儿童难治性哮喘的治疗
洪佳璇从活血化瘀论治儿童难治性哮喘经验举隅
洪 佳 璇 从 活 血 化 瘀 论 治 儿 童 难 治 性 哮 喘 经 验举 隅
孙 东海 洪佳 璇 （ 导） 指
浙 江省杭 州 市萧 山区 中医院 浙江 杭 州 ３ １ ０ １ ２１
关键 词 儿 童 难 治性 哮喘 活 血化瘀 洪佳璇 临床 经验 业师洪 佳 璇 主任 中医师 为 杭 州 市名 中 医学 术经 验
不 得升 降而 喘 。 《 医宝 鉴 》 日 ： “ 病 日轻 夜 重 ， ” 东 久
便 是瘀 血 。 儿 童 哮 喘 反 复 发 作 ，病 程 缠 绵 ， 日轻 夜 ” 重 ，正 是血 瘀 证 的表 现 。哮 喘 反 复 发作 则肺 气 虚 弱 ， 而肺 与脾 肾关 系 密切 ，肺 虚 日久 ，子 盗 母 气 ，脾 气 亦
阶 段 ，其 程度 亦 有所 区别 。因此 ，活 血化 瘀 法 应 贯 穿
中医传 统理 论 认 为 ，哮 喘 多 由 阳邪 亢 盛 ，痰热 交
阻或 因 风 寒 束 肺 ，寒 痰 阻 塞 气 道 所 致 ，故 以 降 气 化
痰 、止 咳平 喘为 主要 治法 。对 于 儿 童患 者 ，一般 多认
于 儿童 哮喘 反复 发作 的治疗 中 ，使气 滞 得 通 ，血 瘀 得
化 ，痰瘀 得 散 ，食 积 得消 ，则 哮 喘可愈 。 洪 师在 运用 活血 化 瘀 法 治 疗 儿 童 难 治 性 哮 喘 中 ，
一
为４ Ｊ 脏 器 清 灵 ，随拨 随 应 ，易 于 康 复 ，顽 疾 较 少 ， ，ｋ
１ 病 因 病 机
洪师 在 多 年 的 实 践 中 观 察 到 ，哮 喘 儿 童 的 “ 血 瘀 ”与成 人 之 “ 瘀 ”相 去 甚 远 ，无 见 痛 、见块 、见 血
奥马珠单抗治疗儿童中重度难治性过敏性哮喘的研究进展
㊃综述㊃奥马珠单抗治疗儿童中重度难治性过敏性哮喘的研究进展刘璐1刘东海2王燕侠3毛宝宏31甘肃中医药大学第一临床医学院,兰州730000;2甘肃省妇幼保健院党委办公室,兰州730050;3甘肃省妇幼保健院科研中心,兰州730050通信作者:刘东海,E m a i l l d h a i2005@163c o mʌ摘要ɔ难治性过敏性哮喘是指使用高剂量吸入皮质类固醇(含或不含其他控制性药物)治疗,病情仍得不到控制的㊁较为顽固的过敏性哮喘㊂作为重组人源化I g E单克隆抗体的奥马珠单抗,是目前唯一被授权应用于6~18岁中㊁重度难治性过敏性哮喘患儿的生物制剂㊂其对血清游离I g E具有高度特异性,能有效阻断I g E与肥大细胞㊁嗜碱粒细胞等炎症细胞膜表面的高亲和力受体F cεRⅠ相结合,下调该受体在炎症细胞表面的表达,阻止炎症细胞脱颗粒而引发的过敏反应㊂与单纯使用常规控制性药物相比,联合奥马珠单抗作为附加治疗,能显著降低哮喘急性发作风险和恶化率,减少频繁就医状况及皮质类固醇的使用剂量,改善肺功能,提高患儿生活质量㊂ʌ关键词ɔ儿童;免疫球蛋白E;分子靶向治疗;难治性过敏性哮喘;奥马珠单抗D O I103760c m a j c n131368-20200617-00517O m a l i z u m a b i n t h e t h e r a p y o f c h i l d r e nw i t hm o d e r a t e-t o-s e v e r e r e f r a c t o r y a l l e r g i c a s t h m aL i uL u1L i uD o n g h a i2W a n g Y a n x i a3M a oB a o h o n g31C l i n i c a l M e d i c a l C o l l e g e o f G a n s u U n i v e r s i t y o f C h i n e s e M e d i c i n e L a n z h o u730000C h i n a2P a r t y C o mm i t t e e O f f i c e o f G a n s u P r o v i n c i a l M a t e r n i t y a n d C h i l d-c a r e H o s p i t a lL a n z h o u730050C h i n a3S c i e n t i f i cR e s e a r c h C e n t e ro f G a n s u P r o v i n c i a l M a t e r n i t y a n d C h i l d-c a r eH o s p i t a l L a n z h o u730050C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r L i uD o n g h a iE m a i l l d h a i2005@163c o mʌA b s t r a c tɔR e f r a c t o r y a s t h m ar e f e r st ot h e u s e o fh i g h-d o s e o fi n h a l e d c o r t i c o s t e r o d i sa s s o c i a t e dw i t ho rw i t h o u t o t h e r c o n t r o l l e r s f o r t h e t r e a t m e n t o f a s t h m a t h a t i n a d e q u a t e c o n t r o l o fs y m p t o m s A t p r e s e n t t h eo n l y b i o l o g i ca g e n ta v a i l a b l e i nc l i n i c a l p r a c t i c ef o rr e f r a c t o r y a s t h m at r e a t m e n ti n6-18y e a r s c h i l d r e n i n w i t h m o d e r a t e-t o-s e v e r e r e f r a c t o r y a l l e r g i c a s t h m a i so m a l i z u m a b ar e c o m b i n a n th u m a n i z e d m o n o c l o n a la n t i-I g E a n t i b o d y O m a l i z u m a bi sab l o c k i n ga n t ib o d y t h a tn e u t r a l i z e sc i r c u l a t i n g f r e eI g Ei ns e r u m p r e v e n t i n g t h e i rb o n dt oh i g h-a f f i n i t y I g Er e c e p t o r F cεR I o nm a s t c e l l sa n db a s o p h i l sa n dr e d u c i n g t h en u m b e ro fF cεR Io nb a s o p h i l sa n dm a s t c e l l s B yp r e v e n t i n g t h i sb i n d i n g t h e I g Ec a nn o t t r i g g e rd e g r a n u l a t i o no f t h em a s t c e l l sa n db a s o p h i l s t h e r e f o r e p r e v e n t i n g t h e r e l e a s e o f i n f l a mm a t o r yc y t o k i n e s t h a t t r i g g e r a i r w a yi n f l a mm a t i o n C o m p a r e d w i t ht h e u s eo fc o n v e n t i o n a lc o n t r o ld r u g sa l o n e t h ec o m b i n a t i o n o fo m a l i z u m a ba s a d d i t i o n a l t r e a t m e n t c a n s i g n i f i c a n t l y r e d u c e t h e r i s ko f a c u t e a s t h m a a t t a c ka n d t h er a t e o f e x a c e r b a t i o n r e d u c e t h e f r e q u e n tm e d i c a l t r e a t m e n t s t a t u s a n d t h e u s e o f c o r t i c o s t e r o i d d o s ei m p r o v e t h e l u n g f u n c t i o na n d i m p r o v e t h e q u a l i t y o f l i f e o f c h i l d r e nʌK e y w o r d sɔC h i l d I mm u n o g l o b u l i n E M o l e c u l a rt a r g e t e dt h e r a p y R e f r a c t o r y a s t h m aO m a l i z u m a bD O I103760c m a j c n131368-20200617-00517单克隆抗体奥马珠单抗作为一种新型生物制剂,靶向针对中重度难治性过敏性哮喘患儿,联合常规控制性药物进行附加治疗,能够显著缓解哮喘症状,减少皮质类固醇的使用,提高生活质量㊂1儿童难治性过敏性哮喘简介哮喘作为儿童期最为常见的异质性呼吸道疾病[1-3],其㊃192㊃国际呼吸杂志2021年2月第41卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2021,V o l.41,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.