益生菌对肠黏膜屏障紧密连接蛋白保护作用的研究进展_王海燕
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作者单位：６３７０００ 南 充，川 北 医 学 院 （王 海 燕 ）；６１００７２ 成 都，四 川 省人民医院消化科（张文远）
外环，它在紧密连接 复 合 体 上 的 定 位 是 通 过 磷 酸 化 过程来调节的。ｃｌａｕｄｉｎ蛋白为跨膜蛋 白，具 有 两 个 细胞外环，已发现有 ２４ 个 异 构 体，相 对 分 子 质 量 约 为２０ ０００～２７ ０００。 除 ｃｌａｕｄｉｎ－１２ 外，其 余 ｃｌａｕｄｉｎ 蛋白的 Ｃ 端均以二肽 系 列 ＹＶ 结 尾，结 合 于 盘 状 同 源区域（ＰＤＺ 结 构 域）结 构 蛋 白。ｃｌａｕｄｌｉｎ－１ 是 最 先 分离出来的紧密连 接 跨 膜 蛋 白，其 相 对 分 子 质 量 为 ２０ ０００，形 成 两 个 细 胞 外 环 和 一 个 短 的 细 胞 内 环 ，相 邻细 胞 间 通 过 外 环 以 “拉 链 ”状 结 封 闭。ｃｌａｕｄｉｎ－１ 蛋白对维持ＩＥＣ 屏 障 功 能 和 紧 密 连 接 的 完 整 性 具 有 重 要 作 用 ，细 胞 旁ｃｌａｕｄｉｎ 蛋 白 作 为 细 胞 间 紧 密 联 接通道（ＰＴＪＣ），具有电通道的作用。细胞质蛋白 常 见 的 有 ＺＯ－１、ＺＯ－２ 和 ＺＯ－３ 蛋 白，含 有 ＰＤＺ 结 构 域、ＳＨ３结构域、鸟氨酸 激 酶 结 构 域，属 于 膜 相 关 鸟 氨酸激酶家族，多数情况下只要 ＺＯ－１ 受到破坏，紧 密连 接 的 功 能 大 多 会 随 之 发 生 变 化，因 此 ＺＯ－１ 常 被用来作 为 观 察 机 体 内 各 种 组 织 的 紧 密 连 接 屏 障 功能和通透性功能的指标。
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国 际 消 化 病 杂 志 ２０１２ 年 １０ 月 第 ３２ 卷 第 ５ 期 Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２５，２０１２，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．５
益生菌对肠黏膜屏障紧密连接蛋白保护作用的研究进展
·综述·
王海燕 张文远
摘要：正常肠道除具有消化吸收食物及蠕动功能外，还有激 素分 泌、免疫 调 节 和 黏 膜 屏 障 功 能。 肠 上 皮 细胞间紧密连接在调节肠黏膜屏障通透性和维持肠上皮细胞紧密性中发挥重要的作用。紧密连接是包含 众多蛋白的复合体，可调 节 细 胞 旁 的 通 透 性，其 中 跨 膜 蛋 白 ｃｌａｕｄｉｎ－１ 最 具 代 表 性。 研 究 报 道，在 炎 症 性 肠 病、肠道感染时，由于紧密连接崩解导致肠黏膜屏障断 裂破坏，引起 肠上 皮 细胞 旁 通 透 性 增 加。 有 研 究 发 现 肠道菌群失调与肠黏膜屏障功能失调有关。益生菌对因紧密连接蛋白崩解导致的肠黏膜屏障破坏具有保 护 作 用 ，此 文 就 相 关 研 究 进 展 作 一 综 述 。
