难治性哮喘
导致难治性哮喘的原因以及药物治疗
况给予相应 的药物治疗才能解决问题 。特别是那些由生活 环境 的变应原引起患者应该尽量的避免 ，使用会对疾病造
成 影 响 的药 物 的 时候 应 该 先 进 行 咨 询 后 再使 用 。 根据临床的病例来看 ，越来越多的哮喘对治疗药物 的
敏感程度降低 ，甚至抵抗 ，特别是糖皮质激素大剂量的使 用， 情况却越来越严重 ， 目前对重症 哮喘 、 难治性 哮喘治疗 仍十分棘手， 虽然有不同治疗方法 的报道， 但是还缺乏大规
有效 ， 且不能改善肺功能， 副反应较大。 毒
难治性哮喘是 由众多相互关联的因素导致 的一种复杂 疾病 ， 目前 的临床病例以及造模研究总结出 ， 胃食管 的 从 如 反流 ，哮喘因子的持续存在 以及 自身的其他病理 因素如鼻 窦炎 ， 潜在 的肺部感染 ， 同时还有部分患者不遵从医嘱等导
【 关键词 Ｉ 难治性哮喘 ； 原因； 发病 治疗药物 ； 进展
支气管哮 喘是 由嗜酸性 粒细胞 、 大细胞 、 肥 Ｔ细胞等多 种细胞及细胞组 分参与 的气道慢性炎症性疾病 。临床上 大
约有 ５％～１ ０％的支气管哮喘（ 简称哮喘） 患者 ， 经常规治疗 【 包括最大 推荐剂量 的吸入型糖皮质激 素（ 简称激 素） 治疗］
引起支气管平滑肌痉挛，也可因少量 胃内容物被误 吸入呼 吸道， 直接刺激 气道 内迷走神经感受器 引起气道收缩 。这些
患者仅仅 给予抗哮 喘药物进行治疗， 往往疗 效不 佳 ， 同时 应 治疗 胃食管反流。 ２ 变应原或其它致喘因子持续存在 哮喘患者不断地吸
入 或 反 复 接 触周 嗣环 境 中 的变 应 原 或其 它致 喘 因子 ，可 使
［ 陈 小平 ， １ ］ 应祝 安 ２ ２ 支气 管哮 喘的某 些 发病 因素 的调查 ８例 《 临床荟萃》 ９ ９ １９ 年第 十一卷 第 ３ 期 【 金普 乐 ， ２ 】 周俊琴 河北医学院附属四院 《 支气管哮喘的治疗动 向》 河北 医学 院学报 １ ９ 年 第 ９ 第 ２ ９４ 卷 期
胡国俊治疗难治性哮喘经验 (1)
胡国俊（１９４６一），男，安徽中医学院第一附属医院 主任医师，全国第四批老中医药专家学术经验继承工 作指导老师，南京中医药大学师承博士研究生导师，安 徽省名老中医工作室指导老师，安徽中医学院新安医 学教改试验班指导老师。出生于皖南中医世家，幼承 庭训，热爱中医，在近５０年的从医生涯中尽得其父胡 翘武老先生（安徽省著名老中医，全国首批老中医药专 家学术经验继承工作指导老师）真传，更有发挥，学思 相济，专一求真，精辨善治，屡起沉疴。擅长诊治内科 疑难杂病，于咳、喘、哮尤有心得，发表医学论文百余 篇，医学著作三部。 目前医学界认为支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢 性气道炎症性疾病，需要长期抗炎治疗，糖皮质激素 （激素）是目前控制哮喘的主要药物。其中部分哮喘患 者经规范化治疗（包括应用最大推荐剂量的吸入型肾 上腺皮质激素）后症状仍难以控制，且迁延不已，即称 为难治性哮喘，是临床医生面临的难题。胡师在长期 的临床实践中，取中、西医之专长，求古、今之经验，以 提高哮喘疗效、改善哮喘患者生活质量为目标，深入探 索哮喘体质特征、夙根病机，精于思辨，灵活用药，笔者 于师承侍诊中深受启迪。现将其观点和经验介绍如
下。
内外合邪。失表留恋，亟宜辛宣透越 哮喘在发作期间，由于采取了综合治疗，特别是于
激素长期使用后，其机体抗病免疫能力有所下降，御邪 袭侵能力不足，六淫客邪无时不在侵扰左右。风为百 病之长，易挟它邪为患，故一旦客袭肺卫，内外合邪，本 已喘促痰鸣之症无不由重转甚，如未察外邪入侵，失于 表散，致使肺气郁闭，痰浊壅遏，虽加大激素或支气管 扩张剂之用量，往往也无济于事，仍守原辨证之中药恐 有闭门留寇之嫌，常有一拖再拖，有数周或经月不已 者，此当细审缘由，洞察症情。如见有微恶风寒，头身 酸楚，流涕，鼻塞，咽痒，舌淡苔白脉浮等客邪袭表脉症 时，亟拟辛宣透越之品，务使外袭之客邪速速离去，药 后患者如释重负，哮喘之重症即刻明显缓解。三拗汤 为其首选之方剂，无论风寒、发热皆可择用，寒甚加细 辛、桂枝等，热重加黄芩、生石膏，灵活加减。 ２虚实一体，因果转加，切忌蛮补峻泻 哮喘之疾因其迁延难已，加之中西药的长期疗治， 使其素本复杂机因更加复杂，最常见的就是虚实一体， 或由虚而加实，或由实而重虚，如此因果循环，互相转 加，致使虚实难辨。如胸闷气憋，痰鸣气急，难以平卧， 便秘口干，面色青紫，目胞浮肿，但气息不足，难以接 续，舌淡润有痕苔薄白，脉沉细，此乃肾阳虚惫，中气不 足，饮邪内渍，治当补肾纳气，温阳化饮，佐以化痰理 气，切忌降气平喘化痰通腑之法，而重伤素本亏虚之脾
难治性哮喘诊断及病因认识进展
喘 的整体 控制 水平 和预后 以及 降低 医疗成 本都 有重 要 意义 。然 而 ， 提高 ＤＡ 的诊 治 水平 ， 必须对 其诊 断
素， 同时也是 Ｄ 的重 要 原 因 。香 烟 可 损 伤气 道 上 Ａ
皮 细胞 ， 使纤 毛 运动 减 退 ， 巨噬 细 胞 吞 噬 能力 降低 ，
导 致气 道净 化 功能 下 降 。 同时 刺 激 黏 膜下 感 受 器 ， 使 副 交感神 经功 能亢 进 ， 支气 管平 滑肌 收缩 ， 使 腺体
考 虑 诊 断 ＤＡ＿ 。 ４
通 信 作 者 ： 一强 ， ｍａ ：ｈ ｎ ｑ ６ ＠ｔ ｍ． ｏ 陈 Ｅ ｉ ｃ ｅ ｙ １ ３ ｏ ｃ ｍ ｌ
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［ ｙｗｏ ｄ］ Ｄｉ ｉｕｔｔ—ｒａ ｓｈ ； ａ ｎ ｓｓ Ｅｔｏｏ ｉａ ａ ｔｒ Ｋｅ ｒ ｓ ｆ ｃ ｌ ｏ ｔｅ ｔａ ｔ ｍａ Ｄｉｇ ｏ ｉ； ｉｌｇｃｌｆｃｏ ｓ ｆ —
FeNO评估难治性哮喘的治疗效果
FeNO评估难治性哮喘的治疗效果在过去的几年里，我作为一名医生，一直在专注于研究难治性哮喘的治疗方法。
在这个过程中，我发现了一种名为FeNO（一氧化氮）的生物标志物，它对于评估难治性哮喘治疗效果有着重要的意义。
难治性哮喘是一种严重的呼吸系统疾病，患者对常规的哮喘治疗药物反应不佳，病情反复发作，严重影响生活质量。
对于这部分患者，我们需要寻找更为精准的治疗方法。
而FeNO的检测，为我们提供了一个新的方向。
FeNO是一种由气道上皮细胞产生的气体，它可以通过非侵入性的方式检测出来。
研究发现，难治性哮喘患者的FeNO水平明显高于非难治性哮喘患者。
而且，FeNO水平与气道炎症程度呈正相关，也就是说，FeNO水平越高，气道炎症越严重。
在治疗难治性哮喘的过程中，我们可以通过定期检测FeNO水平，来评估治疗效果。
比如，在一个治疗周期结束后，如果患者的FeNO水平明显下降，那么我们可以认为治疗是有效的。
相反，如果FeNO水平没有明显变化，那么我们就需要重新评估治疗方案。
我曾经遇到过一个典型的案例，患者是一名35岁的女性，患有难治性哮喘。
在加入我们的研究之前，她已经尝试了各种治疗方法，但病情依然反复发作。
我们开始对她进行FeNO检测，并根据检测结果调整治疗方案。
在经过一段时间的治疗后，她的FeNO水平明显下降，哮喘发作的频率也明显减少。
这个案例充分说明了FeNO在评估难治性哮喘治疗效果方面的重要性。
总的来说，FeNO作为一种非侵入性、便捷的生物标志物，对于评估难治性哮喘的治疗效果有着重要的意义。
它可以帮助我们更好地了解患者的病情，为患者提供更为精准的治疗方案。