主要特征是慢性气道炎症,同时产生可逆性气流阻塞㊁气道高反应性㊁气道重塑和肺功能的逐渐恶化[4]㊂世界范围内共有约3亿哮喘患者,预计到2025年患者总数将增加至4亿[5]㊂国际儿童哮喘和过敏研究第三期数据显示,6~7岁儿童有116%受到哮喘影响㊁13~14岁为137%[6]㊂2019全球哮喘防治创议(G l o b a lI n i t i a t i v ef o r A s t h m a, G I N A)将使用高剂量哮喘控制性药物,哮喘症状仍未能得到控制的哮喘定义为难治性哮喘[7]㊂儿童难治性哮喘与成人不同,大多数患者为过敏性哮喘,95%患儿有过敏原致敏[8-9]㊂近年来全球范围内,过敏性哮喘的患病率和病死率均有上升趋势,且难治性过敏性哮喘的患病率上升趋势已超过哮喘总体[10]㊂难治性过敏性哮喘患儿占哮喘儿童的2%~5%,且>10岁男童的发生率更高[9,11]㊂儿童因免疫力较为薄弱而成为难治性哮喘的特殊群体,病死率较高,哮喘反复且危及生命的急性发作与恶化会严重降低患儿生活质量㊁威胁儿童远期健康发展[12-13],成为全球性公共健康问题㊂吸入型糖皮质激素(i n h a l e dc o r t i c o s t e r o d i s,I C S)联合长效β2受体激动剂是治疗儿童难治性过敏性哮喘的常用药物和普遍选择,可在一定程度上控制哮喘症状[4]㊂约30%的难治性过敏性哮喘患儿需定期使用I C S或口服皮质类固醇(o r a lc o r t i c o s t e r o i d s,O C S)[14]㊂但有研究表明,长期使用I C S对哮喘儿童的生长发育可能产生抑制作用,甚至影响终身高;O C S对儿童远期生长发育同样存在明显影响[15-16]㊂另一方面,难治性过敏性哮喘的治疗控制成本较高,其中50%归因于频繁就医㊁药物等[12]㊂与病情稳定的患者相比,严重难治性哮喘患者的医疗费用高出80%以上[17-18]㊂儿童哮喘治疗的首要目标是实现对病情相对稳定的控制[19]㊂现已有研究表明,在常规治疗的基础上附加生物制剂,能更有效地控制哮喘病情㊁降低恶化率㊁减少急诊和住院频率㊁改善患儿生活质量[20]㊂随着对哮喘细胞免疫学㊁病理生理学研究的深入和单克隆抗体技术的不断成熟,在细胞分子水平,以疾病关键环节中导致气道炎症反应的炎性介质为关键作用靶点开发药物,常规药物附加生物制剂的联合疗法逐渐成为儿童中㊁重度难治性过敏性哮喘的新选择㊂2奥马珠单抗的免疫途径及作用机制I g E是人体血浆含量最少的一类免疫球蛋白[21]㊂主要通过4种途径产生作用:引发速发相Ⅰ型超敏反应;引发迟发相超敏反应;增强变应原摄取与提呈;调控F cεRⅠ与F cεRⅡ的表达㊂目前定义了2种I g E受体:主要在肥大细胞㊁嗜碱粒细胞上表达的高亲和力受体F cεRⅠ(少量存在于嗜酸粒细胞);主要在B细胞㊁树突状细胞和上皮细胞上表达的低亲和力受体F cεRⅡ㊂I g E是哮喘致病㊁发生㊁发展的重要分子,是目前生物制剂较为优良的作用靶点㊂奥马珠单抗是一种重组㊁人源化I g G1κ抗I g E单克隆抗体[22]㊂其作为一种阻断性抗体能特异性地与循环中游离I g E的F c区域结合,形成复合物(三/六聚体),阻止I g E 与F cεRⅠ结合形成过敏性级联反应[4,23],避免触发炎症细胞脱颗粒释放炎症介质(白三烯㊁前列腺素㊁组胺等)[4,22,24-27],降低游离I g E水平,下调炎症细胞表面F cεRⅠ受体的表达,加速炎症细胞表面I g E-F cεRⅠ复合物的降解,增强细胞膜稳定性[28],与I g E+B细胞表面的膜I g E作用而诱导B细胞处于无反应性,进而抑制B细胞I L-4受体的表达,减少I g E的合成[29]㊂I g E-奥马珠单抗复合物竞争性地与游离抗原相结合,抢先占领反应位点从而阻断变态反应过程[30]㊂3奥马珠单抗作为附加治疗的安全性及有效性药代动力学研究表明,皮下注射奥马珠单抗的生物利用度约为62%,半衰期约为26d,通常于注射后7~8d达血清峰值浓度[31]㊂注射1h内即可检测到血清游离I g E水平呈剂量依赖性下降,数天内浓度下降上限可高达95%~ 99%㊂I g E-奥马珠单抗复合物相对分子质量较小,以相对惰性的可溶形式存在,不能激活补体系统;其在血液中的半衰期为10~14d,最终被肝网状内皮系统清除;实施抗I g E治疗过程中几乎不会引起其他有害免疫应答,不会产生溶细胞作用和明显的不良反应[4,30]㊂C a n o n i c a等[32]研究表明,将奥马珠单抗作为难治性哮喘患者的附加治疗能显著降低病情恶化率,减少就医及住院次数,减少病死率,在ȡ12个月的治疗后,患者的生活质量得到明显改善;尽管与常规控制性药物相比成本较高,但其对于难治性哮喘患者来说是一种更为有效且可持续的治疗方案㊂相似结论在近期几项R C T实验[33-35]中也有体现,且奥马珠单抗治疗的依从性越高,哮喘的控制情况越好[36]㊂为了解患者及其主治医师对于在家中自行给药治疗的看法,组织120名医师㊁432例患者参与了该项问卷调查,结果表明,医师和患者中赞成者分别占767%和447%,且儿童及青少年对此所持态度尤为积极[37]㊂与此同时,美国一项研究也得出类似结论,与前往医院就医相比,于家中自行使用奥马珠单抗更为方便的同时又节约了医疗成本[38]㊂与单纯常规控制性药物治疗相比,添加奥马珠单抗作为附加治疗能够更好地改善肺功能;症状改善情况与接受治疗患者的年龄呈负相关[39]㊂4中重度难治性过敏性哮喘患儿应用奥马珠单抗的受益状况及不良反应哮喘在儿童期未得到良好控制将导致儿童肺功能减低[40],严重影响患儿生活质量[13],且在成年后肺功能减低更为严重[41]㊂2019年G I N A建议,中重度难治性过敏性哮喘患儿在接受高剂量I C S(含或不含其他控制药物)后仍无法稳定哮喘病情,应附加生物制剂进行治疗[7],生物制剂可靶向阻断特定的分子通路选择性地发挥作用[42]㊂截至目前,奥马珠单抗是美国食品药品管理局(F o o d a n dD r u g A d m i n i s t r a t i o n,F D A)唯一获批投用于治疗6~ 18岁难治性过敏性哮喘患儿的首个单克隆抗体[43]㊂最初于2003年被允许用于12岁以上的严重过敏性哮喘患者[44]; 2005年被欧洲药品管理局许可用于12岁及以上儿童[24];随后于2009年准许其用于6~12岁患儿[45-47]㊂经过在更小年龄窗的儿科群体中进行研究,F D A于2016年批准其可应用于6岁及以上的患儿[48]㊂我国于2017年8月批准其㊃292㊃国际呼吸杂志2021年2月第41卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2021,V o l.41,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.用于中重度过敏性哮喘的治疗,并于2018年正式投入市场㊂适应证为:(1)年龄ȡ6岁;(2)特应性敏化(指长期对空气变应原㊁皮肤点刺或特异性I g E阳性);(3)血清I g E003~15I U/L,体质量ȡ50k g㊂W a n g等[49]纳入11例患儿(10~17岁)进行研究,初步推断奥马珠单抗可安全用于I g E水平高于指定治疗窗口的儿童㊂关于年龄窗,其安全性及有效性在6岁以下儿童群体中也初步得到证实[50-51]㊂可见奥马珠单抗的适用年龄范围仍有待继续深入研究㊂根据血清总I g E水平和体质量确定给药剂量,计算公式 0000016m g/I g E(I U/L)ˑ体质量(k g) ,以奥马珠单抗的半衰期和清除率为基础㊂现已证实,奥马珠单抗浓度在超过基准I g E水平约15倍的摩尔浓度时最有效[52]㊂每2~4周皮下注射一次[4,22,24,33]㊂建议于接受治疗至少16周后进行疗效评价[4]㊂B u s s e等[53]对340例接受奥马珠单抗治疗的患儿疗效进行评价,结果显示,奥马珠单抗能改善肺功能㊁降低循环嗜酸粒细胞计数㊂埃及一项为期16周的多中心研究表明,53例患儿接受奥马珠单抗治疗后,OC S剂量㊁恶化率均显著降低,患儿生活质量明显改善[54]㊂C h i p p s等[48]证实,奥马珠单抗显著减少了I C S的使用剂量㊂M i r r a等[55]对4例6~11岁㊁病程3~6年的患儿使用奥马珠单抗进行治疗,3例各指标均有显著改善,甚至不再需要全身性类固醇进行治疗;其中拒绝接受奥马珠单抗的患者目前仍然使用高剂量皮质类固醇激素进行治疗并且效果不佳㊂一项针对6~17岁哮喘患儿的多中心临床试验结果显示,与安慰剂和I C S治疗相比,于开学前4~6周使用奥马珠单抗进行预治疗可显著减低哮喘恶化率,减少秋季哮喘发作[56]㊂近期还有多项研究已证实,奥马珠单抗应用于难治性过敏性哮喘患儿(6~18岁)具有良好的疗效和安全性,可减少急诊㊁住院等频繁就医情况,降低恶化率,改善肺功能,更好地控制哮喘症状,减少控制药物(I C S/O C S)的使用剂量,提高生活质量,无严重不良反应[1,4,20,53-54,57-58]㊂奥马珠单抗是一种耐受性较好的治疗药物[59-60]㊂欧洲药品管理局于2019年3月发布关于奥马珠单抗的不良反应中,ȡ12岁患者常见不良反应为注射部位疼痛㊁肿胀㊁红斑和瘙痒,还可能出现轻微的关节痛㊁疲劳㊁头晕[24]; 6~12岁儿童则主要为头痛㊁发热和上腹痛等[24]㊂F D A提示奥马珠单抗的过敏率为01%~02%㊂有研究表明,可能由于I g E-奥马珠单抗复合物接触I g G受体F cγ而引发过敏反应,过敏通常发生在注射后的1~2h[27]㊂建议患者在注射该药后观察至少1h[24,27]㊂其他原因导致的过敏史被视为使用奥马珠单抗发生过敏反应的危险因素[31]㊂日本一项多中心的Ⅲ期研究纳入38例7~16岁患儿,进行了为期24周的核心治疗,结果表明,常见不良反应/事件是鼻咽炎㊁流感㊁上呼吸道感染,不良反应/事件的发生率并未随奥马珠单抗使用时间的延长而增加;其中10例(263%)出现较严重的不良反应,但通过额外治疗均得到了妥善地解决;29例(763%)较好地控制了哮喘病情[61]㊂另一方面,生物疗法的免疫抑制特性可能导致恶性肿瘤发生率增加从而存在长期潜在风险㊂但L o n g等[62]进行的一项前瞻性观察队列研究中,12岁及以上的中重度过敏性哮喘患者接受了奥马珠单抗的治疗,在随后的5年随访期间,奥马珠单抗组(n=5007)原发性恶性肿瘤患者比例㊁其他系统疾病发生率与对照组(n=2829)比较,差异均无统计学意义,提示奥马珠单抗不会增加发生恶性肿瘤的风险㊂奥马珠单抗治疗作用和疗效不存在人种间的差异㊂回顾全球的用药经验,使用奥马珠单抗作为中重度难治性过敏性哮喘患儿的附加治疗,不会增加恶性肿瘤的发生风险,偶有轻度不良反应的发生[20],严重不良反应非常罕见[63],总体具有显著的疗效和良好的耐受性㊂5奥马珠单抗在与特异性生物标志物相匹配的亚群体中的有效性哮喘多表型变异源于不同病理生理机制以及生物分子的参与㊂相当数量的儿童群体使用奥马珠单抗未见明显效果[64]㊂另外,与常规药物相比,奥马珠单抗的成本较高[65],可能需要长期持续使用㊂预测性生物标志物将帮助临床医师更好地开展个体化医疗[66]㊂从药物经济学角度及疗效考虑,寻找预测性生物标志物和与其相匹配的哮喘类型,从而识别对奥马珠单抗更敏感㊁获益更大的儿童群体成为今后的研究方向[1,4,64,66-69]㊂哮喘作为一种异质性综合征,已尝试将其视作表型与内型的集合[70-71]㊂与成人相比,中重度难治性过敏性哮喘患儿的I g E致敏㊁聚合敏化㊁高特异性I g E水平以及临床异质性(即多个表型)更为明显[3]㊂从免疫分子水平出发定义了2种亚型:T h2高亚型,血清生物标志物为嗜酸粒细胞和I g E;T h2低亚型,为中性粒细胞[66]㊂过敏性哮喘是儿童群体最常见的表型,其特征是T h2介导的炎症反应及T h2细胞因子和介质升高[50,56,72]㊂与无生物标志物升高的患者相比,呼出气一氧化氮㊁外周血嗜酸粒细胞或血清骨膜蛋白(ȡ50μg/L)升高可能预示着奥马珠单抗治疗的效果更显著[73]㊂奥马珠单抗在这三个生物标志物亚群中均能发挥更大的作用,即三者水平越高,疗效可能越好[64,67,74-79]㊂另外,胸腺和激活调节趋化因子㊁血浆嗜酸粒细胞趋化因子3也有成为预测性生物标志物的可能[77],目前正在研究中㊂6奥马珠单抗的停药时间及影响停药时间截点的选择与明确适合治疗群体同样重要㊂2019G I N A建议[7],如治疗4~6个月后无明显反应,可改用另外的生物制剂或治疗方案;奥马珠单抗作为常规控制性药物的附加治疗,患者应至少维持中等剂量的I C S/ O C S,每3~6个月复查一次,哮喘症状一旦得到充分控制,应酌情减少或停用I C S/O C S的用量[24]㊂有研究建议,患儿持续接受奥马珠单抗至少1年,治疗持续时间与长期疗效之间可能存在直接相关性[29,48,80]㊂该观点得到了药代动力学-药效学模型的支持㊂D o m i n g o 等[81]纳入35例O C Sȡ1年的重度过敏性哮喘患者(接受奥马珠单抗治疗ȡ15年),572%的患者在减量或停药后的12~30个月中未发生重度急性发作;超过50%的患者㊃392㊃国际呼吸杂志2021年2月第41卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2021,V o l.41,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.