生物药物白细胞介素-2
白细胞介素在免疫系统中的作用和应用
白细胞介素在免疫系统中的作用和应用白细胞介素（Interleukin）是一组具有调控免疫反应和增强抗菌作用的生物催化剂，属于细胞因子的一种。
它们通常由淋巴细胞、单核/Mφ细胞和树突细胞等免疫细胞产生，是免疫反应中的重要介质之一。
本文将结合现有研究，探讨白细胞介素在免疫系统中的作用和应用。
I. 白细胞介素的分类和功能白细胞介素可被分为多种类别，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-10等等。
这些介素都具有不同的生物学活性和细胞靶向性。
其中，最常用的是IL-2，它是调节T细胞增殖、分化和抗肿瘤免疫反应的重要因子，其受体被广泛表达于免疫系统中的多种细胞上，包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞和调节性T细胞等等。
除了IL-2以外，还有许多其他的白细胞介素可以在免疫反应中发挥重要作用，例如IL-1可以促进T细胞的分化和活化，而IL-4则刺激B细胞增殖和分化等等。
这些白细胞介素通过与受体结合，调节了免疫细胞的活性，并协调各种免疫反应的发生和维持。
II. 白细胞介素的应用由于白细胞介素在免疫系统中的作用与重要性，它们已经成为多种疾病治疗和免疫治疗的重要药物之一。
以下是一些例子：1. 癌症治疗IL-2可以刺激自然杀伤细胞和T细胞的活性，从而增强机体的抗癌免疫反应。
它已经被用于多种癌症的治疗中，例如鼠疫性汗腺瘤及黑色素瘤等。
此外，IL-15也被用作一种潜在的抗癌免疫治疗药物，它可增强自然杀伤细胞和T细胞的杀伤作用，并有助于改善癌症患者的免疫功能。
2. 自身免疫疾病治疗对于自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、狼疮等患者而言，免疫抑制剂是一种重要的治疗手段。
而IL-2同样可以通过抑制自身免疫细胞的活性，减轻自身免疫反应的过度。
研究显示，大剂量IL-2可以导致CD4+CD25+调节性T细胞的增生和活化，从而减轻自身免疫性疾病反应。
3. 传染病治疗对于传染性疾病（如HIV感染）的治疗，IL-2也具有一定的潜在治疗效果。
白细胞介素
白细胞介素的分类
IL-11：il-11由骨髓基质细胞产生，分子量约为23kd，是造 血微环境中一个多功能的调节因子。 IL-12：il-12主要由b细胞和巨噬细胞产生；其分子是一种 异型二聚体，40kd（p40）和35kd(p35)的2个亚基通过二 硫键相连接。 IL-13:细胞来源：il-13由th2细胞产生，分子量约10kd；其 基因位于第5号染色体上，与il-4基因紧密连接。il-13分子 的氨基酸顺序与il-4有20％～25％的同源性，在功能上也 与il-4有许多相似之处。
1.PCR扩增
PCR (Polymerase chain reaction) 聚合酶链式反应：在DNA聚合酶催化下，对 特定的DNA序列进行的复制反应 本质：生物体DNA复制原理在体外合成DNA 发明者：Mullis，生物技术革命的象征， 1993年获得诺贝尔奖
2.酶切反应
概念：在特异位点上催化dsDNA分子的断 裂敏感的蛋白质，高温会降解破坏
策略：生产期可采用先高温，后低温，变温表达，避 免蛋白质降解
例如： 大肠杆菌和酵母生长最低温度为10℃
大肠杆菌生长最适温度为37℃，最高温度为45℃ 酿酒酵母：生长最适温度为30℃，最高温度为40℃
白细胞介素2的应用列举
1.肿瘤 2.AIDS（艾 滋病） 3.抗病毒， 细菌感染 4，自身免疫 系统疾病
酶切体系组成：目标和质粒DNA，缓冲液， 限制性内切酶。 反应条件：适宜温度(37℃)，1小时以上。 终止反应：加热；加入EDTA，螯合镁离子。 电泳检查：酶切完全性。
3.连接反应
概念：
DNA 双链上相邻的3′-羟基和5′-磷酸基因 共价结合形成3′-5′-磷酸二酯键，使原来断 开的DNA缺口重新连接起来。
白介素2等电点
白介素2等电点白介素2（IL-2）是一种重要的细胞因子，它在免疫系统中起着关键的调控作用。
IL-2被广泛应用于临床治疗，尤其在肿瘤治疗领域有着重要的作用。
而“白介素2等电点”是指在特定条件下，IL-2分子上正电荷和负电荷数量相等的状态。
本文将以“白介素2等电点”为中心，深入阐述IL-2的生物学功能、临床应用以及其等电点的意义。
首先，IL-2是一种细胞因子，主要由活化的T淋巴细胞分泌。
它在免疫系统中起着调节和促进T细胞增殖和活化的作用。
IL-2能够与T细胞表面的IL-2受体结合，进而激活多种信号传导途径，促进细胞增殖、增强细胞毒性、调节细胞分化等免疫应答过程。
因此，IL-2在抗肿瘤治疗中具有重要的作用。
其次，IL-2作为一种重要的肿瘤免疫治疗药物，被广泛应用于临床。
IL-2的应用主要有两个方面，一是通过注射外源性IL-2来增强患者体内的免疫应答，提高机体免疫抗肿瘤能力；二是通过基因工程技术将IL-2基因导入到肿瘤细胞中，使其产生和释放大量的IL-2，从而达到增强免疫治疗效果的目的。