在未来的工作中，我将继续深入研究FeNO在难治性哮喘治疗中的应用，希望为更多患者带来希望。
重点和难点解析：在我对难治性哮喘治疗效果评估的研究中，有几个关键的细节需要特别关注。
FeNO作为一种生物标志物，它的检测具有非侵入性和便捷性的特点。
这意味着我们可以在不对患者造成额外痛苦的情况下，准确地获取到他们的病情信息。
哮喘难治?老中医说：“非也”
哮喘难治 ?老中医说：“非也”哮喘这种疾病在西医中被认作是不治之症，需要终身服药，强调综合调养，哮喘真的有这么难治吗？在中医中哮喘被称作哮病，它发作时应治标，平时围绕治本，这样标本兼治。
根据患者的实际情况，就能够达到突出的治疗效果。
中医在防治哮喘中有着极长的历史，有着西医无法比拟的独特优势，中医药在哮喘病发作期间能够有效地控制病情，改善患者症状。
对于患者要对中医辨证治疗哮喘有所了解，选择合适的方法进行治疗，才能够帮助哮喘，不给自己的身体带来更严重的伤害。
今天我们就一起走入老中医对哮喘的治疗吧！你知道什么是哮喘吗？要认识哮喘是如何难治，我们先要对哮喘这种疾病进行宏观的了解，哮喘在西医上被称作是支气管哮喘，想必大家都不陌生，身边也见过哮喘患者。
哮喘属于气道的一种慢性炎症，在春秋季节哮喘及容易发作，这种呼吸道疾病一旦发作，如果没有进行及时的治疗和护理，将会给患者带来致命的危险，例如患者在接触了过敏原后，会立刻出现胸闷气促和呼吸困难的症状。
在急性哮喘发作期，一定不要让患者在接触过敏原，做好相关的处理，否则将会出现呼吸衰竭等危急情况。
哮喘的病因和发病机制非常的复杂，当前没有明确判断，哮喘发病受遗传环境双重影响，常见的过敏原包括尘螨、宠物、蟑螂、真菌、花粉、有害气体、某些食物和药物，此外空气污染、吸烟、月经、怀孕、精神和心理等因素也会诱发哮喘。
哮喘是无法根治的，但规范化治疗能够让大多数的哮喘患者得到良好的控制，吸入激素是长期治疗哮喘的主要药物，常规剂量下长期吸入糖皮质激素导致的副作用极少，也不会影响孩子们的正常发育。
西医上认为哮喘是不治之症，只能通过药物得以缓解，无法达到根治的效果。
这时候部分患者认为既然哮喘无法根治，那么只需要日常多注意用药即可，其实哮喘的危害远不止如此。
伴随着哮喘的频繁发作，会对患者的支气管粘膜造成损害，导致患者支气管粘膜破损、基层增厚和管腔狭窄，最终形成肺气肿慢阻肺等严重危害，时间长了会给肺功能造成不可逆转的损伤，甚至危及患者生命。
哮喘的最佳治疗方法特效药
哮喘的最佳治疗方法特效药哮喘是一种常见的慢性疾病，其主要症状包括呼吸困难、胸闷、咳嗽和喘息等。
对于哮喘患者来说，及时有效的治疗非常重要。
而在治疗哮喘的过程中，特效药物的使用是至关重要的。
本文将介绍哮喘的最佳治疗方法特效药，帮助患者更好地控制病情，提高生活质量。
首先，对于轻度哮喘患者来说，短效β2-受体激动剂是一种常用的特效药物。
这类药物能够迅速扩张支气管，缓解哮喘症状。
常见的短效β2-受体激动剂包括沙丁胺醇和特布他林等。
患者在出现哮喘急性发作时，可以通过吸入这类药物来快速缓解症状，提高呼吸道通畅度。
其次，对于中度和重度哮喘患者来说，长效β2-受体激动剂是一种更为有效的特效药物。
这类药物能够持续扩张支气管，减少哮喘发作的次数和严重程度。
与短效β2-受体激动剂相比，长效β2-受体激动剂的作用更持久，能够提供更长时间的保护作用。
常见的长效β2-受体激动剂包括沙美特罗和福莫特罗等。
患者在日常治疗中，可以通过定时使用这类药物来稳定病情，减少哮喘的发作次数。
除了β2-受体激动剂，糖皮质激素也是治疗哮喘的重要特效药物。
糖皮质激素能够抑制炎症反应，减少支气管黏膜的水肿和痉挛，从而有效控制哮喘的发作。
对于哮喘患者来说，糖皮质激素通常是通过吸入的方式使用，以减少全身副作用的发生。
常见的糖皮质激素包括氟替卡松和倍氯米松等。
患者在治疗过程中，可以根据医生的建议，合理使用这类药物，控制病情发展。
此外，抗白细胞介素-5受体拮抗剂也是一种新型的特效药物，对于难治性哮喘患者来说具有重要意义。
这类药物能够抑制白细胞介素-5受体的结合，减少炎症介质的释放，从而改善哮喘症状。
目前，奥利司他和杜邦单抗是常用的抗白细胞介素-5受体拮抗剂。
对于一些难治性哮喘患者来说，这类药物可以作为辅助治疗手段，提高疗效。
综上所述，哮喘的治疗方法中特效药物的使用至关重要。
短效β2-受体激动剂、长效β2-受体激动剂、糖皮质激素和抗白细胞介素-5受体拮抗剂是目前常用的特效药物，能够有效控制哮喘症状，改善患者的生活质量。
难治性哮喘的定义、表型与治疗进展
㊃综述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2013.023.011基金项目:江苏省六大人才高峰课题(2010-W S -041);江苏省中医药局课题(L Z 11090);国家自然科学基金面上项目(81070025);科技部重大专项-呼吸新药临床评价研究技术平台(2011Z X 09302-003-02)作者单位:210029南京医科大学第一附属医院呼吸内科通信作者:黄茂,E m a i l :h m 6114@126.c o m难治性哮喘的定义㊁表型与治疗进展吉宁飞 黄茂ʌ摘要ɔ 支气管哮喘(简称哮喘)是呼吸系统常见疾病,患病率高,所产生的经济负担重,严重影响了人民的健康㊂哮喘病因及发病机制仍不完全清楚,难治性哮喘患者的治疗手段不多,临床疗效差㊂本文对难治性哮喘的定义㊁表型与治疗进展进行了综述㊂ʌ关键词ɔ 难治性哮喘;定义;表型;治疗;进展D i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a :a d v a n c e s i nc u r r e n t d e f i n i t i o n ,p h e n o t y pea n d t r e a t m e n t J IN i n g -f e i ,HU A N G M a o .D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f N a n j i n g Me d i c a l U n i v e r s i t y ,N a n j i n g 210029,C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r :HU A N GM a o ,E m a i l :h m 6114@126.c o m ʌA b s t r a c t ɔ B r o n c h i a l a s t h m a (a s t h m a )i sac o mm o nd i s e a s eo f r e s p i r a t o r y s y s t e m.D u e t o i t sh i gh i n c i d e n c e a n da c o n s i d e r a b l e f i n a n c i a l b u r d e n ,p e o p l e ᶄs h e a l t hh a v e s e r i o u s l y a f f e c t e d .S o f a r ,e t i o l o g y a n d p a t h o g e n e s i s o f a s t h m ai sn o tc l e a r ,t h e r a p e u t i c m e t h o da n dc l i n i c a le f f i c a c y ar e p o o r i n p a t i e n t s w i t h d i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a .T h i sa r t i c l er e v i e w st h eh i g h l i g h t so fd e f i n i t i o n ,p h e n o t y p ea n dt r e a t m e n to f d i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a i n r e c e n t y e a r s .