逐渐减量或停用奥马珠单抗,使用最小剂量O C S即可控制病情㊂L e d f o r d等[82]研究表明,停药1年后患者血清游离I g E或反弹至基线水平,提示奥马珠单抗的治疗或需长期维持,尤其在抗原持续暴露的情况下㊂此外,奥马珠单抗在停药后表现出长期稳定的疗效优势㊂N o p p等[83]报道了接受奥马珠单抗治疗6年停药,在随后3年的随访期内,绝大部分患者肺功能及症状控制仍保持在明显改善的状态㊂C o r r e n等[84]观察<18岁患者在停药后,哮喘恶化率显著降低㊂B a e n a-C a g n a n i等[85]纳入7例受试者开展为期1年的奥马珠单抗治疗,只有2例在停用后3年出现轻度复发㊂奥马珠单抗不仅能减缓过敏性哮喘的急性炎症反应并降低炎症反应的发作频率,还通过抑制气道慢性炎症反应㊁改善气道重塑等途径影响哮喘的自然病程㊂奥马珠单抗治疗的持续时间及相应疗程尚未达成统一标准,大部分为个体化经验性用药,存在不确定性,需高质量㊁大样本量的研究继续探索证实㊂7小结由于发病机制复杂多样,常规控制性药物对难治性过敏性哮喘患儿的治疗效果欠佳,且存在45%以上的皮质类固醇抵抗群体导致糖皮质激素反应性减低,主要涉及气道炎症持续存在㊁气道重塑等㊂对儿童来说,减少高剂量使用I C S/O C S等维持性治疗可减少因长期使用导致的生长障碍等不良反应㊂抗I g E抗体奥马珠单抗是个体化治疗哮喘药物应用的里程碑,彻底改变了儿童难治性哮喘的治疗方法㊂与常规控制性药物相比,奥马珠单抗作为附加疗法能够显著削弱I g E介导哮喘的效应期,降低哮喘急性发作风险和疾病恶化率,缓解气道高反应性,减少I C S/O C S的用量,一定程度上避免了长期使用激素产生不良反应的影响,降低医疗卫生成本;改善肺功能和生活质量,使症状控制趋于稳定甚至可能改变哮喘的自然病程㊂小部分患儿群体携带I g E突变体,干扰I g E-奥马珠单抗复合物的形成,目前有望通过糖基化来掩蔽抗体表位㊂使用奥马珠单抗联合过敏原特异性免疫治疗,可调节过敏性哮喘潜在免疫机制㊂儿童期哮喘致病机制的研究旨在对2型驱动机制的完善和非2型内型的定义㊂以预测性生物标志物为导向,对哮喘分子内型的无偏识别和新型生物制剂及疗法的研发是儿童中重度难治性过敏性哮喘走向精准医疗的必经之路㊂仍需继续探寻的方向为最佳的治疗切入时间及疗程㊁减量或停药标准㊁停药后是否存在长期潜在持续获益及潜在长期不良反应等方面㊂近期国外已注册的临床研究致力于超I g E水平(>15I U/L)㊁超体质量(<20k g)㊁超年龄(<6岁)中重度难治性过敏性哮喘患儿群体中奥马珠单抗的应用㊂此外,针对过敏性治疗以外的细胞内信号转导系统和转录因子的新型生物制剂正在研制当中,为中重度难治性过敏性哮喘患儿提供了新的治疗希望㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 L i c a r A M a n t i S C h i a p p i n i E e t a l S e v e r e a s t h m a i nc h i ld re n c u r r e n t g o a l sa n du n m e tn e e d s J P e d i a t rA l l e r g yI mm u n o l202031S u p p l2440-42D O I101111p a i131682S z e f l e r S V o g e l b e r g C J u g o v i cB e t a l C o mm e n t a r y t r e a t i n g p e d i a t r i ca s t h m a a c c o r d i n g g u i d e l i n e s J F r o n t P e d i a t r20197109D O I103389f p e d2019001093 A r a s i S P o r c a r oF C u t r e r a R e ta l F i o c c h is e v e r ea s t h m aa n d a l l e r g y a p e d i a t r i c p e r s p e c t i v e J F r o n t P e d i a t r2019728D O I103389f p e d2019000284 T e n e r oL R o s s i g n o l i S P i a c e n t i n iG S e v e r e a s t h m a w h e n t or e s o r tt o b i o l o g i c a la g e n t s J P e d i a t r A l l e r g y I mm u n o l202031S u p p l2437-39D O I101111p a i131625 T h eG l o b a lA s t h m aR e p o r t2014T h e g l o b a l a s t h m a n e t w o r kE B O L2018-02-15h t t p w w w g l o b a l a s t h m a r e p o r to r g2014r e s o u r c e s G l o b a l_A s t h m a_R e p o r t_2014p d f6 P e a r c eN A i t-K h a l e dN B e a s l e y R e t a l W o r l d w i d e t r e n d s i nt h e p r e v a l e n c e o f a s t h m a s y m p t o m s p h a s eⅢo f t h ei n t e r n a t i o n a l s t u d y o f a s t h m a a n d a l l e r g i e si n c h i l d h o o dI S A A C J T h o r a x2007629758-766D O I101136t h x20060701697 M a u e rY T a l i e r c i o R M M a n a g i n g a d u l ta s t h m a T h e2019G I N A g u i d e l i n e s J C l e v eC l i n JM e d2020879569-575D O I103949c c j m 87a191368 G u i l b e r tTW B a c h a r i e r L B F i t z p a t r i c kAM S e v e r e a s t h m a i nc h i ld re n J JA l l e r g y C l i nI mm u n o lP r a c t201425489-500D O I101016j j a i p2014060229 T e a g u eWG P h i l l i p sB R F a h y J V e t a l B a s e l i n e f e a t u r e so ft h es e v e r ea s t h m ar e s e a r c h p r o g r a m S A R PⅢc o h o r td i f fe r e n c e sw i t ha g e J JA l l e r g y C l i n I mm u n o l P r a c t201862545-554D O I101016j j a i p20170503210 E y e r i c h S M e t z M B o s s i o s A e t a l N e w b i o l o g i c a lt r e a t m e n t s f o r a s t h m a a n d s k i n a l l e r g i e s J A l l e r g y2020753546-560D O I101111a l l1402711 F l e m i n g l L M u r r a y C B a n s a lA T e t a l T h e b u r d e n o f s e v e r ea s t h m a i n c h i l d h o o d a n d a d o l e s c e n c e r e s u l t s f r o m t h ep a e d i a t r i cU-B I O P R E D c o h o r t s J E u r R e s p i rJ20154651322-1333D O I1011831399300300780-201512M o n t e l l aS B a r a l d i E C a z z a t o S e t a l S e v e r e a s t h m a f e a t u r e si nc h i l d r e n ac a s e-c o n t r o lo n l i n es u r v e y J I t a lJP e d i a t r2016429D O I101186s13052-016-0217-z13 P a v o r d I D M a t h i e s o n N S c o w c r o f tA e ta l T h e i m