然而，IL-2在临床应用中也存在一些问题。
一方面，高剂量的IL-2治疗可能引起严重的副作用，如低血压、肺水肿等。
另一方面，IL-2具有短半衰期和易受降解的特点，限制了其在体内的稳定性和持久性。
因此，寻找有效的方式提高IL-2的稳定性和生物活性，成为了研究的热点之一。
在研究IL-2的稳定性和生物活性时，科学家们发现了“白介素2等电点”的概念。
等电点是指溶液中分子带有正电荷和负电荷的数量相等，导致其净电荷为零的情况。
对于蛋白质类分子来说，等电点是一个重要的性质，考察蛋白质的等电点可以帮助我们了解其电荷性质、溶解度、药物传递特性等。
IL-2分子是一个带有正电荷和负电荷的蛋白质，其等电点的测定对于了解其电荷状态和溶解度具有重要意义。
在特定的实验条件下，通过改变溶液的pH值，可以使IL-2分子带有不同的净电荷。
当IL-2分子带有正电荷和负电荷的数量相等时，其净电荷为零，即达到等电点。
新德路生(重组人白介素2注射液)
新德路生(重组人白介素-2注射液)【药品名称】商品名称：新德路生通用名称：重组人白介素-2注射液英文名称：Recombinant Human Interleukin-2 Injection【成份】主要组成成份：重组人白细胞介素-2。
【适应症】本品为抗肿瘤的生物医治用药，主要用于肾癌、恶性黑色素瘤及癌性胸、腹腔积液的医治,也能够用于其他恶性肿瘤综合医治。
【用法用量】用于癌症医治，一般可静脉输注或皮下注射每日20-40万IU/m2体表面积（50-100万IU/次），每日一次，每周连用五日，周围为一疗程。
癌性胸、腹水腔内注射应尽可能排出胸、腹水后，每次注射40-60万IU/m2体表面积（50-100万IU/次），每周1-2次，注射2-4周，或按照病人情形按医嘱利用。
【不良反映】各类不良反映中最多见的是发烧、寒战，肌肉酸痛，与用药剂量有关，一般是一过性发烧（38℃左右），亦可有寒战高热，停药后3～4小时体温多可自行恢复到正常。
个别患者可出现恶心、呕吐、皮疹、类伤风症状。
皮下注射者局部可出现红肿、硬结、疼痛，所有副反映停药后都可自行恢复。
利用较大剂量时，本品可能会引发毛细血管渗漏综合征，表现为低血压、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应当即停用，踊跃对症处置。
应注意，利用本品应严格掌握安全剂量。
【禁忌】1.对本品成份有过敏史的病人。
2.高热、严峻心脏病、低血压者，严峻心肾功能不全者，肺功能异样或进行过器官移植者。
3.重组人白细胞介素-2即往用药史中出现过与之相关的毒性反映：⑴持续性室性心动过速；⑵未控制的心率失常；⑶胸痛并伴有心电图改变、心绞痛或心肌梗塞；⑷心压塞；⑸肾功能衰竭需透析＞72小时；⑹昏迷或中毒性神经病＞48小时；⑺顽固性或难治性癫痫；⑻肠局部缺血或穿孔；⑼消化道出血需外科手术；【注意事项】1.本品应在医生指导下利用。
2.药瓶有裂痕、破损者不能利用。
药瓶开启后，应一次利用完，不得多次利用。
预充式注射器包装仅为一次性利用，不得重复利用。
IL-2 白细胞介素2医学免疫学PBL
产生
• CD4阳性或CD8阳性细胞T细胞: 有丝分裂原刺激亚群可产 生IL-2，同种异体抗原主要刺激CD4阳性T细胞产生IL-2。 PBMC、脾脏、淋巴结和扁桃体中的T细胞刺激产生IL-2 • T细胞肿瘤细胞系或白血病细胞系：人和动物某些T细胞白 血病细胞系或肿瘤细胞在有丝分裂原、钙离子载体（如 A23187）或PMA刺激下可产生高水平的ＩＬ－２． • Ｔ淋巴细胞杂交瘤：Ｔ淋巴细胞杂交瘤１２３，ＦＳ６－１ ４．１３，ＨＴ－２４Ａ等在ＣｏｎＡ刺激下产生ＩＬ－２ • 应用基因工程技术制备：１９８３年Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ等 从ＣｏｎＡ刺激的ｊｕｒｋａｔ白血病Ｔ细胞中克隆成功Ｉ Ｌ－２ｃＤＮＡ，并在大肠杆菌中得到高水平的表达。
用于自身免疫性疾病的治疗1
• IL-2对免疫反应的影响：它作为一种信号介 质把信号从激活的CIM+T细胞传递给调节性T 细胞，并控制免疫反应，限制潜在的破坏性免 疫副作用。随后，IL-2促进其他抗原异性 CD4+T细胞增殖发育，并发挥其免疫功能 • lL-2与T细胞凋亡：成熟的的α β T淋巴 细胞经抗原激活后可能发生细胞凋亡。细胞凋 亡可以一步导致胸腺细胞和成熟T淋巴细胞克 隆的缺失
发现与ห้องสมุดไป่ตู้名
•
1976年Morgan等首先报道，用丝裂原(植物 血凝素(PHA)、刀豆蛋白A(ConA)等)刺激的淋巴细 胞条件培养液(PHA-LyCM)可刺激T淋巴细胞在体外 培养中长期生长。据此，他们认为PHA-LyCM中存 在一种能刺激T细胞生长的因子，并将其命名为“T细 胞生长因子(TCGF)”。随着研究的深入，人们发现 PHA-LyCM不仅能刺激T细胞生长，还有多种其它生物 活性，并依据不同的生物活性予以命名。例如：胸腺 细胞刺激因子及细胞分裂因子(TSF，TMF)，杀伤辅助 因子(KHF)及协同刺激因子(Co-Stimulator)等，其实 这些都是同一种淋巴因子所表现出的不同生物活性。 为避免名称混乱，1979年召开的第二届国际淋巴因 子研讨会决定将这种“淋巴因子”命名为白细胞介素 2，即IL-2。