ʌK e y w o r d s ɔ D i f f i c u l t -t o -t r e a t a s t h m a ;D e f i n i t i o n ;P h e n o t y p e ;T r e a t m e n t ;A d v a n c e 长期以来,人们认为支气管哮喘(简称哮喘)是一种同质性疾病,其特征是肥大细胞和嗜酸粒细胞主导的炎症,并且对糖皮质激素(激素)有良好的反应,可通过测定气流阻塞水平度来反应哮喘的严重性㊂而难治性哮喘被认为是一种哮喘亚型,具有更严重的过敏性炎症,并需要更高剂量的激素治疗㊂如果难治性哮喘患者对高剂量激素的治疗反应差,则认为细胞或分子层面的缺陷是其主要原因㊂是否存在一些对激素不敏感的哮喘亚型?尚无定论㊂1 难治性哮喘的定义难治性哮喘,也称为重症哮喘㊁难以控制的哮喘㊁激素抵抗或依赖性哮喘㊁脆性哮喘和濒死性哮喘等,约占哮喘患者的5%~10%,其急诊就医率和住院率分别为轻㊁中度哮喘患者的15倍和20倍,是导致哮喘治疗费用增加的重要原因之一,预后较差㊂英国的研究发现,这些重症哮喘患者每年花费英国国民医疗服务制度(N H S )约6.8亿英镑,其金额超过了哮喘总费用的50%[1]㊂1995年, 哮喘全球防治创议 (G I N A )基于哮喘患者的临床特征,首次提出了哮喘严重性的概念,并在1997年美国的国家哮喘教育和预防计划 (N A E P P )和2002年的G I N A 得到进一步表述㊂其根据治疗前或初始治疗时的症状㊁短效β2受体激动剂(S A B A )的使用㊁夜间症状㊁肺功能(P E F 或F E V 1),将哮喘严重性分级为间歇状态㊁轻度持续㊁中度持续㊁重度持续,该方案仅仅基于患者的临床特征,并未考虑患者对治疗的反应[2]㊂1999年欧洲呼吸学会(E R S )称为难治/治疗抵抗的哮喘,其定义是症状控制差的哮喘,尽管在呼吸专科医师的指导下使用合适剂量的吸入性糖皮质激素(I C S )超过6个月,但仍需要长期使用S A B A ㊂哮喘管理的概念也因此而生[3]㊂2000年美国胸科学会(A T S)称为难治性哮喘,其定义包括需要同时具备2项主要标准中的1项(前1年中有超过半年的连续使用高剂量I C S 或者口服激素),以及7项次要标准中的2项[需要使用额外的控制药物㊁每天或几乎每天使用S A B A ㊁持续的气道阻塞㊁每年ȡ1次的急性加重并就诊㊁每年ȡ㊃5081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期 I n t JR e s pi r ,D e c e m b e r 2013,V o l .33,N o .233次的额外口服激素㊁口服或吸入激素减少ɤ25%时出现症状恶化㊁过去发生过濒死性哮喘发作的事件][4]㊂该定义也被2004年的 结果和治疗方案(T E N O R)研究 [5]以及2007年的美国国立卫生研究院(N I H)下设的国家心肺㊁血液研究所(N H L B I)的 重症哮喘研究计划 (S A R P)[6]采纳㊂2003年 重症哮喘理解机制的欧洲网络 (E N F UMO S A)称为重症哮喘,其定义是在使用I C S或者口服激素后,仍具有典型的哮喘症状,可逆性F E V1变化或气道高反应性以及过去1年出现ȡ1次的急性加重[7]㊂2007年在巴黎召开的国际研讨会,提出重症哮喘需要重新评估诊断是否正确,排除合并症所致的症状加重㊁环境因素以及观察期<6个月,并提出将重症难治性哮喘区别于难治性哮喘,后者是指由于其他因素导致的哮喘未控制,包括持续的环境暴露㊁合并症的恶化㊁依从性差和不恰当的吸入技术等㊂两者的区别是必要的,因为后者不需要进一步的免疫抑制治疗或者加强抗炎治疗[8]㊂2010年WHO命名为重症哮喘,其评价哮喘的严重性,不仅从目前临床的控制水平㊁药物治疗水平和(或)急性加重,也从治疗的反应以及未来的风险加以评估㊂WHO将重症哮喘定义为:在当前的临床控制水平下,仍存在未控制的哮喘,并能导致频发严重急性加重(或死亡)的风险增加,也能导致药物不良反应和(或)慢性发病(包括肺功能受损或降低儿童的肺发育)的风险增加㊂WHO同时将重症哮喘分为3类:①未治疗重症哮喘:最常见于不能给哮喘患者提供治疗的国家;②难治性重症哮喘:指依从性差或者治疗不恰当;③治疗抵抗的哮喘:是指尽管得到最好的治疗,但仍然存在难治性哮喘和激素抵抗的哮喘,或者仅仅在最好的治疗条件下才能够控制的哮喘[9]㊂2010年,中华医学会呼吸病学分会哮喘学组发表了 难治性哮喘诊断与处理专家共识 一文,将难治性哮喘定义为按照我国哮喘防治指南[10],采用第4级治疗方案,即采用包括中㊁高剂量I C S和长效β2受体激动剂(L A B A)等两种或以上的控制药物,规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘[11]㊂2011年欧盟的 创新药物创议 (I M I)称为难以解决的哮喘,其分为2类:①难治性哮喘:指依从性差或者治疗不恰当;②严重的难治性哮喘,是指尽管有好的依从性,并得到高强度的抗哮喘治疗和合并症治疗,仍然存在着控制不佳的哮喘[12]㊂2012年G I N A再次进行了修订,虽然多次提及难治性哮喘,分析其病因可能与遗传因素相关,病理检查发现更多的中性粒细胞浸润,更多的小气道受累以及更多的结构改变,并定义为经过第4级治疗(缓解药物+2种以上的控制药物),仍未能控制的哮喘,但并未详尽解读[13]㊂上述研究可见,难治性哮喘的概念,由于制定标准的不一致,目前尚没有得到全球公认的定义㊂2哮喘的表型近年来研究提示,哮喘是一种异质性㊁多维性疾病,相关损害(症状和功能受限)和危害(哮喘的急性加重和肺功能进行性减退)是哮喘严重性的主要决定性因素[14]㊂所谓表型,是指临床上可以观察到的特征,而这些特征是基因类型与环境因素相互作用的结果㊂最近研究发现,哮喘存在不同表型,在气道炎症机制㊁发病年龄㊁诱发因素㊁临床症状㊁疾病严重程度和治疗反应等可以加以区别㊂3难治性哮喘的表型G I N A指出,哮喘病情严重程度可根据日间症状㊁活动限制㊁夜间症状/唤醒㊁使用支气管扩张剂急救的频率以及肺功能(P E F或F E V1)进行分级[13]㊂但这种方法并不能体现哮喘异质性和哮喘不同表型的临床区别㊂2009年,L o u i s指出,发病年龄㊁急性加重的频率㊁存在的慢性气流受限和激素抵抗的程度可作为难治性哮喘的表型评估要素[15]㊂2010年, M o o r e等运用聚类分析后发现,难治性哮喘可分为5个表型[16](图1)㊂其中表型1特征为早发过敏性哮喘伴正常肺功能,82%使用ɤ2种药物并占用最小的卫生保健资源,年轻患者多见㊂表型2特征为早发过敏性哮喘伴尚可维持的肺功能,但需要增加药物治疗(29%需要ȡ3种药物),卫生保健资源利用增加,稍微年长者以及女性多见㊂表型3特征为大多数为肥胖并罹患晚发非特异性哮喘的年长女性,F