p a c to fp o o ra s t h m a c o n t r o la m o n g a s t h m a p a t i e n t st r e a t e d w i t hi n h a l e d c o r t i c o s t e r o i d s p l u s l o n g-a c t i n g b e t a2-a g o n i s t s i nt h eU n i t e d K i n g d o m ac r o s s-s e c t i o n a la n a l y s i s J N P J P r i mC a r eR e s p i rM e d201727117D O I101038s41533-017-0063-514 H e a n e y L G B r i g h t l i n g C E M e n z i s e-G o w A e t a l R e f r a c t o r ya s t h m ai n t h e U K c r o s s-s e c t i o n a lf i n d i n g s f r o m a U Km u l t i c e n t r e r e g i s t r y J T h o r a x2010659787-794D O I101136t h x201013741415马祯蔚吸入糖皮质激素对青春期哮喘儿童身高的影响J 儿科药学杂志201925861-64D O I1013407j c n k ij p p1672-108X 201908019㊃492㊃国际呼吸杂志2021年2月第41卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2021,V o l.41,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.M a Z W E f f e c t s o fi n h a l e d g l u c o c o r t i c o i d s o n h e i g h ti nc h i ld re nw i t ha d o l e s c e n t a s t h m a J E rK eY a oX u eZ aZ h i201925861-64D O I1013407j c n k i j p p1672-108X 20190801916 d e B e n e d l i c t i s F M B u s h A C o r t i c o s t e r o i d si n r e s p i r a t o r yd i se a s e s i n c h i l d r e n J A mJR e s p i r C r i t C a r eM e d2012185112-23D O I101164r c c m 201107-1174C I17 P a p iA B r i g h t l i n g C P e d e r s e nS E e t a l A s t h m a J L a n c e t201839110122783-800D O I101016S0140-67361733311-118I v a n o v a J I B e r g m a nR B i r n b a u m H G e t a l E f f e c t o f a s t h m ae x a c e r b a t i o n s o nh e a l t hc a r ec o s t sa m o n g a s t h m a t i c p a t i e n t sw i t h m o d e r a t ea n ds e v e r e p e r s i s t e n ta s t h m a J J A l l e r g yC l i n I mm u n o l201212951229-1235D O I101016jj a c i20120103919 K o n r a d s e nJ R N o r d l u n d B L i d e g r a n i M e 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r g e t e d t h e r a p i e s f o r u n c o n t r o l l e d a s t h m a JJA l l e r g y C l i nI mm u n o lP r a c t2019751394-1403D O I101016j j a i p20190302224 L o v i n s k y-D e s i r S T h e u s e o f b i o l o g i c t h e r a p i e s f o r t h em a n a g e m e n t o f p e d i a t r i c a s t h m a J P e d i a t rP u l m o n o l2020553803-808D O I101002p p u l2461325 T e s s e R B o r r e l l i G M o n g e l l i G e ta l T r e a t i n g p e d i a t r i ca s t h m a a c c o r d i n gg u i d e l i n e s J F r o n tP e d i a t r20186234D O I103389f p e d20180023426M a g l i o n eM P o e t aM S a n t a m a r i aF N e wd r u g s f o r p e d i a t r i ca s t h m a J F r o n tP e d i a t r20196432D O I103389f p e d20180043227 B a l b i n oB H e r v i o u P G o d o n O e ta l T h ea n t i-I g E m A bo m a l i z u m a b i n d u c e s a d v e r s e r e a c t i o n s b y e n g a g i n g F cγr e c e p t o r s J JC l i nI n v e s t202013031330-1335D O I101172J C I12969728 Z h a oZ T J i C M Y 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n o p h i l i c a s t h m a J JA l l e r g y C l i n I mm u n o l201713941167-1175D O I101016j j a c i20160800832 C a n o n i c aGW C o l o m b oG L R o g l i a n i P e t a l O m a l i z u m a b f o rs e v e r e a l l e r g i c a s t h m a t r e a t m e n t i n i t a l y ac o s t-e f f e c t i v e n e s sa n a l y s i sf r o m P R O X I MA s t u d y J R i s k M a n a g H e a l t h cP o l i c y20201343-53D O I102147R MH P S21132133 N o r m a n s e l lR W a l k e rS M i l a n S J e ta l O m a l i z u m a bf o ra s t h m a i na d u l t sa n dc h i l d r e n J C o c h r a n e D a t ab a s eS y s tR e v20141 C D003559 D O I10100214651858C D003559p u b434 B e l E H W e n z e l S E T h o m p s o n hP J e t a l O r a l g l u c o c o r t i c o i d-s p a r i n g e f f e c to fm e p o l i z u m a bi ne o s i n o p h i l i ca s t h m a J NE n g lJ M e d2014371131189-1197D O I101056N E J M o a140329135 A l h o s s a n l A L e e C S M a c d o n a l d K e t a l"R e a l-l i f e"e f f e c t i v e n e s 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e p o l i z u m a b J J A l l e r g y C l i nI mm u n o l P r a c t202082565-572D O I101016j j a i p20190903739 H a n a n i aN A D j u k a n o v i cR H e a n e y L G e ta l D e t e r m i n a n t so f l u n g f u n c t i o n i m p r o v e m e n tw i t h o m a l i z u m a b i n a d u l t sw i t ha l l e r g i c a s t h m a J J A l l e r g y C l i nI mm u n o lP r a c t2020862068-2070D O I101016j j a i p20200101940 B i s g a a r d H J e n s e nS M B o n n e l y k k e K I n t e r a c t i o nb e t w e e na s t h m a a n d l u n g f u n c t i o n g r o w t h i n e a r l y l i f e J A mJR e s p i rC r i tC a r e M e d2012185111183-1189D O I101164r c c m 201110-1922O C41 S e a r sM R L u n g f u n c t i o nd e c l i n e i na s t h m a J E u rR e s p i r J2007303411-413D O I1011830903193600080007 