欣吉尔 新形重组人白介素-2简介
2。 诱导细胞毒性T淋巴细胞产生和 增殖
IL-2是抗原激活的细胞毒性T细胞前提细 胞转化为细胞毒性T淋巴细胞的主要因子。 在IL-2存在条件下，细胞毒性T淋巴细胞 繁殖明显增强，特异性地识别肿瘤相应抗 原，特异性地杀伤肿瘤细胞，是肿瘤侵润 淋巴细胞的主要细胞群。
3 对自然杀伤细胞(NK)的作用
注意事项
对于孕妇、老年人及儿童，未进行相关临 床试验且无可靠参考文献建议慎用。
欣吉尔的优势
1.空间构象更稳定
原型IL2 125位的Cys存在易与58、105位的Cys形 成错配。欣吉尔将105位的Cys突变成Ala消除 二硫键错配可能不存在异构体，结构均一。
比活性提高一倍作用更强
半衰期更长，效应更久
随着国内外一些用基因重组方法获得的IL2被批准上市，应用欣吉尔与其他生物反 应调节剂或抗癌药物协同作用。已经是继 手术治疗、化疗、放疗之后又一更新且更 加有效的治疗途径。
作用机理
本品是一种淋巴因子，可使细胞毒性T细 胞（CTL)、自然杀伤细胞(NK)和淋巴因 子活化的杀伤细胞(LAK)增殖，并使其杀 伤活性增强，还可以促进淋巴细胞分泌抗 体和干扰素，具有抗病毒、抗肿瘤和增强 机体免疫功能等作用。
临床使用
1 IL-2与化疗联合应用 目前对恶性肿瘤的治疗提倡联合治疗，单 一的化疗或免疫治疗均未能取得满意的疗 效，因此常用IL-2与化疗药物联合应用。 化疗药物在直接杀伤肿瘤细胞的同时也抑 制了免疫系统，所以使用IL-2与化疗药物 联合应用可以起到协同作用。除全身用药 外，通过介入方式联合化疗药物治疗直肠 癌晚期肝转移已成为现今研究的热点
NK细胞是一种极为主要的杀伤细胞，具 有很强的清除肿瘤细胞和被感染细胞的功 能。NK细胞的活化、分化和增殖都离不 开IL-2。IL-2不仅能促进NK细胞的增殖， 还能促使NK细胞产生TNFα，IFNγ和GMCSF等多种细胞因子，IL-2与IL-12协同作 用增加NK细胞的杀伤能力。所以IL-2在 NK细胞发挥免疫调节、抗肿瘤等功能上 具有重要作用。
低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见
低剂量白细胞介素-2治疗系统性红斑狼疮的推荐意见SLE是一种全身性自身免疫病，具有多器官受累、病情复杂及容易复发等特点[1]。
该病在国内的患病人数近百万，临床缓解率低[2-3]。
目前常规治疗使用的糖皮质激素和免疫抑制剂可改善SLE患者的病情并降低病死率，但由于药物不良反应，部分患者不能耐受治疗。
同时，部分患者疗效欠佳或对治疗无明显反应。
近年来，随着对SLE致病机制的深入研究，新的靶向生物制剂不断涌现，从不同的分子途径干预SLE的发生和发展，以达到治疗目的。
抗CD20单抗对中枢神经系统、肾脏、血液系统等受累及继发血管炎的SLE有一定疗效，但也有不少患者无明显疗效，且有致感染的风险[4]。
同时，该药并无SLE适应证。
而抗BAFF/Blys单抗是另一种针对B细胞的生物制剂，在美国、欧洲及部分亚洲国家已批准上市，在国内尚未用于临床。
研究显示，抗BAFF/Blys单抗的临床反应率较安慰剂组仅提高12%～14%[5]。
此外，抗CD22单抗及以IFN-α为治疗靶点的生物制剂等新型药物均处于临床试验阶段或仅为个案报道，且缺乏SLE 适应证[6-7]。
目前，干细胞移植、T细胞疫苗治疗SLE可能有临床前景，但仍需要大样本的对照研究和适应证获批[8-9]。
因此，研究疗效明显且安全的靶向治疗方法十分必要，并有重要的临床意义[10]。
IL-2是免疫调节的重要细胞因子，主要由活化的T细胞产生，大剂量IL-2具有促进调节性及效应T细胞(Teff)、细胞毒性T细胞(CTL)、淋巴细胞活化的杀伤细胞(LAK)、B细胞等增殖分化的生物学功能。
临床上已用于抗肿瘤、抗感染治疗[11]。
临床研究发现，大剂量IL-2(一般60万～72万U/kg)治疗黑色素瘤、肾癌等肿瘤有效，并可用于治疗HIV等病毒感染，但临床缓解率较低，且有明显的毒性反应，如毛细血管渗漏综合征等[12-13]。
近年的大量临床研究发现，低剂量IL-2通过上调调节性T细胞治疗难治性慢性移植物抗宿主病(GVHD)、丙型肝炎病毒(HCV)诱导的血管炎和1型糖尿病，可使患者的病情得到改善[14-17]。
泉奇(注射用重组人白介素-2(125Ser))
泉奇(注射用重组人白介素-2(125Ser))【药品名称】商品名称：泉奇通用名称：注射用重组人白介素-2(125Ser)英文名称：Pyritinol Hydrochloride Capsules【成份】重组人白细胞介素-2（125Ser）【适应症】本品可用于癌性胸腹腔积液及黑色素瘤、肾癌等恶性肿瘤的治疗。
【用法用量】用无菌生理盐水溶解，具体用法、剂量和疗程因病而异，一般采用下述几种方法（或遵医嘱）。
1全身给药：皮下注射：重组人白细胞介素-2（125Ser）60～100万IU/m2加2毫升无菌生理盐水溶解，皮下注射3次/周，6周为一疗程。