E V1中度降低,经常口服激素以治疗哮喘急性加重㊂表型4和表型5均具有应用支气管舒张剂治疗后仍有严重气流阻塞的特征,区别在于基线肺功能水平和对支气管舒张剂的应答程度㊁哮喘发作的年龄㊁过敏状态和使用口服激素剂量的不同,其中表型4中早发哮喘和特应性疾病多见,性别无明显差异,而表型5中晚发哮喘较多,女性多见,过敏性疾病少见[16]㊂另外,在部分患者中进行的相关生物标记物研究显示,血清总I g E水平在表型1㊁2㊁4中最高,而在表型3㊁5中最低㊂在部分进行痰液样本检验的患者中,研究发现表型3㊁4㊁5中的炎性细胞最多见,均可见较多的嗜酸粒细胞;而在表型5中,中性粒细胞最多㊂㊃6081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.23注:F E V1:第1秒用力呼气容积;①基线F E V1:未使用支气管舒张剂时测得的F E V1值;②最大F E V1:6~8喷沙丁胺醇吸入后测得的F E V1值图1难治性哮喘的表型分类4难治性哮喘的治疗4.1一般治疗首先,应注意难治性哮喘的鉴别诊断,排除其他疾病所致的 哮喘样症状 ,如心源性哮喘㊁慢性阻塞性肺疾病合并张力性气胸㊁气道或纵隔肿瘤㊁变态反应性支气管肺曲霉病㊁肉芽肿性肺部疾病㊁复发性多软骨炎㊁情感性喉喘息和声带功能紊乱等㊂其次,避免过敏原和其他诱发因素,如呼吸道感染㊁职业接触因素和相关药物(如阿司匹林)等,吸烟者需要戒烟㊂第三,积极治疗难治性哮喘患者伴发的其他疾病,如胃食管反流㊁鼻部疾患和潜在的肺部感染等[17]㊂另外,肥胖者需要减轻体质量,注意患者的依从性㊂4.2药物治疗药物治疗包括糖皮质激素(I C S㊁口服激素),S A B A㊁L A B A㊁茶碱类药物㊁白三烯调节剂㊁抗I g E单克隆抗体㊁免疫抑制剂㊁抗代谢药和可节减激素的药物等㊂新的临床治疗药物包括:新的激素,如环索奈德;新的支气管扩张剂,如茚达特罗㊁维兰特罗㊁噻托溴铵;其他开发的I C S/L A B A复合制剂,如糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成的复方吸入器[18]㊂其他新的临床药物,包括I L-5的封闭抗体药物美泊珠单抗[19-20]㊁酪氨酸激酶抑制剂马赛替尼[21]㊁T N F-α的封闭抗体英夫利昔单抗或可溶性抗体依那西普[22-23]等正在临床应用验证中㊂新的治疗方法如支气管热整形术已在临床应用,国外报道其近期疗效较好,但远期疗效还需要更大样本的临床研究[24-25]㊂4.3根据表型进行治疗根据M o o r e等学者的研究,提示根据难治性哮喘的表型,可以采取相应的治疗㊂表型1:大多数使用ɤ2种控制药物,其中I C S 联合L A B A最常见,如可选择沙美特罗替卡松粉吸入剂(舒利迭50μg/250μg)㊂急性加重时可吸入支气管舒张剂,如沙丁胺醇气雾剂进行治疗㊂表型2:部分需要使用ȡ3种药物,其中使用高剂量I C S常见,临床可选择舒利迭50μg/500μg联合白三烯调节剂(如顺尔宁)进行治疗,也可联用缓释茶碱㊂表型3:需要使用ȡ3种药物,包括高剂量I C S,必要时可以规律口服激素㊂表型4和表型5:需要使用ȡ3种药物,大多需要规律口服激素㊂可采取抗I g E以及免疫抑制治疗等其他治疗手段,但目前循证医学证据尚不多㊂因住院和住重症监护病房多见,静脉应用全身激素亦是常见治疗方法之一㊂5展望目前,难治性哮喘的定义尚未统一,治疗手段仍不多,难治性哮喘的表型尚需要更多的临床试验来进一步证实,有关生物标记物可否作为表型的鉴别标准,也需要进行更多的探索㊂难治性哮喘的新治疗手段,大多仍在研发和进一步临床验证中㊂需要㊃7081㊃国际呼吸杂志2013年12月第33卷第23期I n t JR e s p i r,D e c e m b e r2013,V o l.33,N o.23深入对难治性哮喘的发病机制㊁临床特征和治疗方法等进行更多的研究,并根据哮喘的异质性和多维性特征,探索更为合理的治疗方法并据此研发新的治疗药物㊂参考文献[1] H o s k i n sG,M c C o w a nC,N e v i l l eR G,e t a l.R i s k f a c t o r s a n dc o s t s a s s o c i a t e dw i t h a n a s t h m a a t t a c k.T h o r a x,2000,55:19-24.[2] M i l l e rMK,J o h n s o nC,M i l l e rD P,e t a l.S e v e r i t y a s s e s s m e n ti na s t h m a:A ne v o l v i n g c o n c e p t.J A l l e r g y C l i nI mm u n o l,2005,116:990-995.[3] C h u n g K F,G o d a r dP,A d e l r o t h E,e ta l.D i f f i c u l t/t h e r a 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难治性支气管哮喘的诊治近况冯益真课件
根据病因和发病机制，难治性支 气管哮喘可分为激素抵抗型、炎 症反应型、过敏型等。
发病机制
炎症反应
哮喘的本质是气道炎症反应，难 治性支气管哮喘的发病机制可能 与炎症细胞的异常活化、炎症因
子的过度表达等有关。
免疫机制
难治性支气管哮喘可能与免疫系统 的异常反应有关，如Th2型免疫应 答的过度活化、免疫细胞的失衡等 。
管理策略
规范治疗
遵循医生的建议，按时服药，不随意更 改药物剂量或停药，确保治疗的有效性
。
自我监测
学会自我监测病情，记录哮喘症状、 发作频率和用药情况，为医生提供准
确的病情资料。
定期随访
定期到医院进行随访，评估病情变化 ，调整治疗方案，提高治疗效果。
生活管理
保持健康的生活方式，戒烟限酒，避 免过度劳累，保持良好的作息时间， 有助于控制哮喘症状。
环境因素
空气污染、吸烟、职业暴露等环境 因素可能对难治性支气管哮喘的发 生产生影响。
临床表现
01
02
03
04
持续症状
患者持续出现喘息、咳嗽、胸 闷等症状，且症状难以缓解。
夜间发作
夜间症状加重，影响睡眠质量 。
活动受限
患者在活动时症状加重，导致 活动受限。
反复急性发作
患者频繁出现急性发作，需要 紧急就医。
社会支持与政策研究
研究社会支持与政策对哮喘患者生活质量的影响，提出改善建议和 措施。
THANKS
感谢观看
非药物治疗
机械通气
氧气治疗
对于严重哮喘发作的患者，机械通气可以 辅助患者呼吸，减轻症状。
对于缺氧的患者，可以通过吸氧来改善症 状。
支气管热成形术
生活方式调整
难治性哮喘诊治的研究进展
要使 用 ≥ ３次 的 口服 激 素 冲击 治 疗 ； 口服 或 吸入 ⑥
糖 皮 质 激 素 减 量 ≤ ２ 症 状 立 即 恶 化 ； 既 往 有 濒 ５ ⑦ 死 的 哮 喘 发 作 史 。 这 一 定 义 从 病 史 、 疗 及 肺 功 能 治
物 的治疗后 症状 仍 难 以控 制 ， 重 者 甚 至 丧 失 了社 严
吸入 型糖 皮 质 激 素 （ 酸 倍 氯 米 松 ≥ ８ ０ｔ ／ ） 长 丙 ０ ｇ ｄ ， ｘ 效的 ８ 。肾 上 腺 素 受 体 激 动 剂 并 其 他 辅 助 治 疗 者 ， 就
