心绞痛现状与药物治疗
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中国临床试验 232 例稳定性心绞痛患者
%
80
每周心绞痛发作次数减少50% 每周心绞痛发作次数减少 的患者比例
研究设计： 研究设计：
随机，双盲，多中心，活性对照
60
P<0.05
68
40
方法: 方法:
尼可地尔 5mg, tid 单异山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid
20
48
0
尼可地尔
(5mg,tid,n=115)
在中国上市时间：1990’s
用于改善心绞痛预后的药物
抗血小板药物：阿司匹林 Ⅰ 抗血小板药物：阿司匹林(ⅠA)
所有无用药禁忌者
他汀类药物 (ⅠA) Ⅰ
所有冠心病稳定性心绞痛患者，LDL-C<2.60 mmoVL(100 mg/dl )
ACEI (ⅠA) Ⅰ
所有合并DM、HF、左心室收缩功能不全、高血压、MI后左室功能不 全的患者
） 中国 3）
中国心绞痛的患病率约为0.9-1.3%, 约1600万，其中约 中国心绞痛的患病率约为 万 900万接受治疗 万接受治疗
1）Harrison 2007 Edition 2）2006 ESC guideline for stable angina 3）Social Survey Research Information，2008
70
160
200＜ μm） 200＜ID （μm） 大血管 ** NTG 20μg/kg） （20μg/kg）
60
150
280
**
260
50
尼可地尔 200μg/kg） （200μg/kg）
140
尼可地尔 200μg/kg） （200μg/kg） **p<0.01 前 后
40
130
240
前
后
前
后
关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811
与观察2周时比较
均数±标准差
研究设计： 研究设计：
随机、双盲、平行对照
*
5
**
*** ***
服药方法: 服药方法:
尼可地尔 硝苯地平 5 mg, tid 10 mg, tid
用药前2周
用药前1周
用药后1周
用药后2周
25
Yamada et al, Rinsyo to Kenkyu (1982)
对冠脉痉挛性心Hale Waihona Puke Baidu痛的疗效
硝酸甘油减少冠脉血流， 硝酸甘油减少冠脉血流，而尼可地尔增加冠脉血流
18
Okamura A et al.. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.
尼可地尔作用机制小结
尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠 状动脉 尼可地尔通过ATP依赖的钾离子通道 ATP 开放作用来舒张冠状阻力血管，增加 冠脉血流量，这一点与硝酸酯不同
死亡（延长寿命） 其次减少心绞痛的症状和缺 血的发生，改善生活质量
预后； 减少或消除症状
Circulation, 1999; 99: 2829
Eur Heart J, 2006; 27: 1341
减轻症状 抗心绞痛治疗) (抗心绞痛治疗)
减少心绞痛的症状 和缺血的发生
预防事件 改善预后) (改善预后)
12
尼可地尔的抗心绞痛作用机制
KATP通道开放作用
Ca2+
尼可地尔
VMSC
类硝酸酯作用 K+
超极化
Ca2+通道关闭， Ca2+内流↓
[Ca2+]i降低 降低
NO
cGMP 产生 ↑
Ca2+
Ca2+敏感性 ↓
血管舒张
激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性
13
尼可地尔对冠状血管作用部位
全新的心绞痛治疗药物
--喜格迈 尼可地尔片) --喜格迈® (尼可地尔片)
首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特 首个上市的钾离子通道开放剂， 既能有效控制心绞痛症状， 既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后
尼可地尔分子式
烟酰胺
ONO2
尼可地尔
ONO2 O O O O2NO HO
CH2-ONO2 CH-ONO2 CH2-ONO2 O
Kishida et al, Clin Pharmacol Ther (1987)
26
对运动耐力的影响--日本 对运动耐力的影响 日本
研究对象: 10 例稳定性劳力性心绞痛 且伴随显著冠脉狭窄患者 研究设计： 开放 研究方法: 尼可地尔：5 mg, tid 10天
随机，开放，平行对照
方法: 方法:
尼可地尔 5- 10 mg, tid
1 二硝酸异山梨醇酯(ISDM) 10-20mg, tid 0
p<0.05
** ** **
**
用药前 1 周
2周
3周
4周
Mimura et al.Jpn Pharmacol Ther (1985)
22
与ISMN的比较 的比较
研究对象: 研究对象:
预防心肌梗死和死亡