42 G i o v a n n i n i M M o r i F B a r n i S e t a l O m a l i z u m a b a n dm e p o l i z u m a b i n t h e l a n d s c a p e o f b i o l o g i c a l t h e r a p y f o r s e v e r e㊃592㊃国际呼吸杂志2021年2月第41卷第4期I n t JR e s p i r,F e b r u a r y2021,V o l.41,N o.4Copyright©博看网. All Rights Reserved.a s t h m a i n c h i l d r e n h o w t o c h o o s e J I t a l J P e d i a t r2019451151D O I101186s13052-019-0737-443 N i e h u e sT Öz g u rT T T h e e f f i c a c y a n d e v i d e n c e-b a s e du s e o fb i o l o g ic s i nc h i ld re na n da d o l e s c e n t s J D t s c h A r z t e b l I n t201911642703-710D O I103238a r z t e b l20190703 44 B u s s e W C o r r e nJ L a n i e rB Q e ta l O m a l i z u m a b a n t i-I g Er e c o m b i n a n t h u m a n i z e d m o n o c l o n a l a n t i b o d y f o r t h e t r e a t m e n t o f s e v e r e a l l e r g i c a s t h m a J J A l l e r g y C l i nI mm u n o l20011082184-190D O I101067m a i200111788045 N i v e n RM S a r a l a y a D C h a u d h u r i R e t a l I m p a c t o fo m a l i z u m a bo nt r e a t m e n to fs e v e r ea l l e r g i ca s t h m ai n U Kc l i n i c a l p r a c t i c e a U K m u l t i c e n t r eo b s e r v a t i o n a l s t ud y t h eA P E XⅡs t u d y JB M JO p e n201668e011857D O I101136b m 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难治性哮喘治疗的研究进展
诊断标准Diagnostic criteria
1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、 物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2.发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼 气相延长。 3.上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 4.除外其他疾病所引起的喘息，气急，胸闷和咳嗽。 5.临床表现不典型者（如无明显喘息或体征）应至少具备以下一项 试验阳性：①支气管激发试验或运动试验阳性；②支气管扩 张试验阳性［一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加15%以上， 且FEV1增加绝对值>200ml］；③最大呼气流量(PEF)日内变 异率或昼夜波动率≥20%。 复合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。
ATS难治性哮喘诊断标准
次要临床指标 ①除需要持续应用激素治疗外, 还需要使用长效β2 肾上 腺素受体激动剂、茶碱或抗白三烯类药治疗； ②每日或近乎每日均需要使用短效β2 肾上腺素受体激 动剂缓解症状； ③持续的气流阻塞( FEV1 小于预计值的80%; 最大呼气 流量日变异率超过20% )； ④每年急诊就诊次数超过1次； ⑤每年需要使用3次或3次以上的口服激素冲击治疗； ⑥口服激素或吸入型激素减量小于或等于25%即导致哮 喘恶化； ⑦过去有过濒死的哮喘发作。
难治性哮喘的评估
药物治疗方面：
要除外患者因为不规范治疗而造成的“难治性 哮喘。包括3 个方面： ①治疗药物是否充分（剂量、种类、时间）； ②病人的依从性； ③对药物吸入技术的掌握。
难治性哮喘的评估
诱发加重的因素：
①持续存在的吸入性过敏原，如：屋尘螨、花粉、霉 菌、宠物、职业暴露因素等； ②药物的使用，特别是阿司匹林等解热镇痛药物； ③肥胖； ④精神心理因素； ⑤其他如：义齿或其他嵌入体内的金属异物、食物或 添加剂过敏、肺部感染等等。
儿童难治性哮喘诊治进展
• GER 引起哮喘加重的机制是通过神经反射和微 量吸入
• 酸性食物反流到食管刺激食管中下段的黏膜感 受器，通过迷走神经反射性地引起支气管痉挛
• 微量吸入（呼吸道）直接刺激气道受体触发迷 走反射
儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程
• VC D 是 由于声带上2/3内收缩造成喉部气道阻 塞所致。
经4级低剂治量吸疗入性(糖 缓低解剂量药ICS加加长2效种中以/高上剂量控ICS加制药口服)糖皮质激素
皮质激素(ICS) 2-激动剂
长效2-激动剂 (最小剂量)
哮喘仍未得到适当控制 白三烯调节剂
中/高调节剂
可选择控制药物 合成抑制剂）
低剂量ICS加白三 缓释茶碱
烯调节剂
抗IgE治疗
低剂量ICS加缓释 茶碱
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难治性哮喘
以激素治疗反应作为主要指标 用常规治疗所推荐的吸入大剂量的糖皮质激素 和短效β2受体激动剂治疗后，症状仍难以控制 的哮喘，即称为DTA
儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程
重症哮喘不能控制的界定
符合以下4种情况中的一种，即可确诊：
儿童难治性哮喘诊治进展 Difficult-to-treat Asthma
儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程
我国哮喘治疗面临着严峻的挑战
统计资料显示，虽然我国的哮喘发病率相对较 底，但其死亡率却位居全球前列
GINA 2005
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2006 GINA关键词—哮喘控制
无
每年≥1次
任何1周有1次
儿童哮喘门诊标准化建设和规范化管理课程
阶梯治疗方案
降低
小儿哮喘的症状及治疗方法
小儿哮喘的症状及治疗方法小儿哮喘是一种常见的慢性疾病。
轻症患者的鼻子可能会发痒，打喷嚏，有鼻涕等，重症患者可能会出现呼吸困难和胸闷等症状。
应该根据孩子的情况考虑患儿的护理，父母应始终观察孩子的症状，以利于治疗和预防疾病。
专家说，儿童哮喘症状主要是由于经常咳嗽引起的。
如果不按时治疗疾病，可能会导致其他疾病的发生，因此，如果发现出现此类症状，应按时去医院检查并进行处理，以避免将来出现并发症。
一、儿童哮喘的临床症状如下： 1、在患有急性哮喘的儿童中，首先会出现呼吸急促症状，然后气促鼻翼扇动。
在严重的情况下，可能会出现三凹征的症状。
指的是在胸胃上窝，肋骨间隙和剑突下，在吸气时会出现凹陷。
如果不按时治疗，可能会导致缺氧，嘴唇发紫，并伴有咳嗽和泡沫痰。
如果不能缓解儿童的哮喘，严重的缺氧会引起儿童的不适，例如出汗，精神不振，面色苍白，瘀伤等严重症状。
2、小儿哮喘发作可急可缓，婴幼儿哮喘发作前，常有1〜2天上呼吸道感染，小儿哮喘症状类似于一般性支气管炎。
年龄较大的儿童发病症状更为严重，其中大多数是在夜间，这可能与夜间的温差变化较大有关，因为房间里积聚了许多变应原，例如细菌和屋尘，同时夜间血内肾上腺素分泌减少，可能会诱发疾病。
3、小儿哮喘患儿在受到变应原影响后，例如冷空气或其他刺激，通常首先表现为上呼吸道过敏症状，如鼻子发痒，打喷嚏，咳痰等，但往往由于患儿很难表达痒的感觉，所以只是简单地揉眼睛，搓鼻子。
但这样会对周围皮肤造成损伤，进一步表现为瘙痒，咽痒，干咳和咳痰。
这些症状通常持续数小时或数天，直到儿童哮喘发作。
二、治疗方法（一）哮喘又名支气管哮喘。
支气管哮喘是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，此种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间和凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗恢复。
吸入疗法是一种借助吸气作用，利用肺、气道的开放性进行治疗的方法。
舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童难治性哮喘28例
１１ 一般 资料 ．
症状评 估 ， 并按 日间哮 喘症状评分标准 和夜 间哮喘评 分标准记录。 日间症状评分 标准 ： ０分 ＝无症状 ； 分 １
・
２８ ９ ４・
广东 医学
２１ ００年 １ 月 第 ３ １ １卷第 ２ ２期 Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ｄｃｌ ｏ ｒａ Ｎ ｖ ０ ０ ｏ． １ Ｎ ． ２ ａ ｇ ｏ ｇＭｅ ｉ ｕｎ ｌ ｏ．２ １ ，Ｖ １ ３ ， ｏ ２ ａＪ
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［ ］ 林世清 ，黑子清 ， ６ 莫利求 ，等．黄芪与山莨菪碱对失血性休克
兔 肺 缺 血再 灌 注 损 伤 保 护 作 用 的 比 较 ［ ］ Ｊ ．现 代 医 院 ， ０ ４ ２０ ，
４ １ ） ７— ． （ １ ： ９
ｒ ｅ ｈ ａ ｓ ｕ ｎｖｒｔ Ｌ ｎ ｒｎｐａｔｔｎ Ｊ ．Ｊ ｐ ｌ ｉ ．Ｔ ｅＰｒ —ＳｄＵ ｉ ｓｙ ｕ ｇ ａｓｌｎ ｉ ［ ］ ｐ ｄ ｉ ｅ ｉ Ｔ ａｏ Ａ
的 实验 研 究 ［ ］ Ｊ ．云 南 医 药 ，２０ ， ６ １ ： ９ ０ ５ ２ （ ） ６— ．
（ 收稿 日期 ：０ ０— ４—１ 编辑 ： 晓文 ） ２１ ０ ６ 庄
舌 下 含服 粉尘 螨滴 剂 治疗 儿 童难 治性 哮 喘 ２ ８例
