原则，以供能够在起始物料的选择中进行科学、合理的指导，使其在选择中能够更加规范。
原料药中可能会掺入起始物料内所含有的一些杂质，也有可能是掺入由起始物料杂质所转化的产物，而能够对后续反应产生影响的不止是起始物料中的一些杂质，还有起始物料中的某些质量属性也有这样的效果，就比如说对无水反应产生影响的可能是起始物料中的含水量。
起始物料是药品监管的起始环节，也是原料药注册申报中生产工艺的具体描述以及原料药商业生产中实施GMP要求的起始环节，除此之外，变更管理的关键节点也是起始物料。
通常情况下，监管机构对于变更后的起始物料更为关注，主要的关注点是其来源以及质量控制要求出现的变更，而对于生产时所使用工艺的变更，则关注的相对较少，要求也相对较低[1]。
原料药起始物料的选择(1)
原料药起始物料的选择(1)在药物生产中，原料药起始物料的选择是十分重要的。
一个好的起始物料可以保证产品的质量和稳定性，而一个劣质的起始物料则可能导致生产的失败和产品缺陷。
本文将从以下两个方面探讨原料药起始物料的选择。
一、物理化学特性1. 纯度：起始原料物料的纯度是至关重要的，因为它直接影响到最终产品的纯度。
如果选择了一个纯度低的起始原料物料，那么最终产品的纯度也会很低，从而影响产品品质和效力。
2. 相对分子质量：原料物料的相对分子质量也会影响产品的质量和稳定性。
如果原料物料的相对分子质量过高或过低，那么可能会导致产品的结构不稳定，从而影响其效力和质量。
3. 溶解性：起始原料物料的溶解性对于制成产品也是至关重要的。
如果起始物料不易于溶解，那么在药品制造中会遇到很多困难，从而影响产品的质量和效力。
4. 熔点和沸点：起始原料物料的熔点和沸点也是需要考虑的因素。
这些性质将影响到操作过程中物料的熔化和蒸发，从而影响到产品的纯度和效力。
如果需要在高温高压下处理物料，则熔点和沸点也可以影响到选择的方法和参数。
二、安全性1. 毒性：起始原料物料的毒性对于人体健康非常重要。
选择一个具有低毒性的起始原料物料可以保证生产过程中的安全，以及最终产品的安全性。
2. 接触性：制造药品的生产工艺通常需要大量操作，这也需要考虑到原料物料对人体接触的安全性。
选择一个对手和皮肤无害的原料物料可以降低操作过程中的风险。
3. 储存稳定性：最后一个需要考虑到的因素是原料物料的储存稳定性。
某些原料物料在长时间储存中可能会分解或变质，从而影响到产品的质量和效力。
因此，选择一个具有良好储存稳定性的起始原料物料非常重要。
总之，原料药起始物料的选择是一项非常重要的工作，在选择原料物料时，不仅需要考虑到物理化学特性，还需要考虑到安全因素，以便保证最终生产出来的药品的质量和安全性。
化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考
Introduction: 概述This reflection paper aims to clarify some of the expectations of EU competent authorities arising from the guidance found in ICH Q11 (Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities andBiotechnological/Biological Entities)1 regarding the information to be submitted in marketing authorisation dossiers to justify the selection of starting materials. Whilst ICH Q11 is not generally applicable to veterinary products, the principles outlined in this document should apply equally for active substances destined to treat both humans and animals. The document re-produces extracts from section 5 of ICH Q11 verbatim in black text, and provides subsequent commentary on EU expectations in the form of explanatory notes within grey-shaded boxes.本思考文章目的是澄清由ICH Q11指南（原料药研发和生产（化学实体和生物技术/生物制品实体））引出的，关于上市许可文件提交的用于论述起始物料选择的资料中，欧盟药监机构的态度。
原料药起始物料的选择ppt课件
ICH
为了严格管理药品, 对药品的研制、开发、生 产、销售、进口等进行审批，形成药品的注 册制度。美国、日本和欧盟三方的政府药品 注册部门和制药行业在1990年发起了人用药物 注册技术要求国际协调会议。 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）
