胰岛素信号通路 Insulin Signaling(1)ppt课件

二、胰岛素信号传递途径
Xi’an Jiaotong University
2. Ras-MAPK途径
A. Ras的激活 Insulin -Receptor Insulin 与其受体结合， 受体蛋白磷酸化（Tyr激酶 活化）使 IRS-1 及 Shc 的特 异的Tyr－P。 IRS-p Shc-p Grb2 Sos Ras
Xi’an Jiaotong University
胰岛素信号通路 Insulin Signaling(1)
Xi’an Jiaotong University
目 录
一
引
言
二
胰岛素信号传递途径
胰岛素信号调控翻译过程 引起糖尿病的其他作用机制
2
三
四
一、引言
Xi’an Jiaotong University
糖尿病情况下，细胞会产生 胰岛素抵抗(IR)，使胰岛素 促进葡萄糖摄取和利用的效 率下降，导致血糖浓度升高。
6
一、引言
Xi’an Jiaotong University
4. 胰岛素受体
胰岛素
α
P-S967
P-S968
受体
近膜Tyr-927为IRS-1 结合部位； Y927－P
Y1158-P Y1162-p
外 -亚基结合后迅速导致构象的改变，从而激活受体β亚基的酪
氨酸激酶结构域。
7
一、引言
Xi’an Jiaotong University
5. 胰岛素受体底物IRS
IRS 蛋白的激活可募集和活化多种信号传 导蛋白，介导 IRS 多向性细胞信号传导效 应，避免了由多种受体直接招募SH2类蛋白 到它的自身磷酸化位点，因此是一种经济
1. 糖尿病现状
2015 年全球约有 4.15 亿糖尿病患者，到 2040 年将发展为 6.42 亿。糖尿病是一个被 严重低估的全球公共健康威胁，而中国的情况尤为严峻，中国已成为世界上患糖尿病人
Байду номын сангаас
数最多的国家，约占全球病患的 1/3[1]。
糖尿病在临床上以高血糖、高血脂、高粘血症倾向为主要标志，是一种全身慢性代谢性 疾病。糖尿病往往会引起一系列并发症，包括视网膜病变、肾衰竭、肢体坏死、中风、 心血管疾病等。
PDK2 磷酸化而激活,为 PI3K 通路中的关键分
子，可产生多种生物学效应,如糖原合成、蛋 白合成、葡萄糖转运、抗脂解、抑制细胞凋亡 等，并介导β细胞的生存通路，与β细胞生长、 增殖、分化、凋亡等密切相关。

PKB 还可促进葡萄糖转运体 GLUT-1、GLUT-4
转位到细胞膜上, 摄取葡萄糖。
11
形成的 P-Tyr 与 Grb2（含SH2与SH3）结合。 Grb2(SH3)与 Sos 结合并使之活化。激活的 Sos 即可与膜 上的Ras相结合
12
二、胰岛素信号传递途径
Xi’an Jiaotong University
2. Ras-MAPK途径
B. Ras-MAPK途径
13
二、胰岛素信号传递途径
3
一、引言
Xi’an Jiaotong University
2. 糖尿病药物
4
一、引言
Xi’an Jiaotong University
3. 胰岛素
胰岛素(insulin) ·是由胰岛β细胞分泌
·是含有51个氨基酸的小分子蛋白 ·通过二硫键连接A链和B链
胰岛素对糖代谢的作用 ·加速葡萄糖通过转运体进入细胞
而有效的细胞信号传导方式。通过多种受
体分享使用 IRS 蛋白，胰岛素和其他激素、 细胞因子之间进行着重要的联系和功能调 节。 β亚基的酪氨酸磷酸化，在胰岛素受体底 物1/2(insulin receptor substrate 1/2, IRS-1/2)的参与下，与含 SH2 区的 Grb2 和PI3K 结合，进而激活 PI3K 及 RasRaf-MEK-MAPK等信号转导通路。
Xi’an Jiaotong University
3. PTP1B与Insulin Signaling
14
Xi’an Jiaotong University
目 录
一
引
言
二
胰岛素信号传递途径
胰岛素信号调控翻译过程 糖尿病的其他作用机制
15
三
四
三、胰岛素信号调控翻译过程
Xi’an Jiaotong University
近膜结构域 激酶结构域
β
P-S1305
激酶结构域三个Tyr同 时磷酸化，受体才激 活； C端结构域与细胞增 殖有关； SerThr残基可被PKC 磷酸化（调节有关）
Y1163-P
P-S1306
P-T1348
1328Y-P 1334y-P
C端结构域
胰岛素受体为酪氨酸蛋白激酶(PTK)型受体。胰岛素与其受体的胞
8
Xi’an Jiaotong University
目 录
一
引
言
二
胰岛素信号传递途径
胰岛素信号调控翻译过程 糖尿病的其他作用机制
9
三
四
二、胰岛素信号传递途径
Xi’an Jiaotong University
1. PI-3K途径
A. PI3K的激活
活化的 IRS 与 PI3K 的调节亚基 p85 的 SH2 结构域结合，从而 激活 PI3K 的催化亚基 p110。
mTOR 是 PKB 的重要底物之一。PKB 可直接磷酸化 mTOR 的 ser 位点，激活 mTOR 及其下游信号通路，胰岛素信号通路被证实在细胞生长及调控中发挥重要 作用。
16
三、胰岛素信号调控翻译过程
Xi’an Jiaotong University
mTOR 主要通过磷酸化其下游靶蛋白 40s 核糖体 S6 蛋白激酶(pT0 ribosomal protein S6 kinases，p70S6K)，比如 S6KI 及真核启动因子4E结合蛋白 l(eukaryotic initiation factor 4E binding protein 1，4EBPl)来调节下游 蛋白翻译。 4EBPl与真核转录启动因子4E(eukaryotic translation initiation factor-4E， eIF4E) 结合并抑制其活性。进而抑制依赖 eIF4E 转录的起动及蛋白质的表达。 当 mTOR 磷酸化 4EBPl 后，可使其激活，活化的 4EBPl与 eIF4E 分离，于是 解除了对转录的抑制作用。
10
二、胰岛素信号传递途径
Xi’an Jiaotong University
1. PI-3K途径
B. PI3K途径
胰岛素的代谢功能主要通过这条途径。 PI3K 激活后,促使 PIP、PIP2 或磷脂酰肌醇 三磷酸(PIP3) 的生成,这些产物被认为是胰岛 素和其它生长因子的第二信使,与含有 PH 区 段的下游分子结合,将信号下传。 PI3K 下游的信号分子 PKB 可被 PDK1 及
·促进糖在体内的利用 ·促进糖原合成、抑制糖原分解 ·促进葡萄糖转变为脂肪和蛋白质 ·抑制糖异生
5
一、引言
Xi’an Jiaotong University
3. 胰岛素
正常情况下，胰腺分泌的 胰岛素与细胞表面的胰岛 受体（Insulin receptor）结 合，激活胰岛素信号传导 通路，促进葡萄糖利用和 糖原合成，从而降低血糖。