第21章离子通道概论及钙通道阻滞药

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1.对心肌的作用
（1）负性肌力作用：
心肌细胞内Ca2+量↓→心肌收缩力↓(负性肌力作用)
不影响兴奋除极的情况下，明显↓心肌收缩性，
这就是兴奋-收缩脱偶联（excitation-contraction decoupling）。 收缩性减弱可使心肌氧耗量相应↓，又由于血管 舒张，使心脏后负荷↓，耗氧量也将进一步↓。
（2）增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度： 当红细胞内Ca2+↑，其变形能力↓，血液粘 滞度↑，易引起组织血流障碍。钙拮抗药↓红细 胞内Ca2+量，能↓血液粘滞度。
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5.其他作用
（1）抗动脉粥样硬化作用
钙拮抗药能防止实验性动脉粥样硬化的发生，
这一作用与多种效应有关，如减少细胞内Ca2+的
超负荷；抑制血小板聚集；减少血管痉挛收缩或
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1.根据激活方式的不同，钙通道主要分两类
电压门控性（voltage-gated） 配体门控性（ligand-gated）
钙拮抗药对前者的阻滞作用比对后者为强。
电压门控性钙通道中，根据电导值、动力学特
性等的不同，又分为几种亚型，现知有L、T、N、P、
Q、R型等。临床常用的钙拮抗药主要作用于L型。
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3.对其他平滑肌的作用
钙拮抗药对支气管平滑肌的松弛作用较为明
显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平
滑肌。
钙拮抗药治疗或防止哮喘有效，此时，除松
弛支气管平滑肌外，还能↓组胺的释放和白三烯
D4的合成，↓粘液分泌。
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4.改善组织血流的作用
钙拮抗药通过对血小板和红细胞的影响而改 善组织血流。
（1）抑制血小板聚集
窦房结：自律性↓，心率↓
这种负性频率作用在整体动物中可被交感神经活性的反 射性增高所部分抵消，所以钙拮抗药治疗窦性心动过速的疗效 欠佳，硝苯地平更差。
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（3）对缺血心肌的保护作用
心肌缺血时，其能量代谢出现障碍，心肌细 胞各项功能衰退。由于钠泵、钙泵抑制及钙的被 动转运加强，而使细胞内钙积储，形成“钙超负 荷”，最终引起细胞坏死。钙拮抗药可减少细胞 内钙量，避免细胞坏死，起到保护作用。
组胺释放
抑制脱颗粒
运动、释溶酶体酶 抑制中性白细胞的激活 聚集、收缩、胞排 抑制血小板的激活
递质释放
减少递质释放
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二、钙通道的类型与分子结构
钙通道是细胞膜中蛋白质小孔，Ca2+及 Ba2+能通透进入细胞内，其他离子通透率甚低。 当膜电位接近-40mV时，钙通道开放率明显增 加，单个钙通道每秒钟可通过3×106个Ca2+。
收缩 动脉（冠状、肺、外周）
静脉
收缩
减少静脉回流
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支气管、胃肠道、泌尿道 及子宫平滑肌 胰腺、脑垂体、肾上腺髓 质 唾液腺、泪腺、胃粘膜
收缩 分泌 分泌
缓解哮喘、食管痉缩、胆绞痛、痛经、 解输尿管、膀胱疼痛 减少胰岛素、垂体激素、儿茶酚胺的 分泌 减少唾液、泪、胃泌素的分泌
肥大细胞
多形核白细胞 血小板 神经细胞
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5. 脑血管疾病
尼莫地平、氟桂嗪等钙拮抗药能较显著舒
张脑血管，增加脑血流量。治疗短暂性脑缺血
发作、脑血栓形成及脑栓塞等有效。治疗或预
防蛛网膜下腔出血所致的脑血管痉挛有效，可
减少神经后遗症及病死率。
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维拉帕米、氟桂嗪等还能有效地预防偏头 痛，长期用药三个月以上也可用作治疗，能减 轻症状，减少发作频率及发作时间。
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2.对血管的作用
血管平滑肌细胞内Ca2+↑ 钙拮抗药阻滞Ca2+的内流 血管收缩。 舒张血管
主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又 以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小
的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗
心绞痛有效。
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脑血管也较敏感，尼莫地平和氟桂嗪 舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 钙拮抗药也舒张外周血管，解其痉挛， 可用于治疗外周血管痉挛性疾病如雷诺病。
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（3）不稳定型心绞痛
较为严重，昼夜都可发作，由动脉粥样硬 化斑块形成或破裂及冠脉张力增高所引起。维 拉帕米和地尔硫卓疗效较好，硝苯地平宜与β 受体阻断药合用。
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2.心律失常
钙拮抗药治疗室上性心动过速及后除极触 发活动所致的心律失常有良好效果。
三类钙拮抗药减慢心率的作用程度有差异。
维拉帕米和地尔硫减慢心率作用较明显。硝苯
地平较差，甚至反射性加速心率，因此它不用
于治疗心律失常。
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3.高血压