紧密连接共 有 ５ 种 调 节 途 径：（１）蛋 白 激 酶 途 径，它是紧密连接 重 要 的 调 节 途 径。 蛋 白 激 酶 主 要 使 ｏｃｃｌｕｄｉｎ、ｃｌａｕｄｉｎ 磷 酸 化 ，蛋 白 质 的 磷 酸 化 在 紧 密 连接 的 组 装 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用。 （２）Ｃａ２＋ 途 径。细胞外 Ｃａ２＋ 在 维 持ＩＥＣ 的 紧 密 连 接 屏 障 功 能 中具有重要的作用。将细胞外 Ｃａ２＋ 移除后，则可激 活肌球蛋白轻 链 激 酶 （ＭＬＣＫ）的 活 性，从 而 增 加 肠 上皮细胞的通透 性。（３）细 胞 因 子 途 径。 多 种 细 胞 因子如内毒素（ＬＰＳ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、γ－干 扰 素（ＩＦＮ－γ）、白细 胞 介 素－１（ＩＬ－１）、ＩＬ－２、血 小 板 活 化 因子（ＰＡＦ）和 一 氧 化 氮 （ＮＯ）等，均 可 通 过 调 节 紧 密连接来损害肠上 皮 细 胞 的 屏 障 功 能，导 致 肠 黏 膜
关 键 词 ：益 生 菌 ；肠 黏 膜 屏 障 ；紧 密 连 接 蛋 白 ；ｃｌａｕｄｉｎ－１ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３４Ｘ．２０１２．０５．０１０
炎症性肠病（ＩＢＤ）是 一 组 慢 性 非 特 异 性 肠 道 炎 性疾病，主 要 包 括 克 罗 恩 病 （ＣＤ）和 溃 疡 性 结 肠 炎 （ＵＣ）。 近 年 来 随 着 人 们 生 活 水 平 的 提 高 ，该 病 在 中 国的患病率逐年上升。ＩＢＤ 的病因及发病机制尚未 完全明确，已知肠黏 膜 免 疫 系 统 异 常 反 应 导 致 的 炎 性反应在ＩＢＤ 的发病中 起 着 重 要 ຫໍສະໝຸດ Baidu 用，目 前 认 为 由 多种因素相互作用 所 致，主 要 是 环 境、遗 传、感 染 及 免疫因素，因此探讨发 病 机 制 一 直 是ＩＢＤ 研 究 的 热 点。随着微生态学 的 发 展，有 研 究 发 现 肠 道 菌 群 失 调与肠黏 膜 屏 障 功 能 失 调 有 关。 肠 黏 膜 屏 障 由 机 械屏障、免疫屏障、微 生 物 屏 障 和 化 学 屏 障 等 构 成， 这些屏障 可 有 效 阻 挡 肠 道 内 上 百 种 寄 生 菌 及 其 毒 素向肠腔外的组织、器 官 移 位 和 外 源 性 病 源 微 生 物 入 侵 机 体 。 肠 上 皮 细 胞 （ＩＥＣ）紧 密 连 接 （ＴＪ）是 肠 黏 膜屏障的重要组 成 部 分。 一 旦 紧 密 连 接 受 损，肠 上 皮细胞间的 通 透 性 增 加，细 菌、内 毒 素 和 大 分 子 物 质就可通过紧密连 接 进 入 体 循 环，与 多 种 疾 病 的 发 生发展有关，而 对 人 体 有 益 的 益 生 菌，也 对ＩＢＤ 患 者的肠黏膜屏障具有保护作用。 １ 紧 密 连 接 蛋 白 的 组 成 特 点 、调 节 途 径 及 功 能
肠上皮细 胞 的 紧 密 连 接 主 要 由 跨 膜 蛋 白 和 细 胞质蛋白 组 成。 紧 密 连 接 位 于 靠 近 顶 侧 的 细 胞 侧 面，是一个动态变 化 的、由 多 种 蛋 白 及 分 子 组 成、具 有多 种 功 能 的 复 合 体，包 括 闭 锁 蛋 白 （ｏｃｃｌｕｄｉｎ）、 ｃｌａｕｄｉｎ蛋白、ＺＯ 蛋白、连接黏附分子（ＪＡＭ）等结构 蛋白及各类连接蛋白分 子。ｏｃｃｌｕｄｉｎ蛋 白 是 一 种 相 对 分 子 质 量 约 为 ６５ ０００ 的 跨 膜 蛋 白 ，具 有 两 个 细 胞