罗爱武 ，马恒颢 ， 曼春 ， 广立 ，邹纬 ， 许 任 王鲜 艳
Ｐ ｙｉｌ ２ ０ ， ２ ４ ：１５ ｈ ｓ ， ０ ５ ８ （ ） ０ ８—１６ ． ｏ ０ ３
哮喘的最佳治疗方法特效药
哮喘的最佳治疗方法特效药哮喘是一种常见的慢性疾病，其主要症状包括呼吸困难、胸闷、咳嗽和喘息等。
对于哮喘患者来说，及时有效的治疗非常重要。
而在治疗哮喘的过程中，特效药物的使用是至关重要的。
本文将介绍哮喘的最佳治疗方法特效药，帮助患者更好地控制病情，提高生活质量。
首先，对于轻度哮喘患者来说，短效β2-受体激动剂是一种常用的特效药物。
这类药物能够迅速扩张支气管，缓解哮喘症状。
常见的短效β2-受体激动剂包括沙丁胺醇和特布他林等。
患者在出现哮喘急性发作时，可以通过吸入这类药物来快速缓解症状，提高呼吸道通畅度。
其次，对于中度和重度哮喘患者来说，长效β2-受体激动剂是一种更为有效的特效药物。
这类药物能够持续扩张支气管，减少哮喘发作的次数和严重程度。
与短效β2-受体激动剂相比，长效β2-受体激动剂的作用更持久，能够提供更长时间的保护作用。
常见的长效β2-受体激动剂包括沙美特罗和福莫特罗等。
患者在日常治疗中，可以通过定时使用这类药物来稳定病情，减少哮喘的发作次数。
除了β2-受体激动剂，糖皮质激素也是治疗哮喘的重要特效药物。
糖皮质激素能够抑制炎症反应，减少支气管黏膜的水肿和痉挛，从而有效控制哮喘的发作。
对于哮喘患者来说，糖皮质激素通常是通过吸入的方式使用，以减少全身副作用的发生。
常见的糖皮质激素包括氟替卡松和倍氯米松等。
患者在治疗过程中，可以根据医生的建议，合理使用这类药物，控制病情发展。
此外，抗白细胞介素-5受体拮抗剂也是一种新型的特效药物，对于难治性哮喘患者来说具有重要意义。
这类药物能够抑制白细胞介素-5受体的结合，减少炎症介质的释放，从而改善哮喘症状。
目前，奥利司他和杜邦单抗是常用的抗白细胞介素-5受体拮抗剂。
对于一些难治性哮喘患者来说，这类药物可以作为辅助治疗手段，提高疗效。
综上所述，哮喘的治疗方法中特效药物的使用至关重要。
短效β2-受体激动剂、长效β2-受体激动剂、糖皮质激素和抗白细胞介素-5受体拮抗剂是目前常用的特效药物，能够有效控制哮喘症状，改善患者的生活质量。
儿童支气管哮喘诊断与防治指南
不予常规检查；适用于反复喘息或咳嗽儿童，怀疑哮喘以外其 他疾病。
支气管镜
适用于：反复喘息或咳嗽儿童，经规范哮喘治疗无效，怀疑其他疾病，或 哮喘合并其他疾病
中/高剂量ICS ICS+LTRA（或+缓
低剂量ICS+LTRA
释茶碱*）
（或+茶碱*）
中高剂量
ICS/;缓释茶碱*）
按需使用SABA
中高剂量 ICS/LABA+LTRA和 （或）缓释茶碱+抗
IgE治疗
*对于6-11岁儿童 ，不推荐应用茶碱，在Step3首选中等剂量ICS **对于处方了布地奈德/福莫特罗或者应用 倍氯米松/福莫特罗维持缓解治疗的患者 # 噻托溴铵（软雾吸入器）被表明用于疾病发作史的病人的附加治疗；不可以用于<18岁儿童
3．上述症状和体征经抗哮喘治疗有效，或自行缓解。
4．除外其他疾病所引起的喘息、咳嗽、气促和胸闷。
5．临床表现不典型者(如无明显喘息或哮鸣音)，应至少具备以下1项：(1)证实存在可逆性气 流 受限：①支气管舒张试验阳性：吸人速效β受体激动剂(如沙丁胺醇压力定量气雾剂) 后15 min第 一秒用力呼气量(FEV1)增加≥12％； ②抗炎治疗后肺通气功能改善：给予吸人糖皮质激素和
按需使用SABA
首选控制 治疗方案
次选控制 治疗方案
缓解药物
第一级
第二级 低剂量ICS
第三级
低剂量 ICS/LABA**
第四级
中/高剂量 ICS/LABA**
第五级
中高剂量 ICS/LABA+LTRA和 （或）缓释茶碱+口服 最低剂量糖皮质激素
中西医结合治疗儿童慢,陛难治性哮喘初探
ａ ｄ ｗｅ ｔｒ ｄｉｉ ｎ ｓｅｎ ｍｅ ｃｎｅ．ａ ｄ ｆ ｎ ｈａ ｎ ｅ ｒｔ ｄ ｔａ ｉｉｎａ ｉ ｅ ｅ ａ ｄ ｗｅ ｔｒ ｄｃ ｎ ａ ｅｔｒｅｆｃ ． Ｐｒ ｍｏｉ ｎ ｍ ｄ ｔ ｔｉｔ ｇ ａｅ ｒ ｄｔｏ １Ｃｈ ｎ ｓ ｎ ｓｅ ｍｅ ｉｉ ｅ ｈ ｄ ａ ｂ ｔｅ ｆｅ ｔ ｌ ｎ ｏ ｔｎｇ
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２０ ０８年 １ 月 第 ２ １ ８卷 第 ６期
Ｎｏ ２０ Ｎｏ． ８ ｖ． ０８ １２ Ｎｏ．６
２ ・ ４
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中 西 医 结 合 治 疗世 杰
（ 陕西 中医学院儿科教研 室 ， 西 成 阳 ７ ２ ４ ） 陕 １０ ６
摘 要： 对小儿慢性难治性哮喘的中西医结合治疗进行探讨 ， 并体会到中西医结合治疗效果较好 ； 活血化瘀 是治疗慢性难治性哮喘必不可少的治法 ； 经常 审慎而大胆地使 用葶苈子 ， 可提 高疗效 ， 未发现任何不 良反 应。 关 键 词 ： 性 难治 性 哮 喘 ； 西 医结 合 治 疗 ； 童 慢 中 儿 中 图分 类 号 ： ２ ． 文 献标 识 码 ： 文 章 编 号 ：６２— ５ １ ２０ ）６— ０ ４— ２ Ｒ７ ５ ６ Ｂ １７ ０ ７ （０ ８ ０ ０ ２ ０
小儿难治性哮喘的辨证与思路
主要 包括：温 阳是关健 ，勿忘活血祛瘀 ，久喘勿忘消食 ，倡导调肝理肺等理论 。结论：采用辨证施治治疗疗效满意，值得 临床推广。
【 关键词 】 中医药疗法；儿科；哮喘；辨证 思路 ［ Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ］ Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍｅ ｄ ｉ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｌ ｒｅ ｄ ｎ ｗ ｉ ｔ ｈ ｒ ｅ ｆ ｒ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｙ ａ ｓ ｔ ｈ ｍａ ．
［ Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ ］． Ｔ Ｃ Ｍ ｒ ｔ ｅ ａ ｍｅ ｔ ｎ ｔ ； Ｐ ａ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｒ ｉ ｃ ｓ ； Ａ ｓ ｔ ｈ ｍ ａ ； Ｓ ｎｄ ｙ ｒｏ ｍｅ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｎｄ ａ ｉ ｄ ｅ ａ ｓ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ￣ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ４ ７ ８ ６ ０ ． ２ ０ １ ３ ． １ ４ ． ０ ３ ６
如遇外因，痰瘀随气 上逆 ，气 因痰 阻，相互博结 ，阻塞气道 ， 气管因而狭窄，哮喘发作 。血瘀 既是哮 喘病理产物 ，又是哮喘
反复发作，久治不愈的重要原因。现代医学研究认为哮喘反复 发作 ， 与患者体 内儿茶酚胺 、 血小板激活 因子等物质大量释放 ，
周 围血管阻力增加，血液粘滞性增加 ，聚集性增 强，血流缓慢 的理论相一致 。故而 ，对 于迁 延难 愈患儿，在辨证治疗 中佐 以 活血化瘀 ，往往事半功倍的效果【 。临床 中哮喘血瘀症状常 伴 随整个病程 中，如 口唇、爪 甲青 紫或面色青晦 ，口唇黯淡 ， 脉沉迟细涩等症 。 患者乙，男，５岁，幼时罹哮，至今 ４年，历年皆犯。发作 时月余方解，此次发作已有半月余。曾在 当地诊治，服中、西药 物效皆不显，故来诊治。刻诊：哮吼之状，面色青， 口唇色暗， 舌尖暗 ，舌底脉络 曲瘀 ，脉细数 ，此乃久喘血瘀 ，肺 窍瘀 阻， 治疗 当以活血化瘀，降逆除痰。自拟桃红三子汤加味。 方药如下： 桃仁 １ ０ ｇ ，红花 １ ０ ｇ ，苏子 １ ０ ｇ ，白芥子 ｌ Ｏ ｇ ，葶苈子 ５ ｇ ，巴戟天 １ ５ ｇ ，制麻黄 ５ ｇ 。３ 剂安，５ 剂平，后 以附子理 中丸调理。
小剂量红霉素联合孟鲁司特钠与布地奈德吸入剂治疗儿童难治性哮喘的临床效果
- 114 -①太仓市第一人民医院 江苏 太仓 215400通信作者：顾圆小剂量红霉素联合孟鲁司特钠与布地奈德吸入剂治疗儿童难治性哮喘的临床效果顾婷① 顾圆① 张敏①【摘要】 目的：研究小剂量红霉素联合孟鲁司特钠与布地奈德吸入剂治疗儿童难治性哮喘的临床效果。
方法：选取2016年1月—2022年12月太仓市第一人民医院收治的82例难治性哮喘患儿，将患儿随机分为对照组（n =40）和观察组（n =42），其中对照组应用孟鲁司特钠口服与布地奈德吸入剂联合方案治疗，观察组在此基础上联合小剂量红霉素治疗，连续治疗30 d。
比较两组临床疗效、症状缓解时间、治疗前后肺功能指标及炎症和免疫标志物。
结果：与对照组比较，观察组治疗总有效率更高，差异有统计学意义（P <0.05）。
与对照组比较，观察组咳嗽和喘息缓解时间更短，差异有统计学意义（P <0.05）。
两组治疗前肺功能比较，差异无统计学意义（P >0.05），治疗后，两组肺功能均有改善，且观察组的用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV 1）、最大呼气流量（PEF）、用力呼气75%肺活量的瞬间流速（FEF 75）及最大呼气中期流速（MMEF）水平更高，差异有统计学意义（P <0.05）。
两组治疗前嗜酸性粒细胞、免疫球蛋白G（IgG）及免疫球蛋白E （IgE）水平比较，差异无统计学意义（P >0.05）；治疗后，两组嗜酸性粒细胞、IgG 及IgE 水平均低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义（P <0.05）。
结论：应用小剂量红霉素联合孟鲁司特钠与布地奈德吸入剂治疗儿童难治性哮喘可以显著提高临床疗效，提高患儿肺功能指标，降低炎症和免疫标志物。
