儿童难治性哮喘的治疗

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次要临床指标:
(1)每日需要应用长效β2 受体激动剂、茶碱或白三烯拮 抗剂
(2)每日需应用短效β2 受体激动剂 (3)持续呼吸道阻塞:一秒钟用力呼气量( FEV1) < 80%的
预计值,最大呼气流量(PEF)变异率> 20% (4)每年因哮喘发作而采取急救措施> 1次 (5)每年口服糖皮质激素> 3次 (6)减少口服或吸入糖皮质激素量的25%会加重病情 (7)既往有致死性哮喘发作史 符合上述1项或2项主要指标,加2项次要指标,排除其他
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Mckenzie SA. Difficult asthma in children. Eur Resp ir Rev, 2000,10: 18-22
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ATS难治性哮喘的诊断标准
主要临床指标:
(1)持续或近似持续( > 1 /2的时间,即4 d /周 或16 d /月以上)需口服糖皮质激素
（2）长期大剂量单独使用β2 受体激动剂
有可能掩盖气道炎症的存在,使患者和医
生对哮喘的严重程度估计偏低,吸入激素
的剂量也相应偏低
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10，其他 呼吸道异物、肥胖、心理等问题
（1）呼吸道异物的存在, 不断刺激患者气道 黏膜, 导致喘息症状难以控制
（2）一项大规模的流行病学调查结果表明, 体质量指数与哮喘的严重程度呈正相关, 这 组哮喘患者中75 %是肥胖
儿童难治性哮喘的治疗
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在支气管哮喘的患儿中,儿童难治性哮喘只 占据5 %～10 % ,但却占用了60 %以上的哮喘 防治经费。儿童难治性哮喘目前尚无统一 的定义
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儿童难治性哮喘的定义
Child Difficult Asthma (DA)
按照GINA 方案：
“使用最大推荐剂量的糖皮质激素和短效 β2 受体激动剂治疗后, 症状仍然难以控制的哮 喘”
其本身属于DA 而导致依从性不好
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7， 被忽略的夜间哮喘
夜间哮喘是儿童常见的一种不稳定哮喘 (1) 特征是气道阻塞在夜间加重, PEF 在清晨降低 (2)发生机制与生物节律有关 (3)夜间哮喘患儿的炎性细胞活化、炎性介质释放、肾 上腺水平降低、迷走神经张力增高
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8， 抗β2受体自身抗体的存在
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4， 胃食道反流(GRE)
GRE 在普通人群的发病率为5 %～10 % ,但在哮喘儿童 中发病率高达50 %～60 % ,是引起DA 的常见原因之一
酸性的胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器,通过 迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛
微量胃内容物误吸入气道,直接刺激气道内迷走神经感 受器引起气道收缩
部分哮喘患者体内有抗β2受体自身抗体,
它们可以像配基一样与β受体结合,调节腺
苷酸环化酶的活性,也可以封闭β2受体,导
致β2受体功能低下,最终使β受体与α受体、
胆碱能受体之间的平衡失调,导致DA 的形
成。
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9， β2 受体 （1）长期和(或) 大剂量使用短效β2 受体 激动
剂引起β2 受体下调,导致耐药现象的产生
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临床表现
持续的日间或夜间症状
频繁使用短效的β2 受体激动剂(每24h大于 4喷)
频繁的严重发作( > 2次/年)
肺功能低下
其它
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常见原因
1，遗传因素： 哮喘是一种多基因遗传的疾病,对DA 的基因 研究不多,一般认为与基因突变以及β2 受体 的多态性有关
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β2 受体和糖皮质激素受体基因的突变会导 致患者一开始就对哮喘的常规规范化治疗 效果不佳,进而发展成为DA
这些患者单纯给予抗哮喘治疗往往疗效不佳, 应同时治 疗GRE
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5， 共存的慢性上气道疾病
慢性鼻炎，鼻窦炎
（1）报道普通哮喘儿童中37. 3 %有慢性鼻 炎，鼻窦炎共存,
（2）DA 儿童中76 %伴发慢性鼻炎，鼻窦 炎
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6， 患者的依从性
有调查发现,超过60 %的患者未能接受系统 治疗
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Barnes PJ ,Woolcock AJ . Difficult asthma [J ] . Eur Respir J ,1998 ,12(5) :1209-1218.
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ERS难治性哮喘定义
所有哮喘儿童每天吸入≥800μg的丙酸倍氯 米松或相当剂量的其他吸入皮质激素(如氟 替卡松≥500μg）而仍有频繁症状,需要应用 营救性的支气管扩张剂每周3 次以上即定义 为DA
(2)吸人高剂量糖皮质激素:丙酸倍氯米松> 1 260μg/d, 布地奈德> 1 200μg/d, 氟替卡松> 880μg/d
上述治疗只能将症状维持轻到中度哮喘状 态
[ 3 ] StrekME. Difficult asthma[ J ]. Proc Am Thorac
编辑版pSpotc, 2006, 3 (1) : 116 -123.
白细胞介素4 受体基因的相关突变与哮喘患 者的肺功能减低及严重发作有关
生长转移因子β1 和单核细胞趋化蛋白21 基 因的相关突变能促进呼吸道的纤维化
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2， 变应原持续存在
患者不断地吸入或者反复接触周围环境中的 变应原或其他致喘因子,可使哮喘症状难以 控制
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3，感染 呼吸道病毒感染(RSV 感染等) 、潜在支原 体以及衣原体，真菌感染
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病理生理
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来自百度文库
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（1）嗜酸细胞和Th2细胞因子增加, 激素治疗 并不能使其下降
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(2)大量中性粒细胞浸润的气道炎症
一些难治性哮喘患者气道中出现大量的 中性粒细胞,而在轻度哮喘和正常对照并 不常见
疾病及诱因、依从性的问题,可考虑诊断DA
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BTS难治性哮喘诊断标准
只要被哮喘专家认为应该每日吸入丙酸倍 氯米松或布地奈德≥800μg ,或氟替卡松 ≥500μg 的所有哮喘儿童,不管有无症状都属 于DA
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Ranganathan SC , Payne DN ,Jaffe A , et al . Difficult asthma : defining the problems[J ] . Pediatr Pulmonol ,2001 ,31 (2) :114-120.