外环，它在紧密连接 复 合 体 上 的 定 位 是 通 过 磷 酸 化 过程来调节的。ｃｌａｕｄｉｎ蛋白为跨膜蛋 白，具 有 两 个 细胞外环，已发现有 ２４ 个 异 构 体，相 对 分 子 质 量 约 为２０ ０００～２７ ０００。 除 ｃｌａｕｄｉｎ－１２ 外，其 余 ｃｌａｕｄｉｎ 蛋白的 Ｃ 端均以二肽 系 列 ＹＶ 结 尾，结 合 于 盘 状 同 源区域（ＰＤＺ 结 构 域）结 构 蛋 白。ｃｌａｕｄｌｉｎ－１ 是 最 先 分离出来的紧密连 接 跨 膜 蛋 白，其 相 对 分 子 质 量 为 ２０ ０００，形 成 两 个 细 胞 外 环 和 一 个 短 的 细 胞 内 环 ，相 邻细 胞 间 通 过 外 环 以 “拉 链 ”状 结 封 闭。ｃｌａｕｄｉｎ－１ 蛋白对维持ＩＥＣ 屏 障 功 能 和 紧 密 连 接 的 完 整 性 具 有 重 要 作 用 ，细 胞 旁ｃｌａｕｄｉｎ 蛋 白 作 为 细 胞 间 紧 密 联 接通道（ＰＴＪＣ），具有电通道的作用。细胞质蛋白 常 见 的 有 ＺＯ－１、ＺＯ－２ 和 ＺＯ－３ 蛋 白，含 有 ＰＤＺ 结 构 域、ＳＨ３结构域、鸟氨酸 激 酶 结 构 域，属 于 膜 相 关 鸟 氨酸激酶家族，多数情况下只要 ＺＯ－１ 受到破坏，紧 密连 接 的 功 能 大 多 会 随 之 发 生 变 化，因 此 ＺＯ－１ 常 被用来作 为 观 察 机 体 内 各 种 组 织 的 紧 密 连 接 屏 障 功能和通透性功能的指标。
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国 际 消 化 病 杂 志 ２０１２ 年 １０ 月 第 ３２ 卷 第 ５ 期 Ｉｎｔ Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２５，２０１２，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．５
益生菌对肠黏膜屏障紧密连接蛋白保护作用的研究进展
·综述·
王海燕 张文远
摘要：正常肠道除具有消化吸收食物及蠕动功能外，还有激 素分 泌、免疫 调 节 和 黏 膜 屏 障 功 能。 肠 上 皮 细胞间紧密连接在调节肠黏膜屏障通透性和维持肠上皮细胞紧密性中发挥重要的作用。紧密连接是包含 众多蛋白的复合体，可调 节 细 胞 旁 的 通 透 性，其 中 跨 膜 蛋 白 ｃｌａｕｄｉｎ－１ 最 具 代 表 性。 研 究 报 道，在 炎 症 性 肠 病、肠道感染时，由于紧密连接崩解导致肠黏膜屏障断 裂破坏，引起 肠上 皮 细胞 旁 通 透 性 增 加。 有 研 究 发 现 肠道菌群失调与肠黏膜屏障功能失调有关。益生菌对因紧密连接蛋白崩解导致的肠黏膜屏障破坏具有保 护 作 用 ，此 文 就 相 关 研 究 进 展 作 一 综 述 。