用于改善心绞痛症状的药物
硝酸甘油（用于急救） 硝酸甘油（用于急救）
已经有100多年的历史
长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片 胶囊 长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片/胶囊
在中国上市时间：1980’s
β阻滞剂：美托洛尔，比索洛尔 阻滞剂：美托洛尔， 阻滞剂
在中国上市时间：1980’s
钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平， 钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平
14
尼可地尔对冠脉的作用
类硝酸酯作用
K ATP通道作用
扩张阻力血管ID<100um） ） （扩张小冠脉） （扩张阻力血管 扩张小冠脉）
尼可地尔对冠脉直径和血流的作用
(%) 8.0
CoD （冠脉直径）
尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5)
3.64mm
6.0 4.0 2.0 0 (%) 300 200 100
ISMN
(20mg, bid,n=117) 23
Wenling Zhu; Circ J 2007; 71:826-833
与 β受体阻滞剂比较 受体阻滞剂比较
15
：尼可地尔 ：普萘洛尔
***: p<0.001
发作次数 周 发作次数/Z周
研究对象: 研究对象: 80 例心绞痛患者 研究设计: 研究设计: 随机、双盲、平行对照 服药方法: 服药方法: 尼可地尔5 - 15 mg, tid 普萘洛尔10 - 30 mg, tid
尼可地尔＋格列本脲 (n=5)
*
*
*
*
*
**
3.50mm
**
*
*
**
CBF （冠脉血流）
** 63.6mL/min ** *
P<0.01
尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5) 尼可地尔 + 格列本脲 (n=5)
*
0
P<0.01
* p<0.05 **p<0.01
20.7mL/min
0 1 2 5 10 20 (min)
心绞痛治疗的全新选择
河北医科大学第三医院心内科 姜志安
2009.12.5
心绞痛的危害
对生活质量的影响
频繁心绞痛，运动耐量 频繁心绞痛，运动耐量↓→活动受 活动受 限，丧失劳力
威胁生命： 威胁生命：
可进展为心血管事件 →致死致残 →预期寿命 预期寿命↓ 致死致残 预期寿命
社会负担： 社会负担：
占医疗费用相当大比重， 占医疗费用相当大比重， 绝大多数用于住院及再灌注治疗
0%
Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-168
20%
40%
60%
80%
100%
21
与ISDM相比 相比
研究对象: 研究对象:
60 例稳定性心绞痛患者
心绞痛发作次数/周 心绞痛发作次数 周
7 6 5 4 3 2
** ** ** **
：尼可地尔 ：ISDM
研究设计： 研究设计：
尼可地尔 6mg iv
Okamura A et al.. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.
17
尼可地尔对冠脉血流的影响
% CBF变化 变 60 40 20 0 -20 0 0.5 1 2 3 4
正常冠脉组（ 正常冠脉组（n=6） ）
* *
尼可地尔 54.6%↑
16
Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137
尼可地尔对冠脉血流的影响
－ 方案设计 －
硝酸甘油（ 硝酸甘油（NTG）连续滴注 (25 ug/min) ） NTG 0.3mg iv
取样 对照 间隔1min 间隔 对照 间隔1min 间隔 15 min
80
ID≦ μm） ID≦100 （μm） 毛细血管 NTG （20μg/kg） 20μg/kg）
170
100＜ID≦ μm） 100＜ID≦200 （μm） 320 阻力血管 尼可地尔 200μg/kg） （200μg/kg） * * NTG 20μg/kg） （20μg/kg） *p<0.05
300
慢性稳定性心绞痛的治疗策略
生活方式调整 药物治疗 ABCD 外加 PCI
LAD狭窄 狭窄 Sequential venous bypass
CABG
PTCA后的结果 后的结果
Rd I LAD
稳定性心绞痛治疗的两个主要目的
The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or ACC/AHA 指南 ESC/中国指南 中国指南 中国 slowing of disease progression, prevention of future cardiac events 首要目的是预防心肌梗死和 预防心肌梗死和死亡，改善 such as myocardial infarction (MI), and improved survival.