药制备的市场份额仅占很小的部分，即该化 合物在 “药用起始原料”之外的市场中已被 广泛接受。
如果该化合物作为“非药用起始原料”具 备的质量不足于保证原料药的质量要求，需 要对其进行了纯化处理以提高质量，那么该 化合物的纯化过程应当与原料药的生产工艺 过程资料一并提交。
精品课件
2、不具有“巨大非药用市场”的起始原料
▪ 第三类溶剂
是指对人体低毒的溶剂。急性或短期研究显 示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果 呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌 性的数据。在无需论证的情况下，残留溶剂 的量不高于0.5％是可接受的，但高于此值则 须证明其合理性。
精品课件
这类溶剂包括： 戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1 －丙醇、2－丙醇、1－丁醇、2－丁醇、戊醇、 乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲 乙酮、二甲亚砜、异丙基苯、乙酸乙酯、甲 酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、3－甲基－ 1－丁醇、甲基异丁酮、2－甲基－1－丙醇、 乙酸丙酯。
精品课件
ICH是由指导委员会、专家工作组和秘书 处组成。 秘书处设在日内瓦。
ICH文件分为质量、安全性、有效性和综 合学科4类。
精品课件
质量（Quality，包括稳定性、验证、杂质、 规格等），以“Q”表示，现已制定12个文件； 我们在医药行业常提到的Q7就是其中一项。 安全性（safety，包括药理、毒理、药代 等试验），以“S”表示，现已制定11个文件。
化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
183对于原料药而言，起始物料的质量有着重要的影响，所以在原料药的生产实践中，为了实现最终的药物质量控制，需要对原料药的起始物料进行科学选择和合理控制。
从目前的分析来看，起始物料选择和控制问题会引发多方面的风险，比如生产风险，原料药质量风险等，这些风险会造成原料药生产的效率和质量下降，也会影响原料药生产的最终经济效益。
所以无论是从企业发展的角度做考虑，还是从药品质量提升的角度做考虑，相关性的问题必须要做解决。
基于此，全面性地研究化学合成原料药申报过程中的起始物料选择和控制便有了突出的现实意义。
1 起始物料选择与控制对化学合成原料药的影响起始物料作为化学合成原料药的重要底料，其选择和控制对化学合成原料药的影响显著，具体的影响体现在两方面：第一是体现在化学合成原料药的质量方面。
起始物料的质量和最终成品的质量息息相关，一旦起始物料出现了问题，最终的成品也会大受影响。
第二是体现在化学合成原料药的生产过程中。
不同的起始物料适应的生产工艺不同，在起始物料选择和控制存在问题的时候，具体的工艺利用风险会极大地增加。
2 起始物料选择与控制中的问题分析对目前的化学合成原料药起始物料选择与控制做具体的分析发现其存在着四个方面的显著问题：第一是就起始物料的选择和控制而言，没有完善的制度作工作的保障，所以具体的工作实践存在着诸多漏洞，这些漏洞的存在严重地影响了具体工作的质量和效果。
第二是起始物料的具体选择和控制存在着方法和技术上的失误。
一方面，技术的滞后导致了物料选择和控制的效率低下，另一方面，方法的落后对具体的物料控制质量形成了不良的影响。
第三是设备的利用问题，在起始物料选择和控制中，设备的价值突出，但是目前设备的具体利用存在着比较明显的问题，比如设备利用精确度不高等。
第四是人员问题，人员的综合水平低下严重影响了实践工作的开展。
3 起始物料选择与控制的问题解决 从目前的具体分析来看，在化学合成原料药的起始物料选择和控制实践中，要想有效地解决问题，必须要构建完整且有效的起始物料选择和控制体系，而具体的控制体系包含的内容较多。
化学合成原料药国际注册中起始物料选择探讨
化学合成原料药国际注册中起始物料选择探讨
赵燕
【期刊名称】《化工设计通讯》
【年(卷),期】2024(50)1
【摘要】在化学合成类原料药工艺研发中,起始物料如何进行合理的选择和论证是工艺研发人员首先需要考虑的问题。
近几十年来,化学合成类原料药起始物料如何合理地定义和选择也一直是此类原料药国际注册审评过程中一个热门且颇具争议的话题。
以ICH Q11指南和原料药国际注册工作实战经验为基础展开起始物料如何合理选择的问题探讨,以期为国内原料药企业在国际市场注册中起始物料的合理选择提供一定的实际借鉴意义。
【总页数】4页(P19-21)
【作者】赵燕
【作者单位】浙江海正药业股份有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R95
【相关文献】
1.化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
2.化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制
3.原料药起始物料在药品注册中的实践与改进