称难 治性 哮 喘患者 。
排 除各 种影 响 因素如 ： 过敏 性鼻 炎或 副鼻 窦炎 ， 胃食
管 返 流 ， 续 存 在的 吸人性 过敏 原等 等相关 疾病 ； 持 最 后 ， 要 除 外 患 者 因 为 不 规 范 治 疗 而 造 成 的 “ 治 性 更 难 哮喘” 。只 有 在 解 决 上 述 所 列 问 题 的 基 础 之 上 才 能
米 松 ＞ ｌ２ ０ ｇ ／ ， 地 奈 德 ＞ １２ ｏ／ ／ 氟 替 卡 ６ ｇ ｄ 布 ｏ ￣ ｄ， ｇ 松 ￣ ８ ｔ／ ＞８ ｏ ｐ ｄ等 。 次 要 标 准 为 ： 除 需 要药 物来 治疗难 治性 哮 喘 。
（ ） 物 治 疗 二 药 既 往 常 规 的 主 要 药 物 治 疗 方 法 有 以 吸 入 激 素 为
室 指标 可供 临床应 用 。 二 、 疗 治 （ ） 极 寻 找 病 因 和 处 理 相 关 因 素 一 积
、
诊 断
目前 对 难 治 性 哮 喘 的 定 义 及 诊 断 标 准 尚 未 完 全 统 一 。全 球 哮 喘 防 治 创 议 （ Ｉ Ｇ ＮＡ） 将 除 外 其 他 因
爱爱医资源-难治性哮喘
5、采用排除法鉴别可疑的致喘因子
（四）副鼻窦炎引起的哮喘
过敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻窦炎等均
与支气管哮喘的发病有关。其中，副鼻窦
炎与难治性哮喘的关系较为密切。 我国天津儿童医院范永琛等分析了120
例小儿慢性上颌窦炎，其中 66.6%并发支
气管哮喘。
导致支气管哮喘难治化的机制
1 、副鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副 交感神经的鼻 - 支气管“神经反射放大作用”而 引起支气管痉挛； 2 、副鼻窦内的细菌随鼻窦分泌物向下流进支 气管和肺，加重气道炎症和阻塞；
的一种呼吸道变态反应性疾病。 哮喘症状是ABPA患者的常见症状，
有喘息症状的患者中约 1%～2% 为本病
患者。
变态反应性支气管肺曲菌病的诊断标准
主要标准
1．哮喘
2．外周血嗜酸细胞数＞1000/mm3
3．曲霉菌抗原速发型皮肤反应（+） 4．血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗体（+） 5．肺部出现短暂性、游走性浸润影 6．近心端支气管扩张
难治性哮喘的现代诊断与治疗
南京医科大学第一附属医院 殷凯生
一、难治性哮喘的定义
Refractory asthma （RA）
Difficult-to-control-asthma（DTCA）
对常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖皮质
激素治疗）后症状仍难以控制的哮喘
约占5%，是临床难题，也是造成哮喘病情迁延，
发病季节
肺部体征
春秋季
广泛的哮鸣音
不明显
闻及多量干、湿性罗音， 咳粉红色泡沫样痰
心脏体征
胸部X线 有效药物
正常
透亮度增强 β2激动剂、氨茶碱
左心增大，闻及病理性 杂音和奔马律
小儿难治性哮喘的辨证与思路
主要 包括：温 阳是关健 ，勿忘活血祛瘀 ，久喘勿忘消食 ，倡导调肝理肺等理论 。结论：采用辨证施治治疗疗效满意，值得 临床推广。
【 关键词 】 中医药疗法；儿科；哮喘；辨证 思路 ［ Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ］ Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｆ ｅ ｃ ｔ ｏ ｆ ｓ ｙ ｎ ｄ ｒ ｏ ｍｅ ｄ ｉ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｉ ｎ ｃ ｈ ｉ ｌ ｒｅ ｄ ｎ ｗ ｉ ｔ ｈ ｒ ｅ ｆ ｒ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｙ ａ ｓ ｔ ｈ ｍａ ．
［ Ｋｅ ｙ ｗｏ ｒ ｄ ｓ ］． Ｔ Ｃ Ｍ ｒ ｔ ｅ ａ ｍｅ ｔ ｎ ｔ ； Ｐ ａ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｒ ｉ ｃ ｓ ； Ａ ｓ ｔ ｈ ｍ ａ ； Ｓ ｎｄ ｙ ｒｏ ｍｅ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｎｄ ａ ｉ ｄ ｅ ａ ｓ
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ￣ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ４ ７ ８ ６ ０ ． ２ ０ １ ３ ． １ ４ ． ０ ３ ６
如遇外因，痰瘀随气 上逆 ，气 因痰 阻，相互博结 ，阻塞气道 ， 气管因而狭窄，哮喘发作 。血瘀 既是哮 喘病理产物 ，又是哮喘
反复发作，久治不愈的重要原因。现代医学研究认为哮喘反复 发作 ， 与患者体 内儿茶酚胺 、 血小板激活 因子等物质大量释放 ，
周 围血管阻力增加，血液粘滞性增加 ，聚集性增 强，血流缓慢 的理论相一致 。故而 ，对 于迁 延难 愈患儿，在辨证治疗 中佐 以 活血化瘀 ，往往事半功倍的效果【 。临床 中哮喘血瘀症状常 伴 随整个病程 中，如 口唇、爪 甲青 紫或面色青晦 ，口唇黯淡 ， 脉沉迟细涩等症 。 患者乙，男，５岁，幼时罹哮，至今 ４年，历年皆犯。发作 时月余方解，此次发作已有半月余。曾在 当地诊治，服中、西药 物效皆不显，故来诊治。刻诊：哮吼之状，面色青， 口唇色暗， 舌尖暗 ，舌底脉络 曲瘀 ，脉细数 ，此乃久喘血瘀 ，肺 窍瘀 阻， 治疗 当以活血化瘀，降逆除痰。自拟桃红三子汤加味。 方药如下： 桃仁 １ ０ ｇ ，红花 １ ０ ｇ ，苏子 １ ０ ｇ ，白芥子 ｌ Ｏ ｇ ，葶苈子 ５ ｇ ，巴戟天 １ ５ ｇ ，制麻黄 ５ ｇ 。３ 剂安，５ 剂平，后 以附子理 中丸调理。
难治性哮喘为什么难治
难治性哮喘为什么难治中医自古有”名医不治喘”的说法。
从西医的角度看来，这种说法有两层涵义：一是哮喘不能根治，二是哮喘导致的喘息和呼吸困难症状不好控制。
但随着医学的不断进步，近年来哮喘的治疗状况已发生了根本性变化。
虽然目前哮喘尚不能根治，但大多数患者通过规范的治疗，其症状可得到满意控制，以至不影响生活、学习、工作、锻炼，甚至也不影响预期寿命。
遗憾的是，仍有不少哮喘患者，或因为治疗不规范，或由于其他原因，病情反复发作，症状持续存在，甚至出现肺功能下降，严重影响生活和工作，这就是常说的“难治性哮喘”。
呼吸专科医师在诊断难治性哮喘之前，一般都会首先了解患者是否接受了规范的抗哮喘药物治疗。
因为哮喘是一种慢性疾病，药物治疗需要长期进行。
抗哮喘药物对于控制症状非常有效，用药后1～2周，咳嗽、喘息、胸闷等症状可明显好转，甚至完全消失。
不少患者自认为疾病已好转，或担心长期用药会产生副作用，常擅自停药，结果导致病情复发，甚至逐渐加重。
严格来讲，这种情况并不属于难治性哮喘。
真正的难治性哮喘，是指在充分按照医生的要求用药，而症状仍不能满意控制的情况。
造成哮喘难治的原因比较复杂，需要有经验的呼吸或哮喘专科医师诊视，寻找病因。
常见的几个原因包括：（一）持续接触过敏原，例如室内尘螨、宠物等。