2区域与局部给药：（1）胸腔注入：用于癌性胸腔积液，重组人白细胞介素-2（125Ser）100～200万IU/m2次，尽量抽去腔内积液后注入，1～2次/周，2～4周（或积液消失）为一疗程。
（2）&nb【不良反应】常见的不良反应为发热、畏寒、肌肉酸疼，与用药剂量有关，也可有寒战高热，个别患者可出现恶心、呕吐，少数病人有皮疹、注射局部红肿等，所有不良反应停药后可自行恢复。
本品大剂量使用时，国外报道有可能引起毛细血管渗漏综合症，表现为血压降低、末梢水肿、暂时性肾功能不全等，应立即停用，积极对症处理。
【禁忌】对本品成份过敏者、严重心肾功能不全者、严重低血压者、高热者禁用。
【注意事项】1 本品溶解后如有摇不散的沉淀、异物或瓶有裂纹者不可使用。
2 启瓶后制品应一次性使用完毕不得分次使用。
3 使用剂量应遵医嘱。
【药物相互作用】本品会影响中枢神经系统功能。
因此，本品与精神药物一同用药治疗后，可能会发生相互作用（例如麻醉药、止痛剂、止吐药、镇静剂、安定药）。
本品若与对肾脏有危害性的药物（例如氨基葡糖苷、镇痛消炎药），对骨髓有毒性的药物（例如细胞毒素的化学疗法），对心脏有毒害的药物（例如阿霉素）或肝毒性药物（例如氨甲蝶呤、天冬酰胺酶）并行给药时，会增强对这些器官系统的毒性作用。
白细胞介素-2的研究进展
白细胞介素-2的研究进展细胞因子是由多种细胞分泌的小分子蛋白的总称，具有调节细胞生长、免疫应答和参与炎症反应等多种生物学功能，而白细胞介素-2（IL-2）即是其中一种。
1976年Morgan等在小鼠脾细胞上清液中首次发现有一种能促进和维持T细胞体外生长的因子，并称其为T细胞生长因子（TCGF）,1979年被正式命名为IL-2.随后有关IL-2的应用研究取得了突飞猛进的发展。
1.白细胞介素-2及其受体1.1白细胞介素-2结构天然hIL-2在体内主要由活化的I型辅助淋巴细胞(THl细胞)分泌，除此之外，B细胞、NK细胞及单核－巨噬细胞亦能产生IL-2。
IL-2为分子量约为15.5kDa的糖蛋白，pI在6.6~8.2。
成熟的IL-2分子由153个氨基酸肽链N端剪掉20个氨基酸残基的信号肽后剩下的133个氨基酸残基组成，它与其它的细胞因子在序列上无同源性。
翻译后加工的过程还包括第三位Thr位点的糖基化和二硫键的形成。
蛋白链中有三个半胱氨酸残基(Cys)，位于第58、105和125位。
58位和105位半胱氨酸残基结合形成二硫键，使肽链折叠，125位半胱氨酸残基游离。
研究者发现将125位游离的半胱氨酸残基突变为丝氨酸或丙氨酸时，仍具有生物活性，且不会与第58位半胱氨酸残基形成错误二硫键，增加了IL-2的稳定性，同时也消除了由第125半胱氨酸残基造成的二聚体，但是这样新型IL-2容易产生抗体，这是一大不足之处。
IL-2肽链折叠后才呈现活性，直链是无活性的，正确的二硫键对于IL-2活性的保持是必需的，但糖基化却与活性无关。
IL-2的二级结构有4个α螺旋区和一对β反平行折叠，各螺旋相互折叠使IL形成球状蛋白分子。
磁共振 (NMR)确定IL-2的四个α螺旋，分别为A、1l-29．B、53-73，C、81-97，D、116-131。
对IL-2的α螺旋结构研究结果说明α螺旋的破坏对其生物活性必定有影响。
另外，IL-2与其受体结合需要酸性基团(Asp)，而较长的疏水侧链基团则妨碍这种结合，使其活性降低，甚至完全丧失。
注射用重组人白介素：2的用法用量
注射用重组人白介素-2的用法用量
简介
重组人白介素-2（rIL-2）是一种重组蛋白，具有调节免疫系统的功能。
它被广
泛应用于治疗某些白血病和恶性黑色素瘤等恶性肿瘤。
正确的用法和用量对于患者的治疗效果至关重要。
用法
1.注射方法：重组人白介素-2通常通过静脉注射的方式给予。
2.注射部位：注射部位可以在静脉穿刺位置进行，确保穿刺区域无感
染并清洁。
3.用药时间：用药时间的选择应根据医生的建议进行，一般分为不同
时间段进行多次注射。
用量
1.初始用量：初始用量通常较低，医生会根据患者的病情和身体状态
来确定。
2.逐渐增加：在医生的监督下，可以逐渐增加重组人白介素-2的用量，
但不得超过医嘱剂量。
3.用药周期：用药周期的长短和具体用量也会因疾病类型和患者情况
而有所不同，需遵医嘱。
注意事项
1.定期监测：在用药过程中，定期监测患者的生理指标和病情变化，
及时调整用药方案。
2.副作用：使用重组人白介素-2可能会出现一些副作用，如发热、皮
疹等，若有不适应立即向医生咨询。
3.禁忌症：孕妇、哺乳期妇女和某些特定病症患者可能禁用该药物，
必须根据医嘱使用。
结语
正确的用法用量对于重组人白介素-2的治疗效果至关重要，患者在使用药物时
务必严格遵循医生的建议和处方，定期复诊并报告用药过程中的不适症状。
希望患者能够早日康复，重拾健康。
白细胞介素的生物学功能和临床应用
白细胞介素的生物学功能和临床应用白细胞介素（Interleukin）是一种由白细胞（或其他免疫细胞）产生的生物活性分子，它能够调控和影响其他细胞的生长、分化和功能。
白细胞介素可以分为多种不同类型，每种类型具有不同的生物学功能和临床应用。
