脑卒中神经保护研究现状

半暗带的神经元，促进脑细胞的存活。
NMDA受体亚型拮抗剂
• *NPS 1506 • 动物实验有神经保护作用 • 治疗剂量无其它非竞争性NMDA受体亚型阻滞 剂的副作用 • 已完成Ⅰ期临床试验
NMDA受体亚型拮抗剂
• *CP 101，606（ceresine）
• 动物实验：可降低血清、脑脊液乳酸浓度，延 迟细胞毒性水肿出现，减少梗塞体积 • Ⅱ期临床试验对闭塞性卒中有效，对健康成人 和重症卒中患者均具良好耐受性，为目前评价
Neurotrophic factros Others NGF ，BDNF，GDNF，IGF， bFGF 胞磷胆碱 （272/259/394/899/100) (24h-14d)
＋
－ ＋
Neuropharmacol xx (2008) 1-27
氧自由基（ROS）
活性氧Reactive oxygen species (ROS)
膜脂改变
其它细胞成分的损伤
膜功能的障碍
膜酶的损伤
缺血级联反应核心环节：氧化应激
局灶性 脑缺血
兴奋毒性
氧化应激
微血管受损 血-脑屏障受损 脑水肿 出血
细胞死亡
永久性 脑损伤
卒中结局
Brouns R. Clin Neurol Neurosurg. 2009;111(6):483-95.
氧自由基直接导致脑IRI机制
最高的神经保护药物
选择性AMPA受体拮抗剂PNQX
• 动物实验可减少梗死体积
• 相对不溶于水而有肾脏毒性
• 第二代药物水溶性很好，正在进行Ⅱ期临床试验
镁剂
镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内实验 中已得到很好的证实。一个大规模多中心国际性MgSO4治 疗卒中试验正在进行。
镁剂
镁对神经保护作用的可能机制是：
Superoxide Radical
超氧化物自由基
Hydrogen Peroxide
过氧化氢
Hydroxyl Radical
羟基自由基
氧自由基的病理作用
氧自由基↑
氧化应激
生物膜磷脂 多不饱和脂肪酸
脂质过氧化作用（ox-LDL) 脂氢过氧化物 醛基（丙二醛 MDA) 酮基 羟基等 细胞毒性作用
分解产物
GABA受体激动剂
γ氨基丁酸（GABA）是哺乳动物内主要的抑制性神经递 质，引起跨突触后膜的氯离子内流的增加和超级化， 而这
些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用，GABAA受体激动
剂氯美噻唑（clomethiazole）已在各种动物模型中显示出 神经保护作用，可减少梗塞体积。
目前正在进行对广泛性缺血性损伤病人Ⅲ期临床试验。
2004 年《日本脑卒中治疗指南》指出 依达拉奉是目前唯一有效的脑保护剂
【推奨】 脳梗塞（血栓症、塞栓症）急性期の治療法として脳保護作用が期待される薬剤（エダラボン，依 达拉奉）を投与することが勧められる（グレードB）。
2007年（成都）《中国脑血管专家共识》 必存是目前唯一 被证实有效的神经保护剂 2007年美国《缺血性卒中早期处理防治指南》 指出依达拉奉可改善急性缺血性卒中预后。
抗炎剂
• 嗜中性粒细胞抑制因子（NIF），正在进行Ⅰ期临床试验
• COX2选择性抑制剂NS-389、SC-58128，在动物实验中已
显示出良好的神经保护作用。 • 美满霉素（minocycline）是一种具有抗炎作用的抗生素， 在大鼠中风模型中缺血后4小时使用minocycline可减少皮
质梗塞体积63%。另外如四环素（tetracycline）和强力霉
神经干细胞技术
神经芯片技术
保护机理： ①阻断神经细胞损害因子 (Calcium、Glutamate、Free radicals etc) ②增加神经细胞保护因子 (NGFs、GM1、Mg etc) ③调节信使转递 ④调节基因和蛋白质表达（Nogo etc)
The Ischaemic Cascade
70
起病24小时内用药
80
64.8 综合改善率（%）
73.8
综合改善率（%）
60 50 40 30 20 10 0
70 60 50 40 30 20 10 0
32
25.6
Biblioteka Baidu
安慰 剂组
依达 拉奉组
安慰 剂组
依达 拉奉组
Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9
国内外治疗指南推荐
Endogenous thrombolysis
Vessel occlusion
Inflammatory response No Reflow
ISCHAEMIA
Glu NMDA
Voltage gated
Free radicals
Ca entry
Apoptosis
CELL DEATH
The ischaemic cascade
Glu受体拮抗剂
• • • • • • EAAs受体包括： NMDA受体 AMPA受体 KA受体 亲代谢谷氨酸受体 L-AP4受体 以前二者与脑缺血关系最为密切
罗吡唑（Lubeluzole）
• 是一种新型的神经保护剂，为化学合成的苯噻唑衍生物。
动物实验和初步临床应用疗效令人鼓舞。
• 抑制Glu的释放，阻断Glu诱导NO活性的通路和拮抗钙离子 等作用，干预急性缺血后级联反应的多个步骤，保护缺血
①阻滞EAAs介导的Ca2+内流； ②通过血管介质（5-HT，PGD2a）抗血管痉挛、舒张脑循环、增加缺
血局部的脑血流量；
③竞争磷脂离子连接位点，抑制脂质过氧化； ④抑制缺血神经元的去极化；
⑤稳定血小板膜，抑制血小板聚集。
（由于镁具有良好的神经保护作用，且价格便宜，来源广，副作用少， 故将成为临床上应用的重要神经保护剂。）
结果(result)
－ － － － － － － －
Ion channel modulators
Calcium channel blockers Sodium channel blockers Potassium channel blockers Free-radical scavengers
依达拉奉 (252) (24h/72h)
素（doxycycline）在动物实验中也证实对缺血后神经元有 保护作用
抗炎剂