紧密连接共 有 ５ 种 调 节 途 径：（１）蛋 白 激 酶 途 径，它是紧密连接 重 要 的 调 节 途 径。 蛋 白 激 酶 主 要 使 ｏｃｃｌｕｄｉｎ、ｃｌａｕｄｉｎ 磷 酸 化 ，蛋 白 质 的 磷 酸 化 在 紧 密 连接 的 组 装 过 程 中 起 着 重 要 的 作 用。 （２）Ｃａ２＋ 途 径。细胞外 Ｃａ２＋ 在 维 持ＩＥＣ 的 紧 密 连 接 屏 障 功 能 中具有重要的作用。将细胞外 Ｃａ２＋ 移除后，则可激 活肌球蛋白轻 链 激 酶 （ＭＬＣＫ）的 活 性，从 而 增 加 肠 上皮细胞的通透 性。（３）细 胞 因 子 途 径。 多 种 细 胞 因子如内毒素（ＬＰＳ）、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）、γ－干 扰 素（ＩＦＮ－γ）、白细 胞 介 素－１（ＩＬ－１）、ＩＬ－２、血 小 板 活 化 因子（ＰＡＦ）和 一 氧 化 氮 （ＮＯ）等，均 可 通 过 调 节 紧 密连接来损害肠上 皮 细 胞 的 屏 障 功 能，导 致 肠 黏 膜
关 键 词 ：益 生 菌 ；肠 黏 膜 屏 障 ；紧 密 连 接 蛋 白 ；ｃｌａｕｄｉｎ－１ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－５３４Ｘ．２０１２．０５．０１０
炎症性肠病（ＩＢＤ）是 一 组 慢 性 非 特 异 性 肠 道 炎 性疾病，主 要 包 括 克 罗 恩 病 （ＣＤ）和 溃 疡 性 结 肠 炎 （ＵＣ）。 近 年 来 随 着 人 们 生 活 水 平 的 提 高 ，该 病 在 中 国的患病率逐年上升。ＩＢＤ 的病因及发病机制尚未 完全明确，已知肠黏 膜 免 疫 系 统 异 常 反 应 导 致 的 炎 性反应在ＩＢＤ 的发病中 起 着 重 要 ຫໍສະໝຸດ Baidu 用，目 前 认 为 由 多种因素相互作用 所 致，主 要 是 环 境、遗 传、感 染 及 免疫因素，因此探讨发 病 机 制 一 直 是ＩＢＤ 研 究 的 热 点。随着微生态学 的 发 展，有 研 究 发 现 肠 道 菌 群 失 调与肠黏 膜 屏 障 功 能 失 调 有 关。 肠 黏 膜 屏 障 由 机 械屏障、免疫屏障、微 生 物 屏 障 和 化 学 屏 障 等 构 成， 这些屏障 可 有 效 阻 挡 肠 道 内 上 百 种 寄 生 菌 及 其 毒 素向肠腔外的组织、器 官 移 位 和 外 源 性 病 源 微 生 物 入 侵 机 体 。 肠 上 皮 细 胞 （ＩＥＣ）紧 密 连 接 （ＴＪ）是 肠 黏 膜屏障的重要组 成 部 分。 一 旦 紧 密 连 接 受 损，肠 上 皮细胞间的 通 透 性 增 加，细 菌、内 毒 素 和 大 分 子 物 质就可通过紧密连 接 进 入 体 循 环，与 多 种 疾 病 的 发 生发展有关，而 对 人 体 有 益 的 益 生 菌，也 对ＩＢＤ 患 者的肠黏膜屏障具有保护作用。 １ 紧 密 连 接 蛋 白 的 组 成 特 点 、调 节 途 径 及 功 能
肠上皮细 胞 的 紧 密 连 接 主 要 由 跨 膜 蛋 白 和 细 胞质蛋白 组 成。 紧 密 连 接 位 于 靠 近 顶 侧 的 细 胞 侧 面，是一个动态变 化 的、由 多 种 蛋 白 及 分 子 组 成、具 有多 种 功 能 的 复 合 体，包 括 闭 锁 蛋 白 （ｏｃｃｌｕｄｉｎ）、 ｃｌａｕｄｉｎ蛋白、ＺＯ 蛋白、连接黏附分子（ＪＡＭ）等结构 蛋白及各类连接蛋白分 子。ｏｃｃｌｕｄｉｎ蛋 白 是 一 种 相 对 分 子 质 量 约 为 ６５ ０００ 的 跨 膜 蛋 白 ，具 有 两 个 细 胞