一、IL-1家族IL-1家族是最早发现的白细胞介素家族，包括IL-1α、IL-1β和IL-1受体拮抗剂（Interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra）。
它们在炎症反应中发挥重要作用，其中IL-1β和IL-1Ra的比例平衡决定了炎症反应的程度和持续时间。
IL-1β能够促进炎症细胞的浸润、促进免疫效应器官的形成和增强细胞毒性。
IL-1Ra则是IL-1β的拮抗剂，能够减轻炎症反应和免疫损伤。
二、IL-2家族IL-2是由CD4+ T细胞产生的一种生长因子，它能够促进其他T细胞的生长和分化，同时也对B细胞和自然杀伤细胞具有刺激作用。
IL-2是临床上用于治疗某些癌症和自身免疫性疾病的重要药物，同时也是免疫疗法中的重要组分。
三、IL-4家族IL-4是由CD4+ T细胞和巨噬细胞产生的一种生长因子，它对B细胞的生长、分化和抗体产生有重要作用。
IL-4还能够刺激巨噬细胞和树突状细胞，促进它们对抗原的吞噬和处理。
IL-4在免疫治疗和疫苗研究中具有重要作用。
四、IL-6家族IL-6家族包括IL-6、IL-11、IL-27等多种细胞因子，它们在炎症反应、免疫应答、癌症和自身免疫性疾病等方面发挥重要作用。
IL-6能够促进炎症反应、增强肿瘤生长和分化、增强免疫细胞的活性和增强造血功能。
五、IL-12/23家族IL-12和IL-23是由树突状细胞和巨噬细胞产生的细胞因子，它们能够促进Th1和Th17细胞的分化和功能，同时也能够促进自然杀伤细胞、巨噬细胞和其他免疫细胞的活性。
IL-12和IL-23是治疗肿瘤和免疫性疾病的重要药物。
六、IL-17家族IL-17是由Th17细胞产生的细胞因子，它能够促进炎症反应、细胞浸润和组织损伤。
白细胞介素-2的调节作用及其应用
白细胞介素-2的调节及应用摘要: 白细胞介素-2是淋巴淋巴细胞受抗原刺激后所分泌的具有免疫调节作用的淋巴因子。
白细胞介素-2除了能在体外维持T淋巴细胞长期增殖与分化外, 还具有增强自然杀伤细胞的杀伤活性及促进B细胞分化与增殖的能力, 以及诱导淋巴因子激活的杀伤细( LAK)产生等重要生物学作用。
研究发现, 白细胞介素-2在抗肿瘤、抗毒素、免疫调节及感染性疾病的治疗等方面具有重要作用。
关键词: 细胞因子; 白细胞介素-2; 免疫;前言：1976年, Morgan D A 等在鼠脾淋巴细胞培养上清液中发现了鼠白细胞介素-2, 因其可促进和维持T淋巴细胞的生长, 故被称为T淋巴细胞生长因子( TCGF), 1979年在日内瓦免疫学会上被命名为白细胞介素-2。
1979 年 , Wastson 首次获得纯化的小鼠白细胞介素-2, 1983年Tan iguchi等首次成功地克隆了人白细胞介素-2 cDNA。
自此之后, 大鼠、猪、牛等动物的白细胞介素-2基因相继被克隆, 迄今为止至少已克隆了30 多种动物的白细胞介素-2 基因。
白细胞介素-2是免疫细胞产生的细胞因子。
现在就白细胞介素-2的组织结构及其研究进展进行了简单总结。
1 白细胞介素-2的蛋白结构和理化性质白细胞介素-2是一种具有广泛生物活性的细胞因子，由位于第4号染色体上的单个基因编码的一种单链多肽分子, 主要由激活的CD4+T淋巴细胞分泌, 分子质量为15.5 ku。
静息的T淋巴细胞既不能合成也不能分泌白细胞介素-2, 但在适当的抗原和共刺激因子联合刺激或暴露多克隆配基情况下可诱导这两种功能。
在体内白细胞介素主要由活化的T型辅助淋巴(Thi)细胞分泌, 等电点( PI) 为6.5~8.0, 有3个半胱氨酸残基( Cys ) , 分别位于第 58,105, 125 位。
因此, 翻译后修饰还包括Thr位点的糖基化和在第58位与第105位残基形成二硫键。
二硫键对其活性的保持具有重要的作用, 而Thr糖基化对于其活性没有影响, 因此重组的白细胞介素-2通常将125位游离的半胱氨酸残基突变为丝氨酸或者丙氨酸, 这样就有利于重组蛋白产生正确的二硫键。
白介素的作用
⽩介素的作⽤ ⽩介素作为⼀种医学治疗药物，在治疗某些病有其特有的作⽤。
你对它的了解有多少?下⾯就跟随⼩编来详细了解下⽩介素的作⽤吧! ⽩介素的作⽤ 1、IL-2对肿瘤细胞有什么作⽤ IL-2(⽩介素2)的抗肿瘤作⽤除与LAK,TIL有关外,还与其诱导NO的产⽣有关。
实验发现对LAK⽆效的MethA⼩⿏⽪肤癌,⽤IL-2治疗可见存活期延长,且⼩⿏尿中NO2 -含量较对照组⾼8倍;如同时应⽤NO诱导抑制剂L-NMMA,使尿中NO含量下降60%,同时使IL-2组的存活期⼤⼤缩短,提⽰IL-2诱导NO合成,是其抗肿瘤作⽤机制之⼀。
2、IL-2对NK细胞有什么作⽤ IL-2可促进NK细胞的增殖,维持NK细胞长期⽣长。
肿瘤病⼈经IL-2治疗后,⾎中NK细胞数量明显增加。
IL-2在体内、外都能增强NK细胞活性。
在体外,IL-2于短时间内就可使NK细胞活性增强。
肿瘤病⼈经IL-2治疗后NK细胞活性变明显增强,且有累积效应,即随着IL-2剂量的增加和疗程的延长,NK细胞活性亦因之不断增强,IL-2并能矫正NK细胞活性低下状态,使之恢复正常或超过正常。