Enlimomab （ 恩莫单抗）细胞间黏附分子-1 拮抗剂 (增加死亡和不好的预后) Neutrophil inhibitory factor ( 中性粒细胞抑制因子） (安全， 但是无效) Trafermin (basic fibroblast growth factor) (结果不一致) 红细胞生成素、ß- 干扰素、腺苷 A1受体激动剂、 NO合成酶抑制剂 （阴性）
• 阻断电压依赖性钠通道，抑制EAAs释放
• 拉莫三嗪（Lamotigine）、拉莫三嗪衍生物
（ BW619C89、 BW1003C87） • 卡马西平，动物实验有效
钾通道开放剂
• 目前已上市的KATP开放剂多属大分子化合物，不易透过 BBB进入中枢神经系统。BMS-204352正在进行Ⅲ期临床 试验。
• PCD是脑缺血触发的另一类型细胞死亡，其中包括凋 亡（apoptosis）
程序性细胞死亡
• 时间窗：数天-数周
钙通道阻滞剂
• 尼莫地平在动物模型中有神经保护作用，但大量临床试
验的确切疗效有不同意见 • 国外Ⅲ期临床试验无效，且因低血压而中止试验 • 以前认为缺血后6-12h应用有效，12-
钠离子通道阻滞剂
依达拉奉(必存)的自由基清除作用
依达拉奉显著改善缺血性卒中预后
252例起病72小时之内缺血性卒中患者 随机分为依达拉奉（30mg/bid，14天）组和安慰剂组 治疗3月后使用modified Rankin Scale （mRS）量表进行评估预后， 依达拉奉组mRS有显著性改善（p=0.0382）。 起病72小时内用药
蛋白酶抑制剂