4.化学合成原料药起始物料的选择原则
5.化学合成原料药起始物料的最新要求
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化学合成原料药起始物料国内外相关要求比较
化学合成原料药起始物料国内外相关要求比较起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成部分。
近20年来，在原料药注册技术要求中，这一话题一直广受关注。
随着ICHQ11指导原则的出台，ICH地区对起始物料选择的基本原则及质量控制要求达成共识。
相比较而言，我国对此问题的认识也在逐步深入。
在原料药相关指南中，“起始物料（starting material）”和“原料药起始物料（API starting material）”是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产工艺实施GMP的起点标志，但对于化学合成的原料药而言，二者是一致的。
ICHQ7对“起始物料”的定义包含了以下要素：①是用于生产某种原料药并成为该原料药结构重要组成部分的原材料、中间体，或者其他原料药。
②可以是商业来源的物料，通过合同或商业协议购自一家或多家供应商，也可以由申请人自行生产。
③通常具有明确的物理、化学性质和结构。
1.1起始物料的重要性起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料的某些质量属性也可能对后续反应产生影响。
例如，起始物料中的含水量对无水反应的影响。
更为重要的是，对一个药品的监管通常从起始物料开始。
在原料药注册申报资料中，生产工艺的详细描述是从起始物料开始；在原料药商业生产时，GMP要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点；另外，起始物料还是变更管理的重要节点，一般而言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始物料来源及质量控制要求的变更。
1.2国外对起始物料的基本要求FDAFDA关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则概括如下：①起始物料是原料药结构的重要组成部分。
②起始物料可以从商业渠道获得。
若拟用作起始物料的化学物质已在其他非药品领域作为商品销售广泛使用，则无需论证该化学物质作为起始物料的合理性；否则，需论证该物料选择的合理性。
EMA对化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考
EMA对化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考EUROPEAN MEDICINES AGENCYSCIENCE MEDICINES HEALTH16 September 2014EMA/448443/2014Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)Committee for Medicinal Products for Veterinary Use (CVMP)Reflection paper on the requirements for selection and justification of starting materials for the manufacture ofchemical active substances化学原料药生产起始物料的选择和论证要求思考Agreed by CHMP/CVMP Quality working party11 July 2014Adoption by CHMP September 2014Adoption by CVMP September 2014Keywords Starting material, active substance.关键词起始物料、活性物质Introduction: 概述This reflection paper aims to clarify some of the expectations of EU competent authorities arising from the guidance found in ICH Q11 (Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)1 regarding the information to be submitted in marketing authorisation dossiers to justify the selection of starting materials.Whilst ICH Q11 is not generally applicable to veterinary products, the principles outlined in this document should apply equally for active substances destined to treat both humans and animals. The document re-produces extracts from section 5 of ICH Q11 verbatim in black text, and provides subsequent commentary on EU expectations in the form of explanatory notes within grey-shaded boxes.本思考文章目的是澄清由ICH Q11指南（原料药研发和生产（化学实体和生物技术/生物制品实体））引出的，关于上市许可文件提交的用于论述起始物料选择的资料中，欧盟药监机构的态度。
