临床规范使用新型抗凝药物

中国循环杂志 2013 年 10 月 第 28 卷 第 6 期 （总第 184 期） Chinese Circulation Journal， October， 2013， Vol. 28 No.6（Serial No.184）
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沙班预防卒中疗效与华法林相当，且不增加患者出 血风险。2011 年， ARISTOTLE 试验 [3] 入选 18 201 人， 随访中位数 1.8 年，结果表明阿哌沙班预防非瓣膜 性房颤患者卒中疗效和安全性优于华法林。2011 年， 入选 5 599 人， 平均随访 1.1 年， AVERROES 试验 [4]： 比较服用阿哌沙班与因不能耐受或有华法林禁忌而 服用阿司匹林的房颤患者预防卒中的疗效及安全性， 因中期随访分析表明阿哌沙班疗效显著优于阿司匹 林而提前终止。 以上循证医学结果显示，NOACs 预防非瓣膜性 房颤患者卒中或栓塞性事件的疗效至少不劣于华法 林，但安全性更高。最近发表于 《Circulation》 杂志的 [5] RELY-ABLE 试验 的观察对象来于 RE-LY 试验结 束后继续服用达比加群酯的患者（共 5 851 名，继续 随访中位数为 2.3 年 ） ，该研究结果显示，继续服用 达比加群酯患者的缺血性卒中及主要出血事件风险 与 RE-LY 试验结果相仿，首次证实了长期使用达比 加群酯的有效性及安全性。此外，更长随访时间的 大型注册研究 GLORIA 和 GARFIELD 尚在进行中， 我们期待着这些研究能提供 NOACs 用于非瓣膜性房 颤血栓栓塞性事件预防的 “真实世界 ” 资料。 正是基于上述临床试验证据，近年来 NOACs 在房颤治疗指南中的地位一直在不断提升。2010 年 欧洲心脏病学会（ESC）房颤治疗指南 [6] 首次引用 了 当 时 已 揭 晓 的 RE-LY 及 AVERROES 研 究， 但 对 NOACs 用于房颤抗凝治疗未做具体推荐。随着 ROCKET-AF 等试验结果的公布，美国心脏病学会 （ACC）/ 美国心脏协会 （AHA）/ 心律学会 （HRS） 的 [7] 具有卒中或 2011 年房颤治疗指南更新 首次推荐： 系统性栓塞危险因素的房颤患者，且未植入人工心 脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肾功 能不全 [ 肌酐清除率（ CrCl）<15 ml/min] 或严重肝 脏疾病（影响基线状态的凝血功能 ） ，达比加群可以 做为华法林的替代治疗预防卒中和系统性栓塞（推荐 级别 I，证据级别 B） 。随后，ESC 2012 年房颤治疗 [8] 对有抗凝适应证的非瓣膜性房颤患 指南更新 建议： 者，若不宜或不愿使用华法林抗凝且无 NOACs 禁忌 症， 则可直接选择任意一种 NOACs 进行抗凝治疗 （推 荐级别 I，证据级别 B） ； 甚至将 NOACs 做为首选口 服抗凝药 （推荐级别 IIa，证据级别 B） 。 2.1 心房颤动合并慢性肾病的抗凝治疗 指南指出，轻中度慢性肾功能不全（CrCl： 30 ~80 ml/min）患者应用 NOACs 的获益 - 风险比与应 用华法林相似，甚至出血风险更低，对这部分患者
表 1 华法林与新型口服抗凝药物的药代动力学比较