【关键词】 难治性哮喘 红霉素 孟鲁司特钠 布地奈德 临床疗效 doi：10.14033/ki.cfmr.2024.03.030 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2024）03-0114-05 Clinical Effect of Low Dose Erythromycin Combined with Montelukast Sodium and Budesonide Inhalant in the Treatment of Refractory Asthma in Children/GU Ting, GU Yuan, ZHANG Min. //Chinese and Foreign Medical Research, 2024, 22(3): 114-118 [Abstract] Objective: To study the clinical effect of low dose Erythromycin combined with Montelukast Sodium and Budesonide inhalant in the treatment of refractory asthma in children. Method: A total of 82 children with refractory asthma admitted to the First People's Hospital of Taicang City from January 2016 to December 2022 were selected, they were randomly divided into control group (n =40) and observation group (n =42). The control group was treated with Montelukast Sodium oral and Budesonide inhalant combined regimen, and the observation group was treated with low-dose Erythromycin on this basis. The patients were treated for 30 d. The clinical efficacy, symptom remission time, pulmonary function indexes and inflammatory immune markers before and after treatment were compared between the two groups. Result: Compared with the control group, the total effective rate of the observation group was higher, and the difference was statistically significant (P <0.05). Compared with the control group, the remission time of cough and wheezing in the observation group were shorter, and the differences were statistically significant (P <0.05). There were no significant differences in pulmonary function between the two groups before treatment (P >0.05). After treatment, pulmonary function was improved in both groups, the levels of forced vital capacity (FVC), forced expiratory volume in the first second (FEV 1), peak expiratory flow (PEF), instantaneous flow rate of 75% forced expiratory flow (FEF 75) and maximal mid-expiratory flow curve (MMEF) in the observation group were higher, the differences were statistically significant (P <0.05). There were no significant differences in the levels of eosinophils, immunoglobulin G (IgG) and immunoglobulin E (IgE) between the two groups before treatment (P >0.05). After treatment, the levels of eosinophils, IgG and IgE in both groups were lower than those before treatment, and the observation group were lower than the control group, the differences were statistically significant (P <0.05). Conclusion: The use of low-dose Erythromycin combined with Montelukast Sodium and Budesonide inhalants in the treatment of refractory asthma in children can significantly improve clinical efficacy, improve pulmonary function indicators, reduce inflammatory and immune markers. [Key words] Refractory asthma Erythromycin Montelukast Sodium Budesonide Clinical effect First-author's address: The First People's Hospital of Taicang City, Taicang 215400, China 在儿科实践中，支气管哮喘是一种较为常见的慢性气道疾病，其典型症状包括呼吸急促、哮鸣声、咳嗽和胸闷感[1]。
小儿难治性哮喘28例治疗观察与护理
了专项制度 ，对容易发生压 疮的病人 加强了健康宣 教和护 理， 住院病人 压疮发生率几乎为 。 随着人 口老龄化 ， 但 一些
年老 、 反复发病 的非住 院病人 以及一些疾病后遗症在家依靠
进压疮的愈合１ ３ １ 院采用 的高负压间断吸引是指在非吸 引 。我
作１ 次者 ８ 例。其余 ｌ 例为首发 出现重症 哮喘。 因： ７ 诱 呼吸
道感染 ｌ 例 ， ２ 吸人性刺激气体 （ 烟 、 煤 油漆 ） ， 用海鲜 ２ ５例 食
例 ， 花粉 ｌ ， 接触 例 药物过敏 ｌ 例。
１ 方法 ． ２
以酚妥拉明 Ｏ５ ｌ ｇｋ ・ （ ．～ ｍ ／ｇ 次 总量不超过 ｌｍ ， 以上 Ｏ ｇ９岁 不 超过 １ｍ ）多巴胺 Ｏ ５ ０５ ｇ ｇ次 （ ５ ｓ， ． ～ ．ｍ ／ ・ 总量为酚妥拉 明的 ２ ｋ
一
半） ，加入 ５ ％葡萄糖注射注液 ｌ０ １０ ｌ ，以 ５ ｇｋ ・ Ｏ￣５ｍ 中 ｍ ／ｇ ｍｎ的剂量缓慢静滴 ， 别于用药后． 、ｈ １ ｈ 液体滴进 ｉ 分 ５ ｌ 、． 及 ｈ ５
１ 资料 与 方 法
１１ 资料 ．
后， 测量心率 、 、 血压 脉搏及呼吸并记 录。
ｌ３疗效判断 － 用药后 １ｈ气急渐平 （ ２ 呼吸较前减慢 ６￣］ ｎ以上 ）心 Ｚ ， ｍｉ ， 率 减慢 ｌ～ ０￣／ ｉ， ５２ ｍ ｎ 哮喘音明显减少 ， 四肢末端转暖 ， 紫绀 消失 。血气指标基本恢复正常为显效 ， 用药后 ２ ｈ达上述效 ４ 果为有效 ， 否则为无效。
本组 ２ 例均 为住 院患儿 ， ８ 其中男 ｌ 例 ， ｌ 例 ， ７ 女 １ 年龄＜
５ ８例 ，— 岁 ６ ９岁 ｌ ，９岁 ６例。 ４例 ＞ 发病季节 ： 春季（ ～ 月 ） ３５ ４ 例， 夏季 （ ～ ６ ８月 ） 例 ， 季（ ～ １月 ）２例 ， ｌ 秋 ９ｌ Ｉ 冬季 （２ ２月 ） １－ ｌ 例。以秋末冬初季节发病为多 。共 ２ １ ２例 占７ ． 病程＜ ８６ ％， ３ ３例 ，３ ５例 。曾有哮喘严重发作 ２次者 ３例 ， ａｌ ＞ ａ１ 严重发
哮喘治疗方案
哮喘治疗方案哮喘，一种慢性呼吸系统疾病，已经影响到了全球数以百万计的人群。
哮喘患者常常会面临症状加重、生活质量下降以及潜在的并发症风险。
然而，随着医学科学的进步，各种创新和有效的治疗方案为哮喘患者带来了希望和改善。
首先，哮喘治疗的核心是减轻炎症，并控制症状。
对于较轻的哮喘患者，通常可以通过使用快速作用的救助药物，如β2-受体激动剂，来缓解急性的呼吸道症状。
然而，这些药物只是治疗急性发作的“临时”措施，并不能完全控制哮喘的病情。
因此，对于中度到重度哮喘患者，使用控制性药物是必不可少的。
这些药物包括糖皮质激素、长效β2-受体激动剂以及抗白细胞介素等。
糖皮质激素是一种强有力的抗炎药物，能够减轻哮喘引起的气道炎症，但长期使用可能会导致一些副作用，如口腔嘴破溃、骨质疏松等。
因此，医生在制订治疗方案时需权衡短期效果和长期风险。
近年来，免疫疗法成为了哮喘治疗的新趋势。
免疫疗法通过调节免疫系统，减轻炎症反应，提高哮喘患者的免疫力。
其中，抗白细胞介素药物被广泛应用于控制哮喘。
这些药物能够针对特定的白细胞介素，如IL-4和IL-13，从而抑制炎症反应。
与传统糖皮质激素相比，抗白细胞介素药物能够更精准地靶向治疗，减少不必要的全身副作用。
不仅仅是药物治疗，其他非药物干预也对哮喘的治疗起到了积极的作用。
首先，哮喘患者应该避免接触诱发症状的因素，如过敏源、刺激性气体等。
其次，合理的饮食和生活方式也能改善哮喘的病情。
例如，多摄入富含抗氧化剂和维生素C的食物有助于减轻气道炎症；规律的运动可以增强肺功能和免疫力，从而减少哮喘的复发。
此外，对于难治性哮喘患者，手术治疗可能是最后的选择。
支气管扩张术和椎管狭窄手术等可以舒缓气道压力和炎症反应，改善哮喘症状。
然而，手术风险较高，且不适用于所有患者。
总之，哮喘治疗方案的选择需要根据患者的具体情况进行个体化决策。
通过药物治疗、免疫疗法、非药物干预以及手术治疗等多种手段的综合运用，可以有效减轻哮喘患者的症状，提高其生活质量。
小儿难治性哮喘28例治疗观察与护理
滴注治疗过程中的观察与护理要点报告如下 。
１ 病 例 与 方 法
１１ 病例 ．
本组 ２ ８例均 为住 院患儿 ， 中男 ｌ ， １ 其 ７例 女 １
率、 心律及呼吸 ， 并要详细记录 。检查脉搏应严格计数 １ 分钟 ， 注意节律 和强弱 ， 能以脉搏代心率 ， 不 谨防发生心律失常 。 一般
本组 显效 ２ 例 ， 效 ５例 ， 效 ２例 ， ｌ 有 无 总有效 率达 ９ ．％。 ２９ 未发现有明显 副作用 ， ２例用药后诉胸闷不适 ， 仅 心跳加快 ， 在 补充血容量 同时减慢滴速 后 ，症状 缓解 ； 例患儿 面部潮 红出 １ 汗， 减慢滴速后继续治疗 。
２ 时 达 上 述 效果 为有 效 ， 则 为无 效 。 ４小 否
２ 护 理
胸 闷不适 、 心跳加快 、 经补充血容量 。 同时减慢滴速 后 ， 症状缓 解 ， 例 患儿 面部潮红 、 １ 出汗 ， 即减慢速度 ， 状缓解 ， 立 症 不影 响 继续治疗 。全组无其他副作用。
３ 结 果
壁 ，使输液速度骤然增快等 ） 。并 严防患儿或家属 自行调节速 度。此外 ， 输液速度 也不 宜太慢 ， 除影响患儿休息外 ， 还可 以因 药物 浓度达不到而影响疗效 。 适宜的给药速度是保证 该药安全 使用 的重要条件 。