化学合成原料药起始物料的最新要求总结
化学合成原料药起始物料的最新要求总结ICH发布的Q7原料药药品生产质量管理规范(good manufacturing practice，GMP)指南中明确了起始物料的定义，描述了其作为一种起始物料的条件，但是没有指导如何选择起始物料。
ICH Q11的发布则基于科学和风险的考虑，规范了原料药起始物料的选择和要求。
近期，ICH，EMA，FDA及我国对起始物料的选择都发布了相关的指南，本文将对这些要求进行综述，旨在对起始物料的选择提供参考。
1、ICH对起始物料的最新要求为了对起始物料的选择和论证做出进一步说明，ICH于2016年发布了关于起始原料选择的问答指南草案《Q11：原料药开发和生产(化学实体和生物技术／生物实体药物)问&答(关于起始原料的选择与依据)》。
随后，为了促进和提高原料药起始原料的选择和论证，以及上市许可申请和／或药品主文件中应提供的信息的趋同性和协调性，ICH于2017年7月发布了新版的关于起始原料的选择问&答文件《Q11：原料药开发和生产(化学实体和生物技术／生物实体药物)问&答》，对起始原料的选择要求简要概括如下。
申请人在选择和论证起始原料时应当综合考虑所有的ICH Q11原则，而不是只选择使用少数几个原则来论证起始原料。
如果所选起始原料不符合所有的基本原则，则应该给出合理解释说明，为什么该起始原料是合适的。
在ICH Q11中所述的“起始原料”与ICH Q7中所述的“原料药起始原料”是一样的。
ICH Q11选择起始原料的基本原则适用于线性和汇聚式合成起始原料的选择。
ICH Q11选择起始原料的基本原则适用于发生多个化学变化但没有分离出中问体的工艺，也适用于连续依序发生的化学转化。
没有分离出来的中间体一般不是合适的起始原料。
ICH Q11声明“起始原料作为重要的结构片段并人原料药的结构中”、“重要结构片段”的选择原则旨在帮助其将试剂、催化剂、溶剂以及其他原料与起始原料区分开来。
探讨化学合成原料药中起始原料的相关要求
探讨化学合成原料药中起始原料的相关要求龚青广，仲宣惟2,田洁J孙桂霞1（1.国家药品监督管理局药品审评中心，北京100022； 2.中国食品药品检定研究院，北京100050）摘要：本文在梳理国际人用药品注册技术协调会(ICH)发布的《化学药品的研发与生产》(Q11)及其问答文件(阶段4)相关要求的基础上，结合日常药学审评工作以及具体案例分析，就化学合成原料药中起始原料的选择问题及质控要求展开初步探讨。
关键词：化学合成原料药；起始原料；ICHQ11;案例分析；中图分类号：R95文献标识码：A文章编号：1002-7777(2019)08-0864-07doi:10.16153/j.1002-7777.2019.08.004Discussion on Requirements of Starting Materials in Chemically Synthesized Drug SubstancesGong Qing1*,Zhong Xuanwei2,Tian Jie1,Sun Guixia1(1.Center for Drug Evaluation,National Medical Products Administration,Beijing100022,China;2.National Institutes for Food and Drug Control.Beijing100050,China)Abstract:On the basis of the Requirements of Development and Manufacture of Drug Substances(QI1) and Questions and Answers(step4)released by the International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use(ICH),combined with routine evaluation work and specific case analysis,the selection of starting materials and quality control requirements for chemical synthesized drug substances were preliminarily discussed.Keywords:chemical synthesized drug substance;starting materials;ICH Qll;case analysis起始原料（Starting Material）既是原料药注册申请通用技术文件（CTD格式）中工艺描述的出发点，也是药品生产质量管理规范（Good Manufacturing Practice,GMP）第一次实施的引入点，还是今后药品生命周期管理（Lifecycle Management,ICHQ12）的起始点。