医生通过了解病史，进行必要的过敏原检查，可明确诊断；（二）存在合并症：不少哮喘患者同时患有鼻炎、鼻窦炎、胃食道反流等疾病，这些合并症可加重哮喘症状，导致难治性哮喘。
对这些合并症进行积极治疗，可有助于控制哮喘症状；（三）存在药物抵抗性：有的哮喘患者对糖皮质激素的治疗作用存在抵抗性，无论是吸入还是口服激素，都不能产生预期的治疗效果。
目前，激素抵抗的发生机理还不清楚。
如果存在这种情况，医生会进行相应的检查和评估。
成人难治性哮喘临床特征
Ａ Ｔ 分较 起 点 明显 改善 （ ＜ ．１ ， Ｆ Ｖ１ Ｃ评 Ｐ ０Ｏ ）与 Ｅ 变化 不一 致 。结 论 ：Ｔ Ｄ Ａ患者平 均 年龄 大 ， 喘病程 哮
长 ， 质量 指 数 高 ， 体 急性 发作 次数 多， 平均 Ｉ Ｓ日用量 大 ； 疗后 Ａ Ｔ评 分 改善 程 度优 于 Ｆ Ｖ１ Ｃ 治 Ｃ Ｅ 的改
浙江中西医结合杂志 ２ １ 年第 ２ 卷第 ９ ０２ ２ 期
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难治性哮喘的诊断与处理_好医生答案
难治性哮喘的诊断与处理国家I类5分1、哮喘的诊断和分级1.下列哪项能够诊断为不典型支气管哮喘：DA. 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音B. 反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽C. 上述症状可经治疗缓解或自行缓解D. 支气管舒张试验阳性,除外其他疾病2.下列哪项符合哮喘急性发作时重度的临床特点：BA. 时有焦虑或烦燥B. 呼吸频率常＞30次/minC. 哮鸣音减弱、乃至无D. PaO2(吸空气,mmHg),≥603.下列哪项不属于哮喘的相关诊断试验：BA. 支气管舒张试验或激发试验B. 痰脱落细胞检查C. 变应原皮试和血清特异性IgE测定D. PEF变异率4.下列哪项不属于气道的炎症细胞：CA. 嗜中性细胞B. 肥大细胞C. 平滑肌细胞D. T淋巴细胞5.临床缓解期需肺功能恢复到急性发作前水平，并需维持几个月：CA. 5个月以上B. 1个月以上C. 3个月以上D. 2个月以上6.下列哪项不属于哮喘控制的标准：CA. 无活动或运动受限B. 肺功能正常C. 日间症状出现＞2次/周D. 无夜间症状7.下列哪项是最新的支气管舒张试验阳性的判断标准：AA. FEV1增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200 mlB. FEV1增加≥12%, 且FEV1增加绝对值≥100 mlC. FEV1增加≥15%，且FEV1增加绝对值≥200 mlD. FEV1增加≥15%，且FEV1增加绝对值≥100 m8.下列有关于哮喘急性发作期的特点中哪项是错误的：DA. 原有症状急剧加重，常有呼吸困难B. 因接触变应原等刺激物或治疗不当等所致C. 气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生D. 以呼气流量升高为其特征9.下列关于哮喘的定义哪项是错误的：BA. 由多种细胞包括气道的炎症细胞和结构细胞参与的气道慢性炎症性疾患B. 通常出现广泛多变的不可逆性气流受限C. 多数患者能自行缓解或治疗缓解D. 由慢性炎症导致气道高反应性10.下列哪项符合哮喘间歇状态（第1级）：AA. PEF或FEV1变异率<20%B. PEF或FEV1变异率20%～30%C. PEF或FEV1变异率>30%D. PEF或FEV1变异率>30%2、难治性哮喘的机械通气治疗（上）1.关于危重性哮喘的呼吸力学特点的说法，下列哪项是错误的：BA. 弹性回缩力异常降低B. 气道阻塞的不均一性与气道阻力是不可逆的C. 气道口径减小D. 声门口径减小2.下列关于危重哮喘的定义，哪项是正确的：DA. HR>90次/minB. RR>20次/minC. SaO2<98%D. 奇脉大于25mmHg3.关于危重哮喘的呼吸支持的治疗目的，下列哪项说法是错误的：CA. 防止呼吸肌疲劳加剧B. 减少患者的呼吸功C. 增加患者氧耗D. 清除气道分泌物4.关于危重哮喘的定义，下列哪项在临床中只能是参考值而不是标准值：CA. 沉寂胸B. 奇脉大于25mmHgC. 呼气峰流速或者FEV1<50%预计值D. SaO2<90%5.难治性哮喘中下列哪两项属于危重哮喘：DA. 急性重症哮喘+脆性哮喘B. 急性重症哮喘+慢性难治性哮喘C. 脆性哮喘+慢性难治性哮喘D. 急性重症哮喘+致死性哮喘6.关于危重哮喘，下列哪项说法是错误的:BA. 可有严重并发症或伴发症，如并发气胸B. 突然停用激素、抗白三烯类药物，不会引起“反跳现象”C. 可由变应原或其它致喘因素持续存在引起D. 可因情绪过分紧张引起7.危重性哮喘的抗炎治疗主要是用下列哪种药物：DA. 阿奇霉素B. 头孢噻肟钠C. 左氧氟沙星D. 糖皮质激素8.关于危重性哮喘的一般综合治疗，下列哪项说法是错误的:DA. 积极纠正酸碱失衡和电解质紊乱B. 氧疗C. 吸入氦氧混合气D. 糖皮质激素抗炎时不能使用氢化可的松及强的松9.关于硫酸镁的使用，下列正确的是：AA. 25％硫酸镁5ml 加入40ml葡萄糖液，20minB. 25％硫酸镁30ml 加入250ml葡萄糖液，2ml/minC. 25％硫酸镁10ml 加入500ml葡萄糖液，2ml/minD. 25％硫酸镁5ml 加入40ml葡萄糖液，40min10.依据本课内容，以下哪项是推荐用于雾化吸入的糖皮质激素：AA. 普米克令舒B. 地塞米松C. 强的松D. 泼尼松3、难治性哮喘的机械通气治疗（下）1.在机械通气参数调节中，吸/呼比希望能维持在多少：CA. 1∶(4～5)B. 1∶(7～8)C. 1∶(2～3)D. 1∶(3～4)2.下列关于插管机械通气的指证，哪项是错误的：BA. 临床过程快速恶化的过敏性哮喘B. 患者意识清醒且合作C. 意识水平降低D. 非重复呼吸面罩下吸氧PaO2小于50mmHg3.插管机械通气时，插管口径应多大：AA. ≥8ｍｍB. ≥5ｍｍC. ≥7ｍｍD. ≥10ｍｍ4.下列哪种药物最适合用于哮喘的急救：BA. 异丙酚B. 异氟醚C. 氯胺酮D. 肾上腺素5.危重性哮喘机械通气的死因和发生率最高的是下列哪种并发症：DA. 肺炎或败血症B. 低血压或循环衰竭C. 气胸D. 脑缺氧性损伤或脑血管意外6.下列哪项是插管绝对适应证：CA. PaCO2进行性升高伴酸中毒者B. 以前因哮喘严重发作而致呼吸停止曾气管插管者C. 心跳呼吸骤停、呼吸浅表伴神志不清或昏迷D. 以往有哮喘持续状态史7.可以撤离机械通气的前提是下列哪项：AA. 哮喘症状得到控制、气道分泌物得到引流B. 气道阻力开始下降以及PaCO2恢复正常C. 镇静药及肌松剂已撤除，症状也明显好转D. 体温恢复正常8.临床中一般设置PEEP的值是多少：DA. 小于10ｃｍＨ2ＯB. 小于18ｃｍＨ2ＯC. 小于12ｃｍＨ2ＯD. 小于15ｃｍＨ2Ｏ9.危重性哮喘机械通气的监测，吸气末肺容积应该是多少：AA. <20ml/kgB. <15ml/kgC. <10ml/kgD. <30ml/kg10.关于无创正压通气，下列哪项说法是错误的：DA. 避免气管内插管及由其引起的合并症B. 语言和吞咽没有任何影响C. 改善患者状况，减少镇静剂用量D. 严重氧血症患者应该考虑无创正压通气4、难治性哮喘的药物治疗1.关于口服激素的说法，下列哪项是错误的：CA. 口服激素是应该检测口服激素的药代动力学B. 制定口服激素的给药方案时应该考虑激素吸收是否存在障碍C. 