立体化学

立体化学基础

[摘要]综述了不对称催化反应在手性药物合成中的应用，包括不对称催化氢化、不对称催化氧化、不对称催化环丙烷化、不对称催化羰基化和羰基的不对称催化还原。介绍了L一多巴、(s)-萘普生、薄荷醇、(S)一心得安、(s)一阿替洛尔、二肽抑制荆Cilastatin、氟西汀、布洛芬的合成工艺和Sharpless环氧化(AE 反应)、不对称双羟基化(AD反应)、不对称羟氨化(AA反应)三种典型的不对称催化氧化反应。展望了不对称催化反应在手性药物合成中的发展方向。

[关键词]手性药物不对称催化反应合成立体化学研究进展手性药物因其独特而有趣的生物学效应以及巨大的市场和高额的经济回报。吸引了西方发达国家投入大量的人力和物力从事手性科学技术、以及手性药物的基础研究和开发。。

手性是自然界的普遍特征。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等几乎全是手性的。当今世界常用的化学药物中手性药物占据了超过60％的比例，它们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。近年来，世界手性药物的销售总额也在不断增加，据资料统计，1995年为425亿美元，1997年为900亿美元，2000年已超过1200亿美元，2010年可望超过2500亿美元。由于市场巨大，已经引起了学术界和工业界的极大重视，并在国际上兴起手性技术的热潮。

1 手性药物及其药理活性

在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界存在的糖为D一构型，氨基酸为L一构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。所以，当手性药物、农药等化合物作用于这个不对称的生物界时，由于它们的分子的立体结构在生物体内引起不同的分子识别造成“手性识别”现象，两个异构体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著的差异，具体可能存在以下几种情况

1.1 一个对映体具有显著的活性，另一对映体活性很低或无

此活性例如普萘洛尔的阻滞作用中，S一普萘洛尔的活性是其R一普萘洛尔的

100倍以上。

1.2 对映体之间有相同或相近的某一活性

例如噻吗洛尔两个对映体都具有降低眼压治疗青光眼的作用，其中S一噻吗洛尔为阻滞剂，用它制备滴眼液治疗青光眼时，曾引起支气管收缩，使有支气管哮喘史的患者致死，所以仅R一噻吗洛尔治疗青光眼是安全的。因此从全面平衡仍宜选用单一对映体。

1.3 对映体活性相同，但程度有差异

例如S一氯胺酮的麻醉镇痛作用是R一氯胺酮的1／3，但致幻作用较R型强。

1.4 对映体具有不同性质的药理活性

例如(2S，3R)一丙氧芬(右丙氧芬)是止痛药，(2R，3S)一丙氧芬(左丙氧芬)是镇咳药。

1.5 一个对映体具有疗效，另一对映体产生副作用或毒性

一个典型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇因服用沙利度胺(俗称“反应停”)而导致海豹畸形儿的惨剧。后来研究发现，沙利度胺包含两种不同构型的光学异构体，(R)一对映体具有镇静作用，而(S)一对映体具有强致畸作用。

以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。因此，如何合成手性分子的单一光学异构体就成了化学研究领域的热门话题，同时也是化学家面临的巨大挑战。近年来各大制药公司正在研发的和已上市的药物中，以单一对映异构体上市或研究的药物分别占到相当大比例。由于手性药物市场前景看好，巴斯夫、陶氏化学、罗地亚等国际知名企业均成立了各自的手性中间体开发机构。但是我国手性药物工业与世界发展水平尚有较大差距。

2 手性药物的合成

长期以来，人们只能从动植物体内提取或天然化合物的转化来制取手性化合物；一般的化学合成在得到外消旋混合物后需经繁琐的拆分后才能得到单一的手性化合物，并消耗等当量的手性拆分剂；而不对称催化合成仅需少量的手性催化剂，就可合成出大量的手性药物，且污染小，是符合环保要求的绿色合成，从而引起了人们的关注。成为有机化学研究领域中的前沿和热点。

多种手性配体及催化剂的设计合成使不对称有机合成蓬勃发展，其中一些不对称催化反应已经实现了手性药物及其重要手性中间体的工业化生产。以下综述了几种典型的不对称催化反应在手性药物合成中的研究进展。

2.1 不对称催化氢化

2.1.1 L一多巴的合成

美国孟山都公司在2O世纪7O年代中期就成功应用不对称氢化反应合成L一多巴．使用的催化剂为Rh／DIAMP ，n (底物)：n(催化剂)=20000：1，得到94％单一对映体,其合成方法如下。

2.1.2 (S)一萘普生的合成

20世纪80年代抗炎镇痛药(s)一萘普生年销售额达10亿美元。有很多研究者成功地采用不同的不对称方法合成了(S)一萘普生。下面是A．S．C．Chan等人所采用的合成工艺和催化体系。该法获得了高立体选择性(e．e．≥98％)和高催化活性(反应物与催化剂的摩尔比重复使用计算在内可达到2O万。

2.1.3 薄荷醇的合成

Takasago采用Rh—BINAP催化剂，n(底物)：n(催化剂)=300 000：1，得到98％单一对映体薄荷醇(1一Mentho1)，已经实现工业化(1000t／a)。

此外，Novaais应用Ir／手性膦化合物，n(底物)：n(催化剂)=1 OooooO：l，得到80％单一对映体除草剂(S)一Metolachlor(1000 t／a)。在已经商业化的不对称合成中超过70％的属于不对称催化氢化反应。

2.2 不对称催化氧化

2.2.1 Sharpless环氧化反应(AE反应)

1980年Sharpless E“报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行氧化，成功地实现了不对称环氧化的过程，产物的e．e．大于9O％：另外在分子筛的存在下，用四异丙基钛酸酯和酒石酸二乙酯(5 -1Omol％)对烯丙基醇进行氧化，也实现了不对称环氧化反应。这个反应很快就被用于现实药物的合成。如图：(S)一心得安和(S)一阿替洛尔。

2.2.2 不对称双羟基化(AD反应)

1988年Sharpless 用手性配体金鸡纳碱和四氧化锇的催化体系进行了烯烃的不对称双羟基化反应。这一反应成功用于抗癌药物紫杉醇(Taxo1)边链的不对称合成。

2.2.3 不对称羟氨化(AA反应)