*
* * *
硝酸甘油 19.7%↓ 5 时间 (min)
% CBF变化 冠脉狭窄组 (n=6) 变 100 * 尼可地尔 * 80 89.6%↑ 60 * 40 * * * 20 0 硝酸甘油 -20 21.2%↓ -40 0 0.5 1 2 3 4 5 时间 (min)
*P<0.01 vs 硝酸甘油
Heart. 2006 May; 92(5): 619–624
心绞痛流行病学
美国 1）
美国有1200万缺血性心脏病，600万有心绞痛，700万人 发生过心梗 在心梗发作后的五年内50%的病人出现心绞痛
欧洲 2）
45~54岁女性的心绞痛患病率为0.1%~1%，男性 2-5% 65~74岁女性的患病率猛增至10%~15%，男性10-20%
研究对象： 研究对象： 32 例变异性心绞痛患者发 作时ST段抬高>0.1 mV 研究设计： 研究设计： 单盲，动态心电图监测 研究方法: 研究方法: 尼可地尔5 mg, qid
5 4 发作次数/天 发作次数 天 3
*与基线相比
平均值±标准误
2 P<0.001* 1 P<0.05* 0 安慰剂 尼可地尔 安慰剂
β受体阻滞剂 ⅠA) 受体阻滞剂(Ⅰ 受体阻滞剂
MI后稳定性心绞痛或ＨＦ患者
中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206 中华心血管病杂志
抗心绞痛药物的临床使用
缓解心肌缺血症状 劳力性心 静息心绞痛 绞痛 阿司匹林 他汀类 ACEI, ARB β-阻滞剂 阻滞剂 硝酸酯类 Ca拮抗剂 拮抗剂 ○ ○ ○ ○ ○ 改善预后 预防CHD死亡和 预防 死亡和 非致死性MI 非致死性 降低死亡率 ○ ○ ○ ○
10
***
*** *** *** ***
5
***
发作次数的改变 发作次数的改变%
0
1周
2周
3周
4周
5周
50
* *
* : p<0.05
100
24
Murao et al, Clin Pharmacol (1982)
与钙拮抗剂比较
研究对象: 研究对象:
101 例心绞痛患者
10 发作次数/周 发作次数/周 ：尼可地尔 ：硝苯地平
硝酸甘油NTG
ISDN
ISMN
11
尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂
具有独特双重机制的K通道开放剂 具有独特双重机制的 通道开放剂
Nitrates-like effects
类硝酸酯作用
KATP channel opener
ATP敏感的钾离子通道开放剂
Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24
从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛， 从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾 缓解症状和改善预后
8
目前临床心绞痛药物治疗的困惑…
降脂治疗、抗栓、降压治疗药物突飞猛进， 但近20年抗心绞痛无新药出现 传统的硝酸酯治疗头痛发生率高、耐药性 问题困扰临床使用 心绞痛治疗中，既能有效控制/缓解症状， 又可改善远期预后的药物较少 从临床上期待新的治疗药物能有效治疗心 绞痛， 绞痛，并能改善预后的药物
尼可地尔抗心绞痛的有效性
20
尼可地尔的有效性
适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8% (n=8349) 适合各种类型心绞痛，总有效率达
总有效率 劳力型心绞痛 卧位心绞痛 71.8% 71.8% 75.9% 67.3% 73.5% 72.6% 71.8%
心肌梗死后心绞痛 混合性心绞痛 变异型心绞痛 不稳定性心绞痛
%
80
每周心绞痛发作次数减少50% 每周心绞痛发作次数减少 的患者比例
研究设计： 研究设计：
随机，双盲，多中心，活性对照
60
P<0.05
68
40
方法: 方法:
尼可地尔 5mg, tid 单异山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid
20
48
0
尼可地尔
(5mg,tid,n=115)
在中国上市时间：1990’s
用于改善心绞痛预后的药物
抗血小板药物：阿司匹林 Ⅰ 抗血小板药物：阿司匹林(ⅠA)
所有无用药禁忌者
他汀类药物 (ⅠA) Ⅰ
所有冠心病稳定性心绞痛患者，LDL-C<2.60 mmoVL(100 mg/dl )