炎性标志物仍然持续升高，提示需要给予抗IgE抗体的替代治疗D. 在口服激素治疗过程中，应监测炎症标志物2.下列哪种药物是2006年的GINA指出作为治疗难治性哮喘的药物：BA. 白三烯受体调节剂B. 口服激素C. 甲氨蝶呤D. 金盐3.下列哪种药物仅用于难以接受大剂量糖皮质激素治疗的激素依赖性哮喘患者：BA. 抗IgE抗体B. 免疫抑制剂C. 血管细胞黏附因子拮抗剂D. 白三烯受体调节剂4.2006年GINA将下列哪种药物作为哮喘规范化治疗的第五步用药：AA. OmalizumabB. 醋竹桃霉素C. 金盐D. 白三烯受体调节剂5.下列哪项Omalizumab的副作用发生率最高：BA. 病毒感染B. 注射部位反应C. 上呼吸道感染D. 鼻窦炎6.下列哪种药物对阿司匹林性难治性哮喘有较好疗效：DA. 免疫抑制剂B. 糖皮质激素C. 抗IgE抗体D. 白三烯受体调节剂7.下列哪种免疫抑制剂属于叶酸拮抗剂：AA. 甲氨蝶呤B. 环孢素A(CyA)C. 金盐D. 醋竹桃霉素8.关于Omalizumab作用特点，下列哪项说法是错误的：CA. 仅与血清游离的IgE结合B. 足量omalizumab治疗可使血清游离IgE水平降低95%以上C. 与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE结合,从而诱导脱颗粒反应D. 竞争性地阻断游离IgE与IgE效应细胞上的FcεR I的结合9.治疗难治性哮喘首选下列哪种药物：DA. 醋竹桃霉素B. 抗IgE抗体C. 白三烯受体调节剂D. 口服激素10.关于环孢素A的说法，下列哪项是错误的：CA. 从真菌的代谢产物中提取的免疫抑制剂B. 抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞释放组胺和白三烯C. 低剂量CyA 5mg/kg.d可以减少激素用量的62%，这种作用同样需要较长的时间，停药后作用仍会持续D. CyA能够使这些哮喘患者的肺通气功能显著改善，减少夜间哮喘的发。
难治性哮喘的诊治
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判断是否存在与哮喘相关或使哮喘加重的合并疾病（） ６反复评估患者的控
制 水平和 对治 疗 的反应
治疗
难治性哮喘占哮喘患者的５ 至１％。 ０ 虽然所占比冽不高， 但急诊就医 频率和住院频率分别为轻中度哮喘患者的ｌ倍和２ 倍， ５ ０ 是导致哮喘治疗费 用增高的重要原因之一。 因此。 提高难治性哮喘的诊治水平， 对改善哮喘的
整体控带水平和疾病预后 ， ４ 降低医疗成本有着重要的意义。
． 。
目前国内外对于难治性哮喘还没有完全统一的定义。Ｐ 和ＡＴ 分别 ＥＳ ｓ 在１９年和２０￣发表了难治性哮喘的共识意见， ９９ ００ 人为难治性哮喘是在大 剂量吸人糖皮质激素， 甚至 １服激素仍不能获得控制的哮喘。 Ｒ 还指出， ２ １ ＥＳ 难治性哮喘应该是排除患者用药依从问题并去除导致哮喘恶化等因素后， 经价 月规范治疗和严格随访仍不能达到较好控制的哮喘。０６ ２ ０年版全球 哮喘防治创意指出， 难治性哮喘患者通常对糖皮质激素的作用不敏感， 并 且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。 具体讲 ， 这类患者经 ＧＮ Ｉ Ａ推荐的第四级治疗方案即两种或两种以上的控制药物加缓解药物治 疗仍不能达到一种可接受的哮喘控制水平。 ｋ，ＲＳ Ｐ Ｅ 和ＡＴ 的专家共识 Ｘ． Ｓ 和ＧＩＡ对难治性哮喘的定义， Ｎ 其杨 是强调难治性， 这与 目前多数哮喘患 者经过一吸入激素为主的治疗Ｂ可获得鼬砰控制的情况明显不同。 口 由此可
【 史 １ 】 建军， 邵汛帆， 文等， 例恶性脑胶质瘤术后三维适形放射治疗 莫志 ２ ４ 分析【 ， Ｊ 肿瘤学杂志，０５ ｌ（ ）３ ７ ３８ ］ ２０ ，１５ ：７－ ７ ． 【】 邱幸生， ２ 陈龙华， 脑恶性胶质瘸放射治疗进展【】广东医学．０５ ２ Ｊ． ２ ０ ．６
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难治性哮喘的特点、机制及治疗通过吸入激素（IGS）和吸入β2激动剂治疗后，大多数哮喘患者能达到有效控制，但是仍有少数患者通过充分的哮喘治疗包括使用全身性激素治疗后仍不能有效控制，这部分患者在临床上通常称为难治性哮喘。
大约占5%-10%一、定义和诊断1．定义有学者提出难治性哮喘可以定义为：在肯定哮喘诊断并排除其他疾病诊断，同时确定患者已经得到充分治疗和依从于哮喘治疗的基础上，即使应用大剂量IGS治疗后，患者哮喘控制仍然较差，表现为：持续需要使用短效β2激动剂、慢性持续性症状、反复急性加重、持续和易变的气道阻塞。
这类患者称为难治性哮喘。
美国胸科协会（ATS）定义难治性哮喘为：在排除其他诊断，导致哮喘加重的因素得到治疗，患者治疗依从性较好，患者仍具有下列一个或两个主要特点同时具有两个次要特点的哮喘。
主要特点：要达到轻－中度哮喘控制的水平：①需要持续应用或接近持续应用（一年中超过50％的时间）口服糖皮质激素治疗。
②需要应用大剂量吸入激素（IGS）治疗。
大剂量IGS的标准为：二丙酸倍氯米松（BDP）> 1，600µg/d；布地奈德（BUD）> 1,200µg/d；氟尼缩松（FLU）和曲安奈德（TAA）> 2,000µg/d和丙酸氟替卡松（FP）>1000µg/d。
次要特点 :①除每天需要应用IGS治疗外,还需要使用长效β2-激动剂、茶碱或抗白三烯药治疗。
②每天或接近每天均需要使用短效β2-激动剂缓解哮喘症状。
③持续的气流阻塞(FEV1 < 80% 预计值；PEF日内变异率 >20%)。
④每年急诊就诊次数超过1次。
⑤每年需要使用3次以上口服糖皮质激素治疗。
⑥口服激素或IGS减量≤ 25% 即导致哮喘恶化。
⑦过去有过濒死(near fatal)的哮喘发作。
2．哮喘的诊断哮喘的诊断的准确无误是诊断难治性哮喘的关键。
哮喘的诊断依赖于病史和可变的可逆性气流阻塞的证据。
由于能导致同气流阻塞相关的喘息的原因较多，因此，对于诊断为哮喘但对哮喘治疗反应较差的患者，应当仔细分析其它可能的诊断和相关的诊断，包括：囊性纤维化、支气管扩张、吸入异物、气管支气管软化、COPD、充血性心力衰竭、中央气道肿瘤或肿瘤压迫中央气道、阻塞性支气管炎、声带功能异常、支气管淀粉样变、过敏性支气管肺曲霉菌病等。
这些表面上类似于哮喘的疾病对于抗哮喘治疗反应较差而且有的可以与哮喘并存，但这些疾病对哮喘严重程度和控制的影响尚不清楚。
3．影响哮喘控制的因素很多因素均能影响哮喘控制。
这些因素包括：治疗顺应性／依从性差、心理因素、社会因素、情感因素、医疗资源不足和医疗资源使用不足、治疗不充分、暴露于变应原、病毒性呼吸道感染、室内／室外污染、胃食道返流、鼻炎／副鼻窦炎和遗传因素等。
胃食道返流是哮喘患者常见的合并症，据报道其发生率在儿童中重度哮喘患者中高达60％。
虽然胃食道返流与哮喘控制之间的联系尚未完全阐明，但临床观察证实，当胃食道返流得到治疗控制后，哮喘控制得到不同程度的改善。
副鼻窦炎／鼻炎也常常与哮喘并存,当副鼻窦炎／鼻炎得到较好控制时，哮喘控制得到显著改善，而且，副鼻窦的病毒（有时是细菌）感染被认为是导致哮喘恶化的因素之一，但是，他们对始动难治性哮喘的作用尚需要进一步的证实。
心理因素和社会因素可能与患者依从性差和治疗不适当有关。
心理疾病的高发病率与重症哮喘和家族中患儿的高死亡率密切相关。