ICH起始物料难题新进展与关键点分享
ICH起始物料难题新进展与关键点分享ICH Q11 研发注册起始物料2018 年 7 月，ICH 发布了《Q11Q&As原料药的起始物料的选择与论证》培训材料，ICH 在2012 年 5 月和 2017 年8 月就分别发布了 Q11 和 Q11 Q&A指南，但从 ICH Q7开始，起始物料问题就一直是原料药的开篇难题，这份培训资料探讨了下列问题：1.化学合成原料药起始物料的选择2.S.2.2 中生产工艺描述“充分”的重要性3.影响原料药杂质谱的步骤4.持续存在于多个步骤中的杂质5.在选择起始物料时关于诱变杂质的方法为了更好的使业界理解在选择起始物料时，应如何应用指南中的一般原则和决策树？这份培训资料提供了三个详细案例，通过数据、实证和细致的图表，手把手的再次向业界阐释了ICH Q11 和 Q&A描述的原料药起始物料的选择和论证原则，并强调原料药起始物料的确定应基于科学（数据）和知识（对工艺原理的理解），应考虑ICH Q11 和 Q&A部分中所有指导内容。
下面是一个案例的概述。
Q11案例 4 的延伸案例ICH Q11 建议“影响原料药杂质谱的生产步骤通常应在申请材料的第 3.2.S.2.2 节描述生产工艺。
”但是，如ICH Q11 例 4所述，当杂质产生于早期并“持续”存在于多个步骤中直至原料药，该原则并不一定适用。
正如通常所预期，持续存在杂质是基于它在拟起始物料上游的一个或多个生产步骤中被带入，此时这些步骤不会影响原料药的杂质谱（对于“影响”，见问答5.7）。
在培训材料中，对 ICH Q11 的案例4进行了延伸，最终原料药中的杂质都是Imp 1+2+3，Imp 1（化合物B的对映异构体）是Step 1中产生的杂质，在 Imp 2 和 Imp3的生成步骤不变化的多种情况中，应该如何选择起始物料。
图1是杂质生成步骤的情况之一，Imp2 和Imp 3 分别在Step 4 和 Step5 中生成，在 Step 2 和 Step 3中没有产生影响原料药杂质谱的杂质，此时选择D作为起始物料。
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化学合成原料药申报中起始物料选择的探讨
摘要：随着创新药技术的发展，人们对药品的质量要求也在不断提高。
近20年来，有关原料药的起始物料选择问题一直是人们关注的焦点。
随着ICH Q11指导原则的出台，ICH地区对起始原料的选择逐渐达成一致。
相对而言，我国在起始物料选择方面存在许多问题。
文章通过国内外对起始物料选择的基本原则的分析比较，提出了有关起始物料选择的建议，以期提高原料药的生产质量，进一步完善我国的相关原则。
关键词：原料药；起始物料；ICH
前言
起始物料的选择及质量控制是原料药开发的重要组成
部分，监管药品、注册申报原料药和GMP要求的实施都是从起始物料开始的，而我国监管机构重点关注的是原料药的生产过程，对于原料药起始物料选择问题的认识明显滞后。
制定完整的起始物料选择的准则有助于规范原料药的生产，提高原料药的质量。
文章针对我国化学合成原料药申报中起始物料选择的问题进行探讨，旨在提出建议方案，完善相关准则，提高药品生产的质量。
1 起始物料选择的重要性
ICH Q7对起始物料的定义为：起始物料通常具有明确的物理、化学性质和结构，主要用于生产某种原料药并成为该原料药结构中重要组成部分的原材料、中间药或者其他原料药。
其可以是商业来源的物料，可以通过商业合同或协议购自一家或多家供应商，也可以由申报者自行生产。
自1987
年美国FDA发布关于起始物料的指导原则后，欧盟ENA和ICH 等监管机关纷纷对起始物料的选择做出要求。
近年来，有关起始物料的选择问题一直是全球所关注的要点。
起始物料是某原料药的重要组成部分，在对起始物料进行选择时，如果物料本身含有杂质，那么在进行原料药生产过程中，杂质或杂质的转化物也很有可能随之进入后续反应中，从而影响原料药的生产质量；或是起始物料的某些质量属性受到杂质的影响而改变，最后影响原料药的品质。
2 国外对起始物料选择的基本要求
2.1 美国对起始物料选择的基本要求
根据1987年和2004年美国FDA的药品评价与研究中心发布的有关起始物料选择的指导原则及相关的参考文献，我们可以看出美国对于起始物料的选择有以下四点基本要求：其一，起始物料必须是所生产的原料药的重要组成成分。
其二，申报资料必须包含加工起始物料的工厂地址，如果制造地址是在同一栋建筑内进行生产搬迁，或是在制造地址发生的建筑活动则不需要重新申报，否则将根据此类变更进行重
新申报。
其三，选择使用的起始物料必须是可以在化学文献中查到其详细内容的。