ACEI (ⅠA) Ⅰ
所有合并DM、HF、左心室收缩功能不全、高血压、MI后左室功能不 全的患者
） 中国 3）
中国心绞痛的患病率约为0.9-1.3%, 约1600万，其中约 中国心绞痛的患病率约为 万 900万接受治疗 万接受治疗
1）Harrison 2007 Edition 2）2006 ESC guideline for stable angina 3）Social Survey Research Information，2008
70
160
200＜ μm） 200＜ID （μm） 大血管 ** NTG 20μg/kg） （20μg/kg）
60
150
280
**
260
50
尼可地尔 200μg/kg） （200μg/kg）
140
尼可地尔 200μg/kg） （200μg/kg） **p<0.01 前 后
40
130
240
前
后
前
后
关口展代等. 脉管学, 1988; 28: 811
与观察2周时比较
均数±标准差
研究设计： 研究设计：
随机、双盲、平行对照
*
5
**
*** ***
服药方法: 服药方法:
尼可地尔 硝苯地平 5 mg, tid 10 mg, tid
用药前2周
用药前1周
用药后1周
用药后2周
25
Yamada et al, Rinsyo to Kenkyu (1982)
对冠脉痉挛性心Hale Waihona Puke Baidu痛的疗效
硝酸甘油减少冠脉血流， 硝酸甘油减少冠脉血流，而尼可地尔增加冠脉血流
18
Okamura A et al.. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.
尼可地尔作用机制小结
尼可地尔通过类硝酸酯作用扩张大冠 状动脉 尼可地尔通过ATP依赖的钾离子通道 ATP 开放作用来舒张冠状阻力血管，增加 冠脉血流量，这一点与硝酸酯不同
死亡（延长寿命） 其次减少心绞痛的症状和缺 血的发生，改善生活质量
预后； 减少或消除症状
Circulation, 1999; 99: 2829
Eur Heart J, 2006; 27: 1341
减轻症状 抗心绞痛治疗) (抗心绞痛治疗)
减少心绞痛的症状 和缺血的发生
预防事件 改善预后) (改善预后)
12
尼可地尔的抗心绞痛作用机制
KATP通道开放作用
Ca2+
尼可地尔
VMSC
类硝酸酯作用 K+
超极化
Ca2+通道关闭， Ca2+内流↓
[Ca2+]i降低 降低
NO
cGMP 产生 ↑
Ca2+
Ca2+敏感性 ↓
血管舒张
激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性
13
尼可地尔对冠状血管作用部位
全新的心绞痛治疗药物
--喜格迈 尼可地尔片) --喜格迈® (尼可地尔片)
首个上市的钾离子通道开放剂，作用机制独特 首个上市的钾离子通道开放剂， 既能有效控制心绞痛症状， 既能有效控制心绞痛症状，又能改善预后
尼可地尔分子式
烟酰胺
ONO2
尼可地尔
ONO2 O O O O2NO HO
CH2-ONO2 CH-ONO2 CH2-ONO2 O
Kishida et al, Clin Pharmacol Ther (1987)
26
对运动耐力的影响--日本 对运动耐力的影响 日本
研究对象: 10 例稳定性劳力性心绞痛 且伴随显著冠脉狭窄患者 研究设计： 开放 研究方法: 尼可地尔：5 mg, tid 10天
随机，开放，平行对照
方法: 方法:
尼可地尔 5- 10 mg, tid
1 二硝酸异山梨醇酯(ISDM) 10-20mg, tid 0
p<0.05
** ** **
**
用药前 1 周
2周
3周
4周
Mimura et al.Jpn Pharmacol Ther (1985)
22
与ISMN的比较 的比较
研究对象: 研究对象:
预防心肌梗死和死亡
用于改善心绞痛症状的药物
硝酸甘油（用于急救） 硝酸甘油（用于急救）
已经有100多年的历史
长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片 胶囊 长效硝酸酯：单硝酸异山梨酯缓释片/胶囊
在中国上市时间：1980’s
β阻滞剂：美托洛尔，比索洛尔 阻滞剂：美托洛尔， 阻滞剂
在中国上市时间：1980’s
钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平， 钙离子拮抗剂：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平