其他因素包括变应原的暴露、室内室外空气污染、内毒素和呼吸道病毒感染。
有证据表明，肺部衣原体感染也是导致哮喘控制不良的因素之一。
回顾性分析提示下列因素是导致哮喘患者死亡或频死性哮喘（ near-asthma deaths）的危险因素：女性、年轻<25岁、暴露于高水平变应原、心理社会因素、少数民族群体、吸烟、过去有过危及生命的发作史、自行中断治疗等。
4．哮喘治疗的评估由于判定患者对IGS的治疗反应是难治性哮喘定义的一部分，因此难治性哮喘患者的识别必须建立在经过一段时间治疗尤其是使用IGS治疗后。
首先应当确定患者使用IGS的量已达到定义中的IGS 剂量水平。
患者使用大剂量IGS治疗后哮喘仍未达到控制才有可能是难治性哮喘。
临床判定中，还必须确定患者是否具有良好的治疗依从性。
对吸入激素依从性据报道仅为30－70％。
但是，有时判定患者的治疗依从性如何是很困难的。
二、难治性哮喘的机制1.气道炎症持续存在重症哮喘的病理生理学特点之一是过度的气道狭窄，这种严重的气道狭窄可能与气道平滑肌的数量增加、气道壁的炎性渗出性肿胀有关。
目前，中性粒细胞在难治性哮喘中的作用正日益受到重视.。
同正常人相比，轻度哮喘患者气道内无明显的中性粒细胞浸润。
但难治性哮喘患者气道内中性粒细胞数显著高于正常人和轻度哮喘患者。
另外，对因哮喘持续状态致死的患者尸检证实，气道内主要的炎性细胞为中性粒细胞。
对因哮喘持续状态急诊室就诊患者诱导痰和支气管灌洗的分析也提示中性粒细胞是主要的炎性细胞。
一项通过跨支气管活检和支气管活检的研究发现，难治性哮喘患者无论是近端气道还是远端气道的组织学改变均相类似。
长期口服糖皮质激素治疗的哮喘患者，支气管肺泡灌洗液和支气管粘膜活检及跨支气管活检提示明显的中性粒细胞浸润，而不需要口服糖皮质激素治疗的重度哮喘患者则以酸性细胞浸润为主。
在哮喘急性恶化或致命性哮喘患者中，主要表现为中性粒细胞炎症。
另外，难治性哮喘患者口服强的松治疗后粘膜下无明显EOS浸润，但中性粒细胞显著增加。
虽然这些中性粒细胞的活化状态及其作用尚不完全清楚，但研究证实，中性粒细胞能释放金属铁蛋白酶（MMP）、氧自由基、白三烯等产物，这些产物对气道结构和功能产生巨大的影响。
而且，激素治疗对中性粒细胞无明显作用，相反，激素可能通过抑制中性粒细胞凋亡而促进其存活延长。
另外，有研究证实，同正常人及非类固醇依赖哮喘患者相比，类固醇依赖哮喘患者上皮层明显增厚，说明上皮功能异常在类固醇依赖性哮喘的发病中可能具有重要的作用。
但上皮的上述异常在其他类型难治性哮喘中的作用尚不清楚。
但是，另一些研究发现，一些难治性哮喘患者气道内仍以活化的EOS和Th2细胞浸润为主。
对因哮喘持续状态死亡患者的尸检发现，患者气道内存在严重的EOS浸润和Th2细胞因子IL-4、IL-5表达增加。
对类固醇依赖患者的气道粘膜活检结果与此类似，而且应用激素治疗后上述改变无明显减轻。
上述研究的说明难治性哮喘具有不同的炎症表现，因此，临床上可能存在不同的亚型。
一项研究通过内窥镜对重症哮喘患者气道粘膜活检发现，有EOS浸润的患者同时伴有Th2细胞浸润；而无明显EOS浸润的患者者无明显淋巴细胞和Th2细胞浸润。
另一项对儿童难治性哮喘的研究中也发现，一部分患者应用强的松治疗后患者呼出气中NO水平下降，而另一组中则无显著下降甚至反而增加。
这些研究进一步说明了至少有两种不同类型的难治性哮喘，但是，不同类型患者的特点及其对治疗反应的差别等仍需要进一步阐明。
但无论患者气道内以何种类型细胞浸润为主，难治性哮喘患者存在着严重的未控制的气道炎症是肯定的，这也是导致患者哮喘难治的最重要原因之一。
2.气道重塑气道重塑包括一系列的气道结构变化：气道平滑肌的增生和肥厚、成纤维细胞活化、上皮下基底膜胶原沉积、血管增生和气道上皮杯状细胞增加等。
临床观察发现，当患者发生气道重塑时，即使无明显气道炎症，患者仍然持续存在气道高反应性和哮喘症状[39]。
气道重塑与哮喘的严重程度具有密切的联系，气道重塑越明显，患者PEF变异率越高、FEV1越低。
有研究证实，难治性哮喘患者气道内基底膜下层明显增厚,IL-11表达增加，粘膜下TGF-β(+)细胞增加，这两种细胞因子是导致气道纤维化的重要介质。
通过对因哮喘持续状态死亡患者的尸检证实，患者气道内平滑肌增加。
说明难治性哮喘患者可能存在严重的气道重塑，进而导致患者对治疗的反应性差。
但是，有研究也发现，部分在儿童和新诊断的成人哮喘患者中也存在明显的气道重塑，因此，气道重塑在难治性哮喘中的地位还有待于进一步研究。
3.炎性介质的过度表达炎性介质对于调控哮喘气道炎症和气道重塑中具有重要作用，因此，难治性哮喘存在持续的气道炎症和严重的气道重塑可能与一些炎性介质的过多表达有关。
研究证实，同轻、中度哮喘患者相比，重度难治性哮喘患者气道内参与哮喘气道炎症和气道重塑的细胞因子如IL-5、嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）、IL-11、TGF-β等表达增加，同时伴有炎性细胞如活化的T细胞、EOS浸润和呼出气中炎性标志物NO增加。
这些细胞因子中有的参与气道炎症的发生，有的导致气道重塑。
但是难治性哮喘患者这些炎性介质表达增加的机制还不清楚。
4.糖皮质激素反应性难治性哮喘的定义主要依赖于患者对吸入或口服糖皮质激素治疗的反应性。
在一定程度上，难治性哮喘可以看作对吸入或口服糖皮质激素治疗反应不良而不得加大吸入或口服糖皮质激素量进而增加产生副作用的可能性的一个疾病谱。
在对类固醇抵抗性哮喘研究中证实，糖皮质激素治疗不能减少患者气道内EOS数和抑制IL-4、IL-5 mRNA的表达；也不能抑制患者外周血T细胞的增殖反应。
类固醇抵抗性哮喘患者受体（GR）下调，引起与DNA结合的GR减少，进而增加转录因子核因子－κB、活化蛋白－1（AP-1）的活性。
哮喘恶化患者外周血中单个核细胞GR DNA结合活性降低，通过口服糖皮质激素治疗后可恢复。
因此，皮质类固醇抵抗性哮喘的机制可能提示难治性哮喘对糖皮质激素反应性降低,进而导致哮喘难治的可能机制。
临床上判定患者糖皮质激素敏感性主要观察患者对口服强的松的治疗反应确定：如果患者未使用支气管扩张剂前的晨间FEV1<70-80预计值且对β2激动剂的反应良好，但患者每日口服强的松40mg 1－2周后FEV1较基础值增加<15％，则说明患者为糖皮质激素不敏感性哮喘（insensitive）。
但晚近的研究发现，患者使用1周的口服激素治疗可能时间尚不充足，因为通过1周治疗表现为糖皮质激素不敏感性哮喘的部分患者，在延长口服强的松时间后患者FEV1增加可超过15％，因此，判断患者对糖皮质激素反应性可能观察患者对口服强的松治疗2周较治疗1周更加准确。
三、哮喘难治的表现及临床类型从上述对患者气道炎症的研究说明，难治性哮喘可能存在不同的临床亚型。
事实上，临床用于描述的难治性哮喘的术语较多，如：急性困难的（difficult acute）、慢性困难的（difficult chronic）、慢性重症（chronic severe）、急性重症（acute severve）、治疗抵抗（therapy resistant）,难控制的（difficult to control）、糖皮质激素抵抗（corticosteroid resistant）或糖皮质激素依赖（corticosteroid dependent）、症状持续的（symptomatic）、威胁生命的（life threatening）和致命的(fatal)等,说明难治性哮喘临床表现的多样性。