华法林 生物利用度 前体药 蛋白结合率 血浆浓度达峰时间 半衰期 实验室检测 服用剂量 代谢途径 药物相互作用 90%~95% 否 99% 72~96 小时 34~44 小时 需要 据国际标准化比值而定 经 CYP-450 酶系代谢 影响肝脏微粒体 CYP-450 酶系或华法林 - 血浆蛋白 结合的相关药物 达比加群 6.5% 是 35% 2~3 小时 12~24 小时 不需要 通常每天两次 水解为主，85% 经 肾脏排泄 P- 糖蛋白抑制剂 利伐沙班 80%~100% 否 92%~95% 2~4 小时 5~9 小时 不需要 每天 1 次 1/3 直接肾脏排泄； 2/3 肝脏代谢 阿哌沙班 50% 否 87% 3 小时 6~12 小时 不需要 每天 1 次 经酶 CYP3A4； 多途径清除： 肝肠途径排泄，27% 经肾脏清除 影 响 肝 脏 微 粒 体 CYP-450 酶 系 未发现有意义的相互作用药物 的相关药物； P剂（达比加群 ） 、 直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙 班 ）等新型抗凝药问世，本文拟通过复习有关新型口 服抗凝药 （New oral anticoagulants，NOACs） 的临床试 验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临 床规范化使用这些药物提供借鉴。 1 新型口服抗凝药的药物代谢动力学特点 相比于华法林，NOACs 的药代动力学特性更稳 定 （表 1） ，受药物、食物等因素的影响小，而且起效 与失效速度快， 不需要检查患者凝血指标来调整剂量， 使用更为方便。
以华法林为代表的维生素 K 拮抗剂自上世纪 50 年代问世以来一直是唯一和不可替代的口服抗凝药 物，广泛用于血栓性疾病与心房颤动（房颤 ）患者以 预防血栓栓塞事件。虽然华法林的抗栓效果明确、 可靠，但该药物本身及其使用过程中仍存在诸多问 题： 华法林代谢易受食物、药物等因素影响，药物起 效、失效时间长； 个体对华法林的治疗反应与基因背 景有关； 华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功 能来滴定剂量，以最大限度地平衡抗凝效果与出血 风险，从而导致患者服药依从性差。多年来，人们 一直致力于更安全有效及更方便的新型抗栓药物的
应用 NOACs 是安全、 合理的， 但应加强肾功能监测。 鉴于达比加群 80% 以上经肾脏清除，因此在重度肾 功能不全患者中应用达比加群需减量并增加肾功能 监测频率，利伐沙班和阿哌沙班用药剂量也需相应减 少。由于缺乏循证医学证据，指南不推荐 NOACs 用 于合并晚期慢性肾病或需要透析 （CrCl<15 ml/min） 的 房颤患者。 表 2 为 2013 年欧洲心律失常协会 （EHRA） 临床实践指南 [9] 中对不同 CrCl 下相应 NOACs 剂量 调整的推荐。
表 2 2013 年 EHRA 实践指南中对不同 CrCl 下 相应 NOACs 剂量调整的推荐
CrCl（ml/min） 达比加群 ≥ 50 30~50 15~30 ＜ 15 NOACs 阿哌沙班 5 mg Bid 5 mg Bid 2.5 mg Bid 不推荐 利伐沙班 20 mg qd 15 mg qd 15 mg qd 不推荐
作者单位： 100029 北京市，首都医科大学附属北京安贞医院 心内科 作者简介： 邓文宁 住院医师 博士 主要从事心内科心电生理方面研究 Email: universedwn@ 通讯作者： 马长生 Email:chshma@ 中图分类号： R54 文献标识码： C 文章编号： 1000-3614（2013）06-0404-04 doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2013.06.002
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·专题评论· 临床规范使用新型抗凝药物
邓文宁，马长生