14
尼可地尔对冠脉的作用
类硝酸酯作用
K ATP通道作用
扩张阻力血管ID<100um） ） （扩张小冠脉） （扩张阻力血管 扩张小冠脉）
尼可地尔对冠脉直径和血流的作用
(%) 8.0
CoD （冠脉直径）
尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5)
3.64mm
6.0 4.0 2.0 0 (%) 300 200 100
ISMN
(20mg, bid,n=117) 23
Wenling Zhu; Circ J 2007; 71:826-833
与 β受体阻滞剂比较 受体阻滞剂比较
15
：尼可地尔 ：普萘洛尔
***: p<0.001
发作次数 周 发作次数/Z周
研究对象: 研究对象: 80 例心绞痛患者 研究设计: 研究设计: 随机、双盲、平行对照 服药方法: 服药方法: 尼可地尔5 - 15 mg, tid 普萘洛尔10 - 30 mg, tid
尼可地尔＋格列本脲 (n=5)
*
*
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**
3.50mm
**
*
*
**
CBF （冠脉血流）
** 63.6mL/min ** *
P<0.01
尼可地尔（0.2mg/kg） (n=5) 尼可地尔 + 格列本脲 (n=5)
*
0
P<0.01
* p<0.05 **p<0.01
20.7mL/min
0 1 2 5 10 20 (min)
心绞痛治疗的全新选择
河北医科大学第三医院心内科 姜志安
2009.12.5
心绞痛的危害
对生活质量的影响
频繁心绞痛，运动耐量 频繁心绞痛，运动耐量↓→活动受 活动受 限，丧失劳力
威胁生命： 威胁生命：
可进展为心血管事件 →致死致残 →预期寿命 预期寿命↓ 致死致残 预期寿命
社会负担： 社会负担：
占医疗费用相当大比重， 占医疗费用相当大比重， 绝大多数用于住院及再灌注治疗
0%
Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-168
20%
40%
60%
80%
100%
21
与ISDM相比 相比
研究对象: 研究对象:
60 例稳定性心绞痛患者
心绞痛发作次数/周 心绞痛发作次数 周
7 6 5 4 3 2
** ** ** **
：尼可地尔 ：ISDM
研究设计： 研究设计：
尼可地尔 6mg iv
Okamura A et al.. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.
17
尼可地尔对冠脉血流的影响
% CBF变化 变 60 40 20 0 -20 0 0.5 1 2 3 4
正常冠脉组（ 正常冠脉组（n=6） ）
* *
尼可地尔 54.6%↑
16
Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137
尼可地尔对冠脉血流的影响
－ 方案设计 －
硝酸甘油（ 硝酸甘油（NTG）连续滴注 (25 ug/min) ） NTG 0.3mg iv
取样 对照 间隔1min 间隔 对照 间隔1min 间隔 15 min
80
ID≦ μm） ID≦100 （μm） 毛细血管 NTG （20μg/kg） 20μg/kg）
170
100＜ID≦ μm） 100＜ID≦200 （μm） 320 阻力血管 尼可地尔 200μg/kg） （200μg/kg） * * NTG 20μg/kg） （20μg/kg） *p<0.05
300
慢性稳定性心绞痛的治疗策略
生活方式调整 药物治疗 ABCD 外加 PCI
LAD狭窄 狭窄 Sequential venous bypass
CABG
PTCA后的结果 后的结果
Rd I LAD
稳定性心绞痛治疗的两个主要目的
The goals of treatment include relief of symptoms, inhibition or ACC/AHA 指南 ESC/中国指南 中国指南 中国 slowing of disease progression, prevention of future cardiac events 首要目的是预防心肌梗死和 预防心肌梗死和死亡，改善 such as myocardial infarction (MI), and improved survival.