起始物料、起始物料中的杂质和杂质在生产过程中的转化物的总含量不得超过原料药重量的
0.10%。
其四，起始物料的结构不能太过复杂，必须是使用普遍的技术就能够区分起始物料和其潜在的异构体和类似物。
2.2 欧盟对起始物料选择的基本要求
根据欧盟的原料药审评监督机构EMA和EDQM发布的相关技术文件，我们可以看出欧盟关于起始物料的选择有以下五点基本要求：其一，起始物料是原料药的重要组成结构，所以起始物料的结构、相对大小和复杂性都应不和原料药相似。
其二，起始物料的性质要经过完整、充分的化学检测。
其三，在起始物料合成原料物料时，反应过程要包含多个共价键的形成或断裂的步骤。
其四，起始物料或中间体的质量标准和合成路线及质量控制检测（包括中控、所用所有物料的检测方法）务必与已批准的保持一致。
其五，申报资料要包含起始物料的生产商名称和生产地址，生产地点必须保持不变，如有变更，要及时申报并发表原意接受检查的声明，要严格按照申报文件和GMP法规组织生产。
2.3 ICH对起始物料选择的基本要求
ICH在调查分析各成员国和地区要求的基础上，从科学的角度提出了关于起始物料选择的五点基本要求：其一，原
料药的物理性质大部分取决于生产末端的最后结晶步骤，所以要注意原料药生产后期的操作，减少杂质的引入。
其二，申报资料要详细的记录生产原料药的工艺顺序和对杂质的
控制，转化和清除的化学步骤等，监管部门要根据申报资料对原料药和原料药生产工艺是否得到充分控制进行分析评价。
其三，申报资料要包括影响原料药杂质谱的生产步骤。
其四，起始物料的每一次使用都要遵循GMP的要求，要依据GMP的原则进行生产且要结合正确的控制策略来提高原料药的质量。
其五，起始物料必须要具有确定的化学结构和稳定的化学性质，一般中间体不可作为起始原料物。
3 国内对起始物料选择的基本要求
根据我国2005年的《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》、2008年的《化学药品技术标准》及2012年的“化药共性问题解答――药学”等指导原则，有关起始物料的选择有以下几点要求：其一，起始物料是原料药的重要组成成分。
其二，原料药生产商要对起始物料的杂质进行全方面、系统的科学分析和鉴定，在此研究基础上采取合理的方法来控制杂质的含量，以确保原料药的质量。
其三，起始物料要有稳定的、可以满足原料药大规模生产的供应来源。
其四，起始物料的供应商应当严格按照统一的生产要求生产符合原料药厂的起始物料。
如果起始物料的工艺或控制有变化，供应商要及时提供新的数据资料给原料药厂，方便
原料药厂做出调整。
4 我国起始物料常见问题分析与改善措施
4.1 起始物料选择的监管
起始物料的选择影响着原料药的质量。
它不但是原料药注册申报工艺描述的起点，还是GMP实施和变更管理的起点。
因此，对起始物料的监管是药品监管的重中之重。
然而就目前我国的监管情况来看，药品监管机构没有将对起始物料的监管放在重要位置上，并且监管作用的定位不清晰。
主要问题有：我国没有明确的法律和指导要求来清晰的阐述起始物料和GMP实施的关系。
在原料药的指导批准文件中没有清楚的划分起始原料的范围。
对于起始物料的定义不够准确，没有将起始物料和其他物料明显区分。
有关起始物料的管理原则不明确，规定过于狭隘，没有统筹管理。
我们要针对上述问题进行改善，可以参考ICH Q7的规定，确定起始物料在药品监管的地位、完善起始物料的相关管理规则、进一步细化起始物料的认定和审查规定、将起始物料的相关信息列入原料药注册批准文件里。
4.2 起始物料的选择与确认
起始物料的问题包括起始物料的选择和起始物料的质
量控制两个方面，且起始物料的质量控制影响着起始物料的选择。
在质量控制方面，我国的相关要求大致符合国际标准。
而在起始物料的选择方面，我国的要求还不符合标准。
对起
始物料关键反应步骤的要求更是没有明确体现。
针对上述问题，我们可以参考ICH Q11等指导原则完善起始物料选择的基本要求。
可以请药学领域的专家针对起始原料的选择在药学沟通交流会上进行研讨，制定出一套适合我国国情的起始原料选择的原则。
细化申请资料，资料中必须要重点体现出杂质的控制和生产过程中的转化及清除情况。
4.3 起始物料相关信息的提交
我国对于起始物料相关信息的提交要求主要体现在《化学药品技术标准》和《CTD格式申报资料撰写要求（原料药）》中，但对于关键的起始原料仍然缺少具体的指导原则。
为保证原料药的质量，我们可以参考美国和欧盟的相关要求，对起始物料信息的提交原则进行改善：申请材料要指出起始物料生产商名称、联系方式和生产地点，要提供各起始物料的质量标准、分析方法和检验报告，原料药生产的工艺流程，使用的溶剂、试剂和催化剂。
5 结束语
随着生物医药技术的发展，进一步提高医药质量，强化医药疗效是人们迫切需要的。
起始物料是决定原料药质量的重要成分。
只有完善起始物料选择标准，才能提高药品质量，为人们的生命安全提供保障。
参考文献
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药事，2012，26（8）：795-800.
[2]高凯，陶磊，王军志.重组抗体药物的质量控制[J].中国新药杂质，2011，20（19）：1848-1855.。