他汀类药物研究进展综述

他汀类药物研究进展综述

心血管疾病是当今世界上威胁人类健康的重要疾病之一，1994年的统计数据显示,当时40%的死亡原因为心血管疾病，目前这一情况正在进一步恶化。对心血管危险因素的调查表明，中国人群中80.5%的个体心血管危险因素超过1个，其中血脂紊乱是发生率最高的危险因素。可见，在动脉粥样硬化的防治中，他汀类药物扮演着重要角色。他汀类药物可有效抑制胆固醇的合成，其调脂治疗的益处毋庸置疑。

过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的开发上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高胆固醇、高脂肪等是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们把血脂调节药物的开发作为防治心血管疾病的重点来抓。自20世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他汀类药物受到人们好评，其临床疗效是其它各类调节血脂药物所不能相比的。

1、他汀类降脂药概述

他汀类药物（statins），即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A （3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）还原酶抑制剂。大量基础研究和临床试验显示，他汀类药物不仅具有强大的降脂作用，还具有独立于其降脂作用之外的“多重效应”，如：改善血管皮功能、抑制炎症和抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌细胞重塑和心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑和调节心脏植物神经功能等一系列作用。4S研究、CARE研究、LIPID研究等大规模临床试验结果显示，一些他汀类药物在迅速降低异常高的血浆总胆固醇（TC）水平的同时，可显著降低冠心病发病率、死亡率、降低总死亡率，在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用，因此，他汀类药物的出现是心血管疾病治疗史上一个重要的里程碑，并成为目前临床上用于治疗各类高脂血症、防治动脉粥样硬化及冠心病的主力血脂调节药物，也是全球医药市场著名的“重磅炸弹”级药物[1]。

世界上第一个上市的他汀类药物是美国默克公司研制开发的洛伐他汀（Lovastatin），于1987年在美国上市。80年代末上市的他汀类药物还有1988

年在瑞典上市的辛伐他汀（Simvastatin），1989年在日本上市的普伐他汀（Pravastatin），其他他汀类药物还有氟伐他汀（Fluvastatin）、阿托伐他汀（Atorvastatin）、西立伐他汀（Cerivastatin）、瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）、匹伐他汀（Pitavastatin）、美伐他汀（Mevastatin）等等。我国市场上最早上市的他汀类药物是洛伐他汀，1995年获准从国外进口。目前我国市场上常用的他汀类降脂药物有：洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀等。

2、他汀类药物的药学研究

2.1 他汀类药物降脂作用机制[2]

他汀类药物具有显著的调血脂作用，治疗后血浆主要脂质成分均有明显改善，血浆TC、LDL-C、TG均降低HDL-C升高。他汀类药物为HMG-CoA还原酶抑制剂，而此酶是胆固醇体生物合成途径中的一种限速酶，这样他汀类药物可以阻断HMG-CoA向甲基二羟戊酸转化，使肝脏胆固醇合成减少。由于肝胆固醇含量下降，肝胆胞的LDL受体基因的抑制被排除，从而增加细胞膜上高亲和力的LDL受体的表达，导致血浆中LDL、IDL大量摄入肝脏，血浆中LDL-C水平下降，由于肝胆固醇合成减少VLDL的合成也减少，从而抑制LDL的生成。

除此之外，他汀类药物还有广泛的非降脂药理作用。(1) 改善皮功能；(2) 抑制血小板聚集和血栓的形成；(3) 稳定粥样斑块；(4) 抗炎症；(5) 服用他汀类药物的病人患痴呆症的危险降低，脑卒中和骨折的发生率降低。

2.2 他汀类药物的临床应用[2]

此类药物适用于以LDL和VLDL升高为特征的高胆固醇血症，特别对LD L-C 增加者(Ⅱ型)是首选调血脂药，也可用于(Ⅲ型)，肾病综合症或糖尿病伴高胆固醇血症者。还用于冠心病一、二级预防，他汀类药对冠心病一级、二级预防的临床试验证实，该类药物通过调整血脂可以明显减少心血管病变的发生，有效预防心肌梗死和不稳定心绞痛，降低心血管病病死率，也可明显降低脑卒中的危险。

用于急性冠脉综合征( ACS )，ACS是造成患者死亡和残疾的重要原因，患者多由于动脉粥样硬化斑块破裂引起出血、血栓而发生ACS，他汀类药物由于改善细胞皮功能具有抗炎稳定斑块，使部分斑块进展减慢或回缩的功效，故可以有效治疗ACS。

用于PTCA/CABG术后，为患者提供术后保护，包括减少心脏病变，提高术后

生存率，减少术后冠脉再狭窄发生。

2.3 他汀类药物的不良反应[3]

尽管他汀类药物单独应用是一类非常安全的药物，长期使用他汀类药物耐受性良好，但是在心血管病的高危和极高危人群中，同时接受多种联合用药，药物之间的相互作用在很大程度上增加了他汀类药物引起不良反应的可能。西立伐他汀由于不良反应已撤出市场。

他汀类药物不良反应主要发生在皮肤、胃肠道、神经系统、肝脏和肌肉等组织，消化系统症状表现为恶心、腹泻、腹胀、腹痛、便秘等；精神神经系统表现为烦躁、失眠、易激、头昏、失眠、头痛、视觉障碍、眩晕、感觉异常、睡眠紊乱、注意力不集中、外周神经病变等；皮肤反应为皮疹、瘙痒等；变态反应主要有血管性水肿、血管炎、类红斑狼疮综合征、白细胞减少症、紫癜、多形性红斑等。这些反应一般并不严重，随着用药时间的延长可能减轻或消失。他汀类药对肝功能、肌肉系统和神经系统等的影响，是制约其临床应用的重要因素。

酶代。在他汀类药主要作用部位在肝脏，多数他汀类药被肝脏细胞色素P

450

肝毒性方面主要表现在用药患者的丙氨酸氨基转移酶。天冬氨酸氨基转移酶和胆红素升高，巩膜、皮肤黄染，疲乏无力等。

他汀类药所致的肌肉损害通常发生在用药后8～25周，可表现为肌肉疼痛、肌触痛、无力、肌痉挛和肌病，大多伴有血清肌酸激酶升高超过10倍正常值上限。如没有及时停药，可能发展成为横纹肌溶解症，即肌酸激酶超过100倍正常值上限，伴血清肌酐显著升高、严重的肌肉组织损伤、胞溶作用、肌红蛋白尿和可能出现的肾衰竭，最终患者可死于严重的尿毒症或心律失常。他汀类药中除2001年撤市的西立伐他汀发生横纹肌溶解比例偏高外(其引起肌病的发生率是其他他汀类药物的l0～20倍)，阿托伐汀、普伐他汀和辛伐他汀发生比例都非常低，在一些临床研究中观察到的肌病发病率约为0.1%。肌毒性随着单一他汀类药的剂量增加而发生率增高。联合用药是他汀类药相关性肌损害的一个重要原因。

以动脉粥样硬化为基础的脑血栓形成是他汀类药的适应证。他汀类药可显著减少缺血性脑卒中的发生率，而出血性脑卒中发生率尚有争议。出血性卒中随着胆固醇降低而有增加的趋势。其他神经系统方面的症状还有味觉改变、眼外展运