*
* * *
硝酸甘油 19.7%↓ 5 时间 (min)
% CBF变化 冠脉狭窄组 (n=6) 变 100 * 尼可地尔 * 80 89.6%↑ 60 * 40 * * * 20 0 硝酸甘油 -20 21.2%↓ -40 0 0.5 1 2 3 4 5 时间 (min)
*P<0.01 vs 硝酸甘油
Heart. 2006 May; 92(5): 619–624
心绞痛流行病学
美国 1）
美国有1200万缺血性心脏病，600万有心绞痛，700万人 发生过心梗 在心梗发作后的五年内50%的病人出现心绞痛
欧洲 2）
45~54岁女性的心绞痛患病率为0.1%~1%，男性 2-5% 65~74岁女性的患病率猛增至10%~15%，男性10-20%
研究对象： 研究对象： 32 例变异性心绞痛患者发 作时ST段抬高>0.1 mV 研究设计： 研究设计： 单盲，动态心电图监测 研究方法: 研究方法: 尼可地尔5 mg, qid
5 4 发作次数/天 发作次数 天 3
*与基线相比
平均值±标准误
2 P<0.001* 1 P<0.05* 0 安慰剂 尼可地尔 安慰剂
β受体阻滞剂 ⅠA) 受体阻滞剂(Ⅰ 受体阻滞剂
MI后稳定性心绞痛或ＨＦ患者
中华心血管病杂志.2007;35(3):195-206 中华心血管病杂志
抗心绞痛药物的临床使用
缓解心肌缺血症状 劳力性心 静息心绞痛 绞痛 阿司匹林 他汀类 ACEI, ARB β-阻滞剂 阻滞剂 硝酸酯类 Ca拮抗剂 拮抗剂 ○ ○ ○ ○ ○ 改善预后 预防CHD死亡和 预防 死亡和 非致死性MI 非致死性 降低死亡率 ○ ○ ○ ○
10
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*** *** *** ***
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发作次数的改变 发作次数的改变%
0
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4周
5周
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* : p<0.05
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Murao et al, Clin Pharmacol (1982)
与钙拮抗剂比较
研究对象: 研究对象:
101 例心绞痛患者
10 发作次数/周 发作次数/周 ：尼可地尔 ：硝苯地平
硝酸甘油NTG
ISDN
ISMN
11
尼可地尔首个上市的钾离子通道开放剂
具有独特双重机制的K通道开放剂 具有独特双重机制的 通道开放剂
Nitrates-like effects
类硝酸酯作用
KATP channel opener
ATP敏感的钾离子通道开放剂
Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24
从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛， 从临床上，缺乏一种药物能适用所有类型心绞痛，并能兼顾 缓解症状和改善预后
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目前临床心绞痛药物治疗的困惑…
降脂治疗、抗栓、降压治疗药物突飞猛进， 但近20年抗心绞痛无新药出现 传统的硝酸酯治疗头痛发生率高、耐药性 问题困扰临床使用 心绞痛治疗中，既能有效控制/缓解症状， 又可改善远期预后的药物较少 从临床上期待新的治疗药物能有效治疗心 绞痛， 绞痛，并能改善预后的药物
尼可地尔抗心绞痛的有效性
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尼可地尔的有效性
适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8% (n=8349) 适合各种类型心绞痛，总有效率达
总有效率 劳力型心绞痛 卧位心绞痛 71.8% 71.8% 75.9% 67.3% 73.5% 72.6% 71.8%
心肌梗死后心绞痛 混合性心绞痛 变异型心绞痛 不稳定性心绞痛