药理学-离子通道概论及钙通道阻滞药.

二、钙通道的类型
根椐激活方式的不同分为二类钙通道: (1)受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC) (2)电压依赖的钙通道（voltage dependent calcium channel，VDC） 电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不 同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型 (transient) 等，在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮 抗药主要是作用于VDC的L型。
第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药
武汉大学基础医学院药理学系
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钙拮抗药（calcium channel blocker） 是指能选择 性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、
减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。
与镁离子作用的比较 （1）选择作用于胞膜的Ca2+通道，阻滞外Ca2+的内
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(五) 其它作用
1. 抗动脉粥样硬化作用 长效的钙拮抗药有抗动脉粥样硬化作用，其 作用机制是： ①通过阻滞外钙内流减少内钙超负荷而发挥 作用。 ②抑制血管平滑肌细胞的原癌基因（c-fos） 异常表达；还能抑制HMG-CoA（3-羟基-3-甲 基戊二酰辅酶A）还原酶基因的表达；增强生 长因子依赖性低密度脂蛋白(LDL) 受体基因的 转录等；从而降低胆固醇。
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第二节 钙拮抗药的作用与临 床应用
一、药理作用 (一) 对心肌的作用 1. 负性肌力作用 可明显降低心肌收缩性,即兴 奋-收缩脱偶联作用；又可扩张血管，使心脏 后负荷降低，从而明显降低心肌作功的耗氧量。
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2. 负性频率和负性传导作用 可明显降低窦房结 及房室结等慢反应细胞的0相上升速率、动作电 位振幅和4相缓慢除极，因而可降低窦房结的自 律性，减慢心率，同时减慢房室结的传导速度， 延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治 疗阵发性室上性心动过速。但在整体动物中常被 反射性交感神经兴奋的作用部分抵消，尤其是硝 苯地平。
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3. 对缺血心肌的保护作用
心肌缺血时，其能量代谢发生障碍，使心肌细胞 各项功能减退，又由于钠泵、钙泵抑制及钙的被 动转运加强，而使细胞内钙蓄积形成钙超负荷， 最终引起细胞凋亡。 ①钙拮抗药可减少胞内的钙量从而避免细胞凋 亡，产生保护心肌作用。 ②钙拮抗药有剂量依赖性地抗氧化作用。此作 用与它们直接对脂质双层细胞膜的亲和力及调节 膜热力学特性的能力有关。 10
流而发挥药物作用；而镁离子可直接对抗钙离子作用，
即化学性竞争对抗作用。 （2）无钙离子相反的作用。
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第一节 钙离子和钙通道
一、钙离子的生理意义 （1）神经细胞的兴奋性 （2）神经递质的释放 （3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌） （4）腺体分泌 （5）细胞的运动 3
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(三) 对其它平滑肌的作用
钙拮抗药可明显松弛支气管，还能减少组 织胺释放和LTD4 的合成，减少支气管粘液的 分泌，故可防治哮喘。 较大剂量也能松弛胃肠、子宫、输尿管等 平滑肌。
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(四) 改善组织血流的作用
1. 抑制血小板聚集 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可 逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而 抑制血小板的聚集。
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三、钙通道的分子结构
以L-型钙通道为例，它由1 、 2、 、、五个 亚单位组成，其中1亚单位为功能亚单位，它能单独 发挥钙通道的作用。1亚单位上有四个重复的结构域
（domain），每域含6个跨膜片段，分别称S1、S2、
S3、S4、S5、S6，都是疏水性的，S4含5～６个带正 电荷的精氨酸，对膜电位的变化极为敏感，是钙通道
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2. 增加红细胞的变形能力，降低血液粘滞度 正常时红细胞有良好的变形能力，能缩 短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常血 液粘滞度。当红细胞内钙含量增多时，其变 形能力降低，血液粘滞度增高易引起组织血 流障碍。钙拮抗药降低红细胞的钙含量，改 善血液流变学，降低循环阻力，并能改善组 织血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发 展。 14
的电压敏感区。S ５～Ｓ６之间有一较长的小袢陷入
膜内形成小孔供Ｃａ２＋通透，其邻近部位常是钙拮抗 药的结合位点。
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钙通道1亚单位分子结构图
四、钙拮抗药的分类
根椐药物对钙通道的选择性分为二类： （一）选择性钙拮抗药 1. 苯烷胺类(phenylalkylamine) 维拉帕米、加洛帕米等 2. 二氢吡啶类(dihydropyridines，DHP) 硝苯地平、氨氯 地平等。 3. 苯硫卓类（benzothiazepine） 地尔硫卓等 （二）非选择性钙拮抗药 4. 二苯哌嗪类(biphenylpiperazines) 桂利嗪、氟桂利嗪等 5. 普尼拉明类 普尼拉明等 6. 其它类 哌克昔林等
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(二)频率依赖性
通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正 相关，即开放的频率越快，药物作用越强。 但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米 和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。
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2. 抑制多种内分泌腺的作用 较大剂量的钙拮抗药能抑制多种内分 泌功能,如抑制催产素、加压素、促肾上腺 皮质激素、促性腺激素、促甲状腺激素及 胰岛素、醛固酮的分泌。还能抑制去甲肾 上腺素的释放。
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二、对钙通道的作用方式
(一)作用于钙通道的状态
钙通道有三种状态：静息态、开放态、 失活态。钙拮抗药分别作用于不同的功能状 态而发挥作用，如维拉帕米作用于开放态， 地尔硫卓作用于失活态，硝苯地平则主要作 用于静息态。
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(二) 对血管的作用
血管平滑肌细胞内的钙主要来自胞外钙 经钙通道的内流，引起收缩。 钙拮抗药通过阻钙内流而明显舒张动脉， 降低血压。对冠状动脉较为敏感，能舒张大 的输送血管和小的阻力血管，解除冠脉痉挛、 增加冠脉流量和侧支循环，使缺血区血流量 增加。也能扩张脑血管，增加脑血流量，改 善脑组织的缺血缺氧现象。 11