⽩⾎病病⼈外周⾎单核细胞PBMC,其中10%是NK细胞),经IL-2培养后具明显的细胞毒作⽤,以此输回给病⼈治疗⽩⾎病。
IL-2还能促进NK细胞分泌IFN-γ,增加其表达IL-2R+亚基等。
⽩介素的简介 ⽩细胞介素,简称⽩介素,是指在⽩细胞或免疫细胞间相互作⽤的淋巴因⼦,它和⾎细胞⽣长因⼦同属细胞因⼦。
两者相互协调,相互作⽤,共同完成造⾎和免疫调节功能。
⽩细胞介素在传递信息,激活与调节免疫细胞,介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作⽤。
⽩介素的特点 ⽩介素2(IL-2)分⼦量为1.5万的糖蛋⽩,对T细胞激活及⽣长有作⽤。
IL-2主要由CD4+和CD8+T细胞产⽣,IL-2主要以⾃分泌或旁分泌⽅式发挥效应。
不同种属间,IL-2沿种系谱向上有约束性,向下⽆约束性。
重组人白细胞介素-2
液后注入，1次/周。 3)肿瘤病灶局部给药：根据瘤体大小决定用药剂量，10-20万国际单
位/次，隔日一次。
四、注意事项
不良反应： 各种不良反应中最常见的是发热、畏寒、疲乏等，
重组人白细胞介素-2注射液
1.性状及功效 (1).性状 高效表达人白细胞介素-2的大肠杆菌，经过发酵、分离和
高度纯化后获得的重组人白细胞介素-2制成，含有适宜稳 定剂，不含添加剂和抗生素。 外观为无色或者微黄色澄明液体。
(2).功效
1.用于肾细胞癌、乳腺癌、膀胱癌、肝癌、直肠癌、淋巴癌、 肺癌等恶性肿瘤的治疗，用于癌性胸腹水的控制，也可以 用于淋巴因子激活的杀伤细胞的培养。
2.用于手术、放疗及化疗后的肿瘤患者的治疗，可增强机体 免疫功能。
3.用于先天或后天免疫缺陷症的治疗，提高病人细胞免疫功 能和抗感染能力。
4.各种自身免疫病的治疗，如类风湿性关节炎等。 5.对某些病毒性、杆菌性疾病、胞内寄生菌感染性疾病，如
乙型肝炎、麻风病、肺结核等具有一定的治疗作用。
2.用法用量
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三.IL-2受体怎样与IL-2结合？
白细胞介素-2通过与效应细胞膜上的专属性受体( IL - 2R )结合而发挥 作用。白细胞介素-2通过效应细胞膜上的白细胞介素-2受体发挥作用。 白细胞介素-2受体由α链、β链和γ链3种亚基组成, 只有三者的聚合体 才能构成完整的高亲和力的IL - 2R。可溶性白细胞介素-2受体( sIL2R )是活化淋巴细胞膜表面白细胞介素-2受体α链成分的Tac抗原。当 IL- 2Rα从细胞膜上经酶解脱落后进入血液，就形成了可溶性IL2R( sIL-2R) ，在体液中，s1L-2R 可以与细胞膜表面的IL-2R 竞争结 合IL-2，结果造成膜IL-2R与IL-2结合减少，使IL-2对靶细胞作用减弱, 出现免疫抑制现象。正常人的血清和尿液中可检出低水sIL-2R，而当 机体发生某些疾病如病毒性感染、恶性肿瘤、创伤和自身免疫性疾病 时,sIL-2R在血清和其他体液中水平增高，且与病情密切相关,故可溶 性白细胞介素-2受体可作为一种敏感且易被检测的免疫学指标。
国家一类新兽药重组鸡白细胞介素-2注射液——“苗佐”
国际首 创 承启 未来
重 组 鸡 白 细 胞 介 素 一 ２注 射液—— “苗佐 ”，是 “未在 国 内外 上 市销 售 的 制 品 ”， 是 国 际 首 仓０国 内 唯 一 成 功 产 业 化 的 基 于 基 凶 克 隆 表 达 和 重 组 蛋 白 纯 化 的 细 胞 凼 子 新 型 免疫 增 强剂 ，具 有提 高家 禽机 体 免 疫 力 、增 强 抗 病 能 力 ，抗 感 染 、抗 肿 瘤 、抗 应 激 和 免 疫 调 节 等 多 种 临 床 功效 是我 国动物 用 重组 细 胞 因子 领 域第 一 个真 正 意 义上 的 “创新 药 ”，具有 革命 性 意 义 ，填 补 了 国内该 领 域 技 术 空 ．其 研 发 与生产 技 术 已经 申请 国家 专 利保 护 ， 利 号 ＺＩ ２００５１００４７２００．３。 “苗 佐 ”核 心 关 键技 术 已达 到 国 际领 先水 平 。为我 国 重 组 细 胞 凶 子 标 准 的 建 立 制 定 和 畜 牧 养 殖 业 用 药 安 全提 供 了重要 技 术 支撑 ，标 志 着 大 连三 仪 动物 药 品 有
四大 特点 成就 “高 精尖 的 “苗 佐 ” １、蛋 白纯 度 高 、生 物 活性 蛋 白 含 量 高 ，１ｍｌ含
量 ≥ １Ｏ０００ＩＵ； ２、分 子 克 隆 々 利 技 术 、无 外 源 病 毒 风 险 源 ； ３、高 效 、安 全 、绿 色 、无 毒 副 作 』｛ｊ和 残 留 ； ４、与疫 苗经 典 组 合 ，可提 高机 体 细胞 免 疫 水 平 ．
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白细胞介素-2（别名：T细胞生长因子,TCGF；IL2）刘璇璇制药1403 1160214309一、简单介绍白细胞介素-2是趋化因子家族的一种细胞因子。