２ 密切观察血压 、心率脉搏 以及呼吸的变化 ． ３ 在无血 流动力学监护设备时 ， 护士在用 药初期应守护 床边 ， 密切观察 血压 、 心率 、 心律 的变化 ， 用药前后分别测心率 、 血压 。 在用药后 分别于 ０５小时 、 小 时 、． 时及液体 滴完 后测量 血压 、 ． １ １ ５小 心
疗 过 程 中也 同样 重要 。
在
ｍ ／ ｇ ｍｎ， ｇｋ ・ ｉ）剂量过大往往 造成 血管扩张 ， （ 血压 下降 ， 心率加快
小儿支气管哮喘防治策略(2023年版)
小儿支气管哮喘防治策略(2023年版)小儿支气管哮喘防治策略（2023年版）1. 概述小儿支气管哮喘是一种常见的慢性呼吸道疾病，主要特点是气道炎症、气道高反应性以及可逆性的气道阻塞。
本病的确切病因尚不完全清楚，但普遍认为与遗传、环境因素及免疫系统功能紊乱等有关。
正确诊断和实施综合防治策略对小儿支气管哮喘的预后具有重要意义。
2. 诊断标准根据世界卫生组织（WHO）和美国国家心肺血液研究所（NHLBI）共同制定的全球哮喘防治创议（GINA）指南，小儿支气管哮喘的诊断标准如下：- 反复发作的喘息、气促、胸闷或咳嗽，发作时双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。
- 上述症状和体征经抗哮喘治疗有效或自行缓解。
- 除外其他心肺疾病引起的喘息、气促、胸闷和咳嗽。
- 具备以下至少一项：- 过敏史或家族过敏史。
- 支气管激发试验或运动试验阳性。
- 呼出流量峰值（PEF）日内变异率或昼夜波动率≥20%。
3. 防治策略小儿支气管哮喘防治策略应遵循GINA指南，实施长期、持续、规范和个体化的治疗原则。
3.1 长期治疗方案长期治疗方案主要包括控制药物和预防药物两大类：控制药物- 吸入性糖皮质激素（ICS）：是小儿支气管哮喘长期治疗的首选药物，可有效控制气道炎症，减少气道高反应性。
- 长效β2受体激动剂（LABA）：与ICS联合使用，可增强平喘效果。
- 缓释茶碱：在部分难治性哮喘患者中可能有益，需根据血药浓度调整剂量。
预防药物- 色甘酸钠：可通过抑制炎症细胞在气道的聚集，预防运动诱发的哮喘发作。
- 白三烯受体拮抗剂：对部分患者有效，尤其是在控制吸入性糖皮质激素不能有效控制的轻中度哮喘中。
3.2 急性发作期治疗急性发作期治疗原则是迅速缓解症状，纠正气道阻塞，预防进一步恶化，并给予全身支持治疗。
- 短效β2受体激动剂（SABA）：是缓解轻中度急性发作的首选药物。
- 短效抗胆碱能药物：可协同SABA缓解哮喘发作。
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Mckenzie SA. Difficult asthma in children. Eur Resp ir Rev, 2000,10: 18-22
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ATS难治性哮喘的诊断标准
主要临床指标:
(1)持续或近似持续( > 1 /2的时间,即4 d /周 或16 d /月以上)需口服糖皮质激素
其本身属于DA 而导致依从性不好
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7， 被忽略的夜间哮喘
夜间哮喘是儿童常见的一种不稳定哮喘 (1) 特征是气道阻塞在夜间加重, PEF 在清晨降低 (2)发生机制与生物节律有关 (3)夜间哮喘患儿的炎性细胞活化、炎性介质释放、肾 上腺水平降低、迷走神经张力增高
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8， 抗β2受体自身抗体的存在
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病理生理
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（1）嗜酸细胞和Th2细胞因子增加, 激素治疗 并不能使其下降
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(2)大量中性粒细胞浸润的气道炎症
一些难治性哮喘患者气道中出现大量的 中性粒细胞,而在轻度哮喘和正常对照并 不常见
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次要临床指标:
(1)每日需要应用长效β2 受体激动剂、茶碱或白三烯拮 抗剂
(2)每日需应用短效β2 受体激动剂 (3)持续呼吸道阻塞:一秒钟用力呼气量( FEV1) < 80%的
预计值,最大呼气流量(PEF)变异率> 20% (4)每年因哮喘发作而采取急救措施> 1次 (5)每年口服糖皮质激素> 3次 (6)减少口服或吸入糖皮质激素量的25%会加重病情 (7)既往有致死性哮喘发作史 符合上述1项或2项主要指标,加2项次要指标,排除其他
(2)吸人高剂量糖皮质激素:丙酸倍氯米松> 1 260μg/d, 布地奈德> 1 200μg/d, 氟替卡松> 880μg/d
上述治疗只能将症状维持轻到中度哮喘状 态
[ 3 ] StrekME. Difficult asthma[ J ]. Proc Am Thorac
编辑版pSpotc, 2006, 3 (1) : 116 -123.
7
临床表现
持续的日间或夜间症状
频繁使用短效的β2 受体激动剂(每24h大于 4喷)
频繁的严重发作( > 2次/年)
肺功能低下
其它
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常见原因
1，遗传因素： 哮喘是一种多基因遗传的疾病,对DA 的基因 研究不多,一般认为与基因突变以及β2 受体 的多态性有关
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β2 受体和糖皮质激素受体基因的突变会导 致患者一开始就对哮喘的常规规范化治疗 效果不佳,进而发展成为DA
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Barnes PJ ,Woolcock AJ . Difficult asthma [J ] . Eur Respir J ,1998 ,12(5) :1209-1218.
3
ERS难治性哮喘定义
所有哮喘儿童每天吸入≥800μg的丙酸倍氯 米松或相当剂量的其他吸入皮质激素(如氟 替卡松≥500μg）而仍有频繁症状,需要应用 营救性的支气管扩张剂每周3 次以上即定义 为DA
（2）长期大剂量单独使用β2 受体激动剂
有可能掩盖气道炎症的存在,使患者和医
生对哮喘的严重程度估计偏低,吸入激素
的剂量也相应偏低
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10，其他 呼吸道异物、肥胖、心理等问题
（1）呼吸道异物的存在, 不断刺激患者气道 黏膜, 导致喘息症状难以控制
（2）一项大规模的流行病学调查结果表明, 体质量指数与哮喘的严重程度呈正相关, 这 组哮喘患者中75 %是肥胖
白细胞介素4 受体基因的相关突变与哮喘患 者的肺功能减低及严重发作有关
生长转移因子β1 和单核细胞趋化蛋白21 基 因的相关突变能促进呼吸道的纤维化
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2， 变应原持续存在
患者不断地吸入或者反复接触周围环境中的 变应原或其他致喘因子,可使哮喘症状难以 控制
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3，感染 呼吸道病毒感染(RSV 感染等) 、潜在支原 体以及衣原体，真菌感染
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4， 胃食道反流(GRE)
GRE 在普通人群的发病率为5 %～10 % ,但在哮喘儿童 中发病率高达50 %～60 % ,是引起DA 的常见原因之一
酸性的胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器,通过 迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛
微量胃内容物误吸入气道,直接刺激气道内迷走神经感 受器引起气道收缩
儿童难治性哮喘的治疗
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1
在支气管哮喘的患儿中,儿童难治性哮喘只 占据5 %～10 % ,但却占用了60 %以上的哮喘 防治经费。儿童难治性哮喘目前尚无统一 的定义
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2
儿童难治性哮喘的定义
Child Difficult Asthma (DA)
按照GINA 方案：
“使用最大推荐剂量的糖皮质激素和短效 β2 受体激动剂治疗后, 症状仍然难以控制的哮 喘”
这些患者单纯给予抗哮喘治疗往往疗效不佳, 应同时治 疗GRE
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5， 共存的慢性上气道疾病
慢性鼻炎，鼻窦炎
（1）报道普通哮喘儿童中37. 3 %有慢性鼻 炎，鼻窦炎共存,
（2）DA 儿童中76 %伴发慢性鼻炎，鼻窦 炎
Байду номын сангаас
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6， 患者的依从性
有调查发现,超过60 %的患者未能接受系统 治疗
疾病及诱因、依从性的问题,可考虑诊断DA
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6
BTS难治性哮喘诊断标准
只要被哮喘专家认为应该每日吸入丙酸倍 氯米松或布地奈德≥800μg ,或氟替卡松 ≥500μg 的所有哮喘儿童,不管有无症状都属 于DA
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Ranganathan SC , Payne DN ,Jaffe A , et al . Difficult asthma : defining the problems[J ] . Pediatr Pulmonol ,2001 ,31 (2) :114-120.
部分哮喘患者体内有抗β2受体自身抗体,
它们可以像配基一样与β受体结合,调节腺
苷酸环化酶的活性,也可以封闭β2受体,导
致β2受体功能低下,最终使β受体与α受体、
胆碱能受体之间的平衡失调,导致DA 的形
成。
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9， β2 受体 （1）长期和(或) 大剂量使用短效β2 受体 激动
剂引起β2 受体下调,导致耐药现象的产生