动物实验中已证实caspase抑制剂zDEVD-fmk和zVAD-fmk 可降低caspase活性并保护缺血神经元。 在大鼠缺血后6小时才应用calpain抑制剂MDL28170还可 以降低梗塞体积。国外已有人用重组DNA技术构建人类 calpain，拟在此基础上研制出安全有效的calpain抑制剂。
选择性nNOS抑制剂
• 7-硝基吲唑（7-nitroindazole）
• 不影响血管反应性，在大鼠中风模型中可以降低大约
70%的皮质梗塞体积
选择性iNOS抑制剂
氨基胍（aminoguanidine）
• 在大鼠中风模型中缺血后给予本品，可以减轻缺血性脑损害， 并有助于神经功能恢复 • 延迟24h治疗仍有保护作用，临床应用前景令人关注
醇等都有抗自由基作用。
神经保护剂的研究汇总
作用靶点(target)
Glutamate antagonists Anti-inflammatory agents
神经保护剂(neuroprotectant)
Solfotel (567) (6h) Aptiganel (628) (6h) Enlimomab (625) (6h) Nimodipine（1064/295/350/1215) (24-48h) Fosphenytion Maxipost Tirilazad (556) (6h) NXY-059 (1722/3195) (6h)

自由基清除剂
• 缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应，其中脂质产生 的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素。有关研究显示， 应用抗氧化剂（BN80933）能够有效地抑制NOS和脂质 过氧化。 • 目前临床上常见自由基清除剂为依达拉奉和Probucol。另
外，超氧化物歧化酶、维生素E、维生素C、谷胱甘肽甘露
Endogenous thrombolysis
Vessel occlusion
Inflammatory response No Reflow
ISCHAEMIA
Glu NMDA
Voltage gated
Free radicals
Ca entry
Apoptosis
CELL DEATH
神经保护剂作用种类



Piracetam ( 脑复康）
• 可能有效 • 可能增加死亡率
细胞膜稳定剂：
胞二磷胆碱（citicoline）
• 促进细胞膜的合成，稳定细胞膜 • 减少膜崩解和自由基生成 • 增强细胞的胆碱储备 • 可减少中风模型的梗塞体积，促进功能恢复
• Ⅲ期临床试验证明安全但无效
• 最近报道每天2000mg剂量有效
对抗、阻断或减少缺血产生的细胞效应
–兴奋性氨基酸：谷氨酸盐 –钙跨膜内流 –自由基 –凋亡 –炎性反应 –膜损伤
兴奋性毒性
兴奋性毒性是指因兴奋性氨基酸受体激活引起的神
经元死亡
级联反应都以兴奋性毒性开始 发生时间极短（数分钟至数小时）治疗比较困难
梗死周围去极化
（periinfarct depolarization, PID）
蛋白生长因子
☆碱性成纤维细胞生长因子 （bFGF）
☆神经营养素（NTs包括NGF， BDNF,NT-3，NT-4/5）
☆ 转化生长因子-β(TGF-)
☆胰岛素样生长因子-1（IGF-1）。
目前临床试验为阴性结果。
Neuropharmacol (2008) 1-27
神经节苷脂类药物
神经节苷脂GM1（单唾液酸四已糖神经节苷脂）是目前 研究较为成熟的一种药物，也是最重要的神经节苷脂之一。 对动物缺血模型研究有效，临床研究结果不一致。
• 缺血灶中心触发去极化，以不规律间歇扩散到梗死周 围区，使梗死中心扩展到半暗区 • 时间窗：0h-12h(?)
炎
症
• 炎症是由级联反应大量细胞毒性成分诱导的氧自由基和
其它介质导致细胞因子和致炎症酶原产生的结果
• 时间窗：6h-24h(?)
（programmed cell death, PCD）
脑卒中神经保护研究现状
山东省立医院神经内科 杜怡峰
急性卒中治疗
• • • • • 血管再通 重症救护 神经保护 并发症控制 功能恢复
低灌注 半暗带
缺血区
梗死核心
神经保护定义
指任何拮抗、阻断或减缓导致不可逆缺血损 伤的有害生化或分子事件过程的单个策略或联
合策略。
神经保护的策略
低温保护技术
药物脑保护作用
– 超氧阴离子Superoxide, .O2– 羟基Hydroxyl, OH– 过氧化氢Peroxyl, .RO2– 过氧羟自由基Hydroperoxyl,.HO2-
最常见的氧自由基形成过程: + eO 2 O 2-. + e+ e+e H2O2 OH H2O
2H+ H-,H2O H-
中国急性缺血性脑卒中治疗指南2010年