它是由多细胞来源（主要由活化T细胞产生），又具有多向性作用的细胞因子（主要促进淋巴细胞生长、增殖、分化）；对机体的免疫应答和抗病毒感染等有重要作用，能刺激已被特异性抗原或致丝裂因数启动的T细胞增殖；能活化T细胞，促进细胞因子产生；刺激NK细胞增殖，增强NK杀伤活性及产生细胞因子，诱导LAK细胞产生；促进B 细胞增殖和分泌抗体；激活巨噬细胞。
可用于临床研究和肿瘤治疗。
类型：糖蛋白；来源：主要由T细胞产生；作用方式：以自分泌和旁分泌方式发挥效应；名词领域：免疫学它的一般性质为：1．IL-2的产生细胞IL-2主要由T细胞（特别是CD4+T细胞）有受抗原或丝裂原刺激后合成；B细胞、NK细胞及单核－巨噬细胞亦能产生IL-2。
2．IL-2分子IL-2分子量为15KD，是含有113个氨基酸残基的糖蛋白，在人类由第4号染色体上的一个基因编码。
IL-2具有一定的种属特异性，人类细胞只对灵长类来源的IL-2起反应，而几乎所有种属动物的细胞均对人的IL-2敏感。
3．IL-2受体（IL-2R）IL-2的靶细胞包括T细胞、NK细胞、B细胞及单核－巨噬细胞等。
这些细胞表面均可表达IL-2R。
IL-2R包含3条多肽链：1条为α链，分子量55KD；1条为β链，分子量75KD；另1条为γ链，分子量64KD。
α链的胞内区较短，不能向细胞内传递信号，而β链和γ链的胞内区较长，具有传递信号的能力。
3种肽链单独与IL-2结合亲和力较低，只有同时表达才能产生高度亲和力。
二、生产工艺材料和方法1.制备粗制IL2无菌采血，肝素抗凝，用RPMI1640按1∶1将血液稀释，然后重层于菲可液面上，以1500r/min离心30min，取白细胞层，用RPMI1640洗2次，按1~3×10细胞/ml浓度加入10%胎牛血清RPMI1640，注入一装有磁棒的大瓶中，置37℃搅拌培养4天，取出，分装于50ml离心管中，1500r/min离心20min，弃上清液，将细胞悬浮于1%胎牛血清RPMI1640培养液中，使细胞浓度为106细胞/ml。
同时加入纯质PHA1~2μg/ml以及多种B淋巴母细胞株，使其浓度为106细胞/ml，37℃搅拌培养18~24h后，取出以1500r/min离心30min，取上清，用045μg滤膜过滤除菌，滤液即为粗制IL2。
制备精品IL-21、硫酸铵沉淀与真空浓缩透析：在4℃下将硫酸铵粉末按50%饱和量加入上述粗制IL2中，搅拌2h，12000g离心30min，取上清液，再加入80%饱和硫酸铵，4℃过夜，次日以12000g离心30min，弃上清液，将沉淀溶于01%PEG6000的1∶2PBS溶液（pH值73）中，置真空负压浓缩透析器中透析浓缩至所需容量。
2、SephadexG100凝胶过滤：用2×180cm的过滤柱及PBS（同上），以80ml/h流速过滤。
将各管洗脱液用紫外分光光度计280nm检测其OD值。
同时将几种不同分子量的标准蛋白也用相同条件过滤及检测其OD值，绘出IL2及标准蛋白OD值的曲线。
将各管洗脱液过滤除菌后，作白细胞生物活性试验，按试验结果绘出曲线，找出具有最高IL2活性的几管洗脱液，混合后，作下一步精制。
3、BlueSepharose层析：将上述混合后的洗脱液加入BlueSepharose柱中，流速约15ml/h，按每管10ml收集流出液，当样品全部流出柱中以后，用上述PBS洗涤样品柱，再用梯度NaCl溶液（从0075mol/L至06mol/LNaCl的PBS溶液）洗脱，按2ml/管收集洗脱液。
NaCl溶液梯度及流速均由梯度混合器调节控制。
洗脱完毕后，作各管OD值及NaCl浓度的测定。
各管洗脱液过滤除菌后，作出生物活性测定。
将峰值前后的数管洗脱液混合，即为精制的IL2。
置-20℃冰箱保存。
检定1、活性测定用10%胎牛血清RPMI1640将上述IL2稀释为50%、25%、125%、625%，而后再将每个百分浓度以及100%浓度的IL2倍比稀释，自1∶2至1∶128，将每个稀释度分别加入多孔板的孔中，每孔01ml。
然后取CT6细胞株（小鼠的IL2依赖性T细胞株），调整浓度为106细胞/ml，每孔加入01ml，同时用培养基代替IL2作对照。
将多孔板培养24h后，取出按每孔1μci的浓度加H3标记胸腺嘧啶核苷继续培养4h。
取出后用MESHⅡ细胞收集器过滤洗涤细胞，用β计数器测定各孔细胞的cpm。
必要时按此结果绘出曲线，确定活性单位。
2、蛋白含量测定采用分光光度计，分别测得OD280及OD260，然后按下式计算：蛋白含量（mg/ml）=（144×OD280-075×OD260）×稀释倍数。
3、毒性试验及细菌检查参考胸腺肽制备部分。
三、技术状况IL-2分泌水平的高低与多种疾病有密切关系。
IL-2在机体免疫调节网络中的核心作用，与其他细胞因子的协同和拮抗作用，共同完成机体免疫机能的平衡调节作用；免疫佐剂是一类能促进、延长或增强抗原免疫原性和免疫保护效果的物质。
IL-2作为一种免疫增强剂，显示出极为广泛的应用前景。
hIL-2是研究最多的细胞因子免疫佐剂之一，其在艾滋病的免疫治疗和乙型肝炎病毒作为免疫佐剂的应用上取得了良好的效果。
IL-2蛋白和狂犬病灭活苗联合使用，可以明显提高疫苗的免疫效果(保护率至少提高25倍)。