高血压时血管平滑肌细胞的Ca2+内流有所增 加，因此钙拮抗药治疗有效。三类钙拮抗药都可 应用。 硝苯地平控制严重高血压效果较好，用药中 并不伴显著的反射性心动过速，也不引起体位性 低血压。长期应用后，全身外周阻力下降30%～ 40%，肺循环阻力也下降。后一作用特别适合于 并发心性哮喘的高血压危象患者。
舒张血管；抑制血管壁肥厚增殖，特别对血管平
滑肌细胞的增殖。
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临床应用
主要是防治心血管系统疾病，近年也
试用于其他系拮抗药对各型心绞痛都有不同程度的疗效。
（1）变异型心绞痛：常在休息时如夜间或早晨 发作，由冠状动脉痉挛所引起。钙拮抗药是治疗 的首选药物，三种主要药物都能收到良好效果， 三者疗效基本相等。
第二十一章
离子通道概论及钙通道阻滞药
钙通道阻滞药（calcium channel blockers),又称 钙拮抗药（calcium antagonists）是一类阻滞Ca 从细 胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物。
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第三节 钙通道阻滞药
一、钙离子的生理意义
钙是体内重要的阳离子之一，具有多项生理
作用，早年知道钙是心脏搏动、血液凝固所必需， 现知钙还参与许多生理、生化反应，包括神经细 胞兴奋性，递质释放，肌肉收缩，腺体分泌，细 胞运动等。
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组织细胞
细胞过程
钙拮抗药的效应
窦房结、房室结
除极
抑窦房结起搏、抑房室结传导
心脏工作肌
除极、收缩
抑制动作电位2相、降低收缩性 降低外周阻力、解冠脉痉缩、 降肺动脉阻力
+++ +++ +++
地尔硫卓
+++ +++ +++
阵发性室上速
心房颤动、扑动 高血压 肥厚性心肌病 雷诺病 脑血管痉挛(出血后)
+++
++ ++ + ++ -
+++ ++ +
++
++ + + 30
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钙拮抗药还能舒张血管降低血压，继而使整
体动物中交感神经活性反射性增高，抵消部分负
性肌力作用。硝苯地平的这一作用明显，可能超 过其负性肌力作用而表现为轻微的正性肌力作用。
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（2）负性频率和负性传导作用
窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和4相缓慢除极都 是Ca2+内流所引起的，所以它们的传导速度和自律性就由Ca2+内 流所决定。 房室结：传导速度 ↓ ，有效不应期↑(治疗阵发性室 上速)
2.钙通道的分子结构
二氢吡啶类作用于细胞膜外侧，维拉帕 米作用于细胞膜内侧。 钙拮抗药与钙通道结合后，引起通道蛋 白质构象变化，从而阻滞Ca2+向细胞的内流。
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三、钙通道阻滞药分类
（一）选择性钙拮抗药
1.苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2.二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平等。 3.苯硫卓类：地尔硫卓等。 （二）非选择性钙拮抗药
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维拉帕米和地尔硫卓治疗轻、中度高血压有 效，可以单用，也可与其他抗高血压药合用。单
用时可使40%～45%原发性高血压患者的血压得到
控制，对老年人疗效较好。二药常能增加心、脑、
肾血流量，改善其功能，也适于治疗并发外周动
脉阻塞性疾病的高血压。静脉注射可治疗高血压 危象。
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4.肥厚性心肌病
肥厚性心肌病时，心肌细胞内Ca2+量超负 荷，因此钙拮抗药治疗有效。它能改进舒张功 能。维拉帕米疗效较好，还能减轻左心室流出 道狭窄。
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6.其他
雷诺病时由寒冷及情绪激动引起的血管痉 挛可被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯
地平。另外，支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，
急性胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等用钙拮抗
药治疗也有效。
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钙拮抗药的治疗应用比较表
疾 病
稳定型心绞痛 变异型心绞痛 不稳定型心绞痛
维拉帕米
+++ +++ +++
硝苯地平
1.二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等。
2.普尼拉明类：普尼拉明等。
3.其他类：哌克昔林等。
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四、钙通道阻滞药的药理作用及临床应用
【药理作用】 鉴于Ca2+对细胞多种生化、生理反应的影响，
理论上预计钙拮抗药应有广泛的药理作用。然现有
的钙拮抗药却主要作用于心血管系统而对其他组织 细胞影响较小，这可能与心血管系统细胞膜上L型 钙通道密度较高有关。钙拮抗药由于阻滞Ca2+的内 流，使细胞内Ca2+量减少，从而引起各种作用。
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（2）稳定型（劳累型）心绞痛
常见于冠状动脉粥样硬化患者，休息时并无症 状。劳累时心作功增加，血液供不应求，导致心 绞痛发作。 钙拮抗药通过舒张冠脉，减慢心率，降低血 压及心收缩性而发挥治疗效果。维拉帕米的负性 肌力、频率作用较显，地尔硫降低血压、减慢心 率较强，二药都可应用。硝苯地平降低后负荷较 明显，其反射性加快心率的作用可能诱发心绞痛。