摘要 虽然传统口服抗凝药华法林抗栓效果明确、可靠，但其代谢易受食物、药物等因素影响，药物起效、失效时 间长； 个体对华法林的治疗反应与基因背景有关； 华法林治疗窗口窄，需频繁监测患者凝血功能滴定剂量，以最大限 度地平衡抗凝效果与出血风险，从而导致患者服药依从性差。相比之下，新型口服抗凝药（New oral anticoagulants， NOACs） 具有药代动力学稳定、可固定剂量使用、勿须频繁监测凝血功能、与药物及食物等相互作用少、药物安全性 良好等突出优点，本文拟通过复习有关 NOACs 临床试验结果，解读抗凝、抗栓治疗指南的更新要点，为临床规范化 使用 NOACs 提供借鉴。 关键词 新型口服抗凝药； 华法林； 心房颤动
150 mg Bid 150 mg Bid 或 110 mg Bid 不推荐 不推荐
注： CrCl： 肌酐清除率 EHRA: 欧洲心律失常协会 NOACs： 新型口服抗凝药
2.2 心房颤动合并冠心病的抗凝治疗 此类患者常需要同时使用抗血小板与抗凝制 剂，因此在决策治疗方案前应全面科学评估患者的 血栓栓塞和出血风险。2013 年 EHRA 的 NOACs 临 ①房 床实践指南 [9] 建议应分以下三种情况区别对待： 颤患者出现急性冠状动脉综合征（ACS） ： 急性期停 NOACs，改服阿司匹林加 P2Y12 抑制剂（主要是氯吡 格雷 ）行双联抗血小板治疗（DAPT） ，待 NOACs 药 效殆尽再加肝素抗凝，最好选择普通肝素或比伐卢定 而非低分子肝素； 对出血风险高的患者，停 NOACs 后可先服阿司匹林，待 NOACs 药效消失再加 P2Y12 抑制剂。若患者需行介入治疗，最好先等 NOACs 药 效消失； 若需紧急手术，则需根据患者凝血指标的结 果选用抗凝、抗血小板药物，但这一策略缺乏循证 医学证据，仍存争议，故不常规推荐； 经皮冠状动脉 介入治疗 （PCI） 中抗凝最好选择普通肝素或比伐卢定 而非低分子肝素，术后只要能安全停用肝素即可重 启小剂量 NOACs 治疗，但勿需停 DAPT，伴有房颤 的 ACS 患者在病情稳定至 PCI 术后一年内的降阶梯 抗栓方案与传统华法林联合抗栓策略相仿。对于高 龄或肾功能不全患者，由于 NOACs 缺乏循证医学证 据，指南仍推荐传统华法林联合抗栓的策略。②近 期 （<1 年 ） 发生 ACS 患者出现新发房颤： 原则上应尽 量避免三联抗栓治疗。应权衡患者发生冠状动脉事 件及房颤卒中事件的风险： 若前者风险低而后者高， 尤其还伴高出血风险时，则可单独服用华法林（裸 金属支架为 DAPT 1 个月后，药物支架则为 DAPT
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3~6 个月后 ） ，但单独应用 NOACs 能否兼顾冠状动 脉抗栓治疗尚无证据； 反之， 若前者风险高而后者低， 则可继续 DAPT 方案抗栓； 若两者风险均高，可选 用一种口服抗凝药物 （华法林或 NOACs） 加一种抗血 小板药（首选氯吡格雷 ） 。③稳定型冠心病合并房颤 （ACS>1 年，或择期置入裸金属支架 >1 个月后、药 物洗脱支架 >6 个月 ） ： 指南指出，虽无专门针对类 似情况的临床研究，但经验显示单用 NOACs 可能效 果优于华法林； 对出血风险低而冠状动脉事件风险高 的患者可加服小剂量阿司匹林，但必须明确告知患 者出血风险可能因此增加。 2.3 心房颤动患者围手术期 / 围导管消融期的抗凝治疗 正在服用 NOACs 的房颤患者若需接受外科手术， 何时停用 NOACs 应由手术本身出血风险决定： 对一般 无临床意义出血风险（如拔牙及青光眼手术） 或少量出 血风险的手术，术前停用 NOACs 18~24 小时即可； 有 大出血风险的手术， 停药则至少为 48 小时。 对急诊手术， 应尽可能将手术推迟至最后一次用药后至少 12 小时， 能推迟至用药后 24 小时更佳。除少数即可完全止血的 手术外，一般至少在手术后 48~72 小时后重启 NOACs 的抗凝，期间若有必要，可在术后 6~8 小时且无活动 性出血时开始给予肝素过渡抗凝。关于房颤导管消融 围术期 NOACs 的使用，迄今仅有关于达比加群酯的几 个观察性试验及病例对照研究，故指南未给出十分具 体的建议，仅谨慎指出围手术期肝素过渡并适时重启