1.用于肿瘤和感染性疾病的治疗2.用于自身免疫性疾病的治疗3.白细胞介素-2与精神分裂症：早期研究提示精神分裂症患者有细胞免疫功能的紊乱，且认为这种免疫学功能改变可能与精神分裂症病因有内在联系。
近十年来，国内外许多学者对精神分裂症血清和脑脊液进行了白细胞介素-2和可溶性白介素-2受体检测，较倾向于认为精神分裂症中存在浓度异常，但改变的方向和程度不完全一样Ganguli(1989)等认为精神分裂症血清IL-2水平低于正常人群，这种异常可能与患者的发病年龄、病期、疾病的严重程度、临床表现及药物疗效等有密切关系。
精神分裂症病人IL-2水平与临床状况(复发或增加复发危险性)的关系，一致认为脑脊液中IL-2平与精神病复发相关，无论在药物治疗或停用后，精神病复发倾向的病人脑脊液中IL-2水平较复发者明显增加，而末梢中IL-2水平不受影响，这种变化排除了DA与5-HT影响，具有较高特异性，由此提出可将脑脊液中IL-2水平变化作为预测精神疾病复发的一个重要指标。
近几年，有关抗精神病药在精神分裂症的治疗中对IL-2及SIL-2R的影响研究逐渐增多，由于精神分裂症免疫改变各异，和作者取样对象、药物种类等的不同，抗精神病药对IL-2及SIL-2R的改变的差异性很大，检测结果亦显混乱而复杂，另一方面，药物在IL-2／SIL-2R的改变可以帮助认识某些抗精神病药的副反应如氯氨平的发热和粒细胞下降，而且以IL-2为主的细胞因子可能直接介导中枢神经系统的抗精神病作用。
由此研究抗精神病药对IL-2等浓度影响显得尤为重要。
总之，精神分裂症IL-2／SIL-2R在机体内浓度存在异常，且可能与该病年龄、病期、疾病的严重程度、临床表现、药物种类和剂量，以及疗效等有关，各种检测差异很大，反映了精神分裂症病因学的异质性，亦说明了精神分裂症的IL-2的状态检测以及抗精神病药物作用需作全面系统的评价。
4. 白细胞介素-2的基因工程研究：Taniiguchi于1983年首次成功克隆了hIL-2的cDNA，使IL-2的大量生产和研究成为可能。
90年代初IL-2在美国问世，1991年，中国科学院海生化研究所和军医医学科学院承接了“八五”重点攻关课题一基因重组白细胞介素-2。
成功构建了表达IL-2的pL Y-4质粒，表达水平可达50％，经纯化后蛋白的比活性可达到1.6~2.2×107，此课题于1994年获一类新药证书，是我国继干扰素后第二个正式进入市场的基因工程药物。
此后，利用基因重组技术，分别在大肠杆菌、酵母、猴COS 细胞和昆虫细胞中表达了有活性IL-2，目前人IL-2已经全部采用基因工程的方法生产。
IL-2应用广泛，但其毒副作用比较大。
IL-2能产生寒战、发热和乏力的全身性副作用。
其对心血管系统的心脏毒性表现为心律失常、心肌缺血、心肌炎和收缩力下降等症状。
血流动力学的改变是IL-2治疗的最严重副作用。
表现症状为全身血管阻力下降，心率增快，心输出量增加，平均动脉压下降。
因此在临床使用中一般采用低剂量静脉注射以维持低水平、低毒性的有效浓度。
另外，基因工程IL-2半衰期太短（约2h），影响疗效。
如何提高其半衰期是研究者比较关注的一个问题。
研究者发现对IL-2进行氨基酸残基突变能有效的提高与IL-2R的结合效率，以延长IL-2的半衰期，这是从分子机制上延长半衰期的方法。
从制剂的角度出发同样能缓解这个问题。
目前大量开展了“缓释制剂"的研究，如采用脂质体包裹或M-PEG连接等均可延缓IL-2的半衰期。
IL-2融合蛋白已经成为IL-2研究的热门方向。
采用基因重组融合蛋白的方式获得IL-2的融合蛋白同样也能延缓IL-2的半衰期而减少用药量，同时减少了毒副作用。
如抗体-IL-2融合蛋白比IL-2单独应用的生物活性更好，其抗体部分带引融合蛋白靶向性结合肿瘤细胞，在肿瘤细胞周围形成高浓度区，从而减少了用药剂量，也相应减少了IL-2引发的副作用。
其融合蛋白还可以激活LAK 细胞共同杀伤肿瘤细胞等，并且效果更强。
国内外都有相关报道。
Belmont等人构建表达的可溶性TCR/IL-2融合蛋白能有效的抑制肿瘤细胞的增殖分化，延长IL-2在体内的半衰期，最小限度的减少了药物毒性，其抗癌活性远远超过单独使用人IL-2的效果。
融合IL-2蛋白具有活性高、毒性小等优点，已经成为IL-2研究的一条重要研究途径。
四、市场发展概况1.肾癌、恶性黑色素瘤、结肠癌等。
2.与LAK、手术、放疗、化疗相结合用于小脑星形细胞瘤、舌癌、喉癌、鼻咽癌、肝癌、肺癌和胃癌手术转移的患者。
3.癌性胸腹水。
因癌症患者IL-2的产生能力低下，注入IL-2可激活体内免疫活性细胞而产生抗癌作用。
且给IL-2的途径不同所产生的抗癌效果也不同。
迄今临床应用表明，对于中、晚期恶性肿瘤病人，经常规手术、化疗、放疗无效或现仍缺乏有效疗法者，采用IL-2和LAK治疗，可获一定客观疗效。
IL-2在畜禽业中的应用前景由于鸡的IL-2的研究不但在研究鸡免疫系统的发生及免疫调节机理中具有重要作用，而且在人类和哺乳动物的比较免疫学、生物发育和进化的研究中具有重要意义，因此，国内外学者对鸡的IL-2进行了不懈的研究，某些方面已取得了突破性的进展。