丙硫菌唑现状

丙硫菌唑的合成及其发展
1 简介
1.1 三唑类杀菌剂
当今时代，作用机理独特、广谱高效的杀菌剂已成为国际上近期的研发。

近年来开发的杀菌剂品种主要有三唑类，酰胺类化合物，嘧啶胺类，甲氧基丙烯酸酯类，咪（噁）唑类，吡咯类，氨基酸类，肉桂酸衍生物等。

农药的一些种类发展迅速，尤其三唑类杀菌剂发展迅速。

三唑类杀菌剂于1974年荷兰开发研制，20世纪以三唑酮为代表进入农药市场，随后，不断的三唑类杀菌剂衍生物涌入国际市场，最具有市场竞争性的代表药为新型三唑硫酮类杀菌剂，三唑类化合物的高效杀菌活性世界研发人员的高度重视，通过对取代基团的变换，成功合成了一系列具有杀菌活性的三唑类化合物，其中包括活性较高的三唑基，N-乙缩醛类化合物，目前研发三唑类化合物较多代表的有氟三唑（persulor），三唑酮（Triadimefon）。

而丙硫菌唑是三唑硫酮类杀菌剂的代表药，它的销量在全球中排名前四。

1.2 丙硫菌唑[1-2]
丙硫菌唑是由德国拜耳公司研制的新型广谱三唑硫酮类杀菌剂，2004年以商品名Prmoline、Input，在德国第一次获得正式批准上市，通用名称：prothioconazmole，化学名称：(RS)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮。

分子式：C14H15C l2N3OS，分子量：344.2594，化学结构式如下：
1.21 理化性质
理化性质[1]：纯品为白色或浅棕色粉末状晶体，熔点139.1℃~144.5℃。

蒸汽压（20℃）：﹤4×10-7Pa，Henry常数﹤3×10-5Pa.m3.mmol-4。

分配系数LogPow=4.05
（20℃）。

水中溶解度（20℃）：0.3g/L，离解常数pKa=6.9。

1.22 丙硫菌唑的作用机理、特性及应用
丙硫菌唑的作用机理是抑制真菌中甾醇的前体——羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾14位上的脱甲基化作用，即脱甲基化抑制剂（DMIS）。

不仅具有很好的内吸活性，优异的保护、治疗和铲除活性，且持效期长。

通过大量的田间药效试验，结果表明丙硫菌唑对作物不仅具有良好的安全性, 防病治病效果好，而且增产明显，同三唑类杀茵剂相比，丙硫菌唑具有更广谱的杀菌活住。

2004年以来，已在多个国家登记注册。

丙硫菌唑主要用于防治禾谷类作物如小麦、大麦、油菜、花生、水稻和豆类作物等众多病害。

几乎对所有麦类病害都有很好的防治效果，如小麦和大麦的白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等。

还能防治油莱和花生的土传病害，如菌核病，以及主要叶面病害，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病、菌核病和锈病等。

使用剂量通常为200g（a.i.）/hm2，在此剂量下，活性优于或等于常规杀菌剂如氟环唑、戊唑醇、嘧菌环胺等。

1.22 丙硫菌唑的毒性及环境评价
毒性[1]：大鼠急性经口LD50>6200mg/kg b.w.。

大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg b.w.。

对兔皮肤和眼睛无刺激，对豚鼠皮肤无过敏现象。

大鼠急性吸入LD50>4990mg/m3空气。

无致畸，致突变性，对胚胎无毒性。

鹌鹑急性经口LD50>2000mg/kg。

刚鳟鱼LC50（96h）1.83mg/L。

藻类慢性EC50（72h）2.18mg/L。

蚯蚓急性LC50（14d）>1000mg/kg干土。

对蜜蜂无毒，对非靶标生物、土壤有机体无影响。

丙硫菌唑及其代谢物在土壤中表现出相当低的淋溶和积累作用。

丙硫菌唑具有良好的生物毒性和生态毒性，对使用者和环境安全。

2丙硫菌唑的合成[3-16]
丙硫菌唑目前在中国的专利已于20l5年11月7日到期，国内研究相对较少，通过查阅相关文献，丙硫菌唑的合成主要由两种原料合成，分别是1-氯环丙甲酰氯和1-乙酰基-1-氯环丙烷。

2.1 以1-氯环丙甲酰氯为原料
该路线以1-氯环丙甲酰氯为起始原料经格式反应、碳酰化反应制得(2-氯苄基)-(1-氯环丙基)酮，(2-氯苄基)-(1-氯环丙基)酮与(CH3)3SOCl反应得2-(2-氯苄基)-(1-氯-环丙烷)环氧乙烷，再与1,2,4-三氮唑反应得2-(1-氯丙烷基)-3-(2-氯苯基)-2-烃基丙基-1,2,4-三唑，最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。

2.2 以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料
以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料目前有三种合成路线。

分别是三氮唑法、水合肼法、镁格氏试剂法。

2.21 路线一：三氮唑法
该路线以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料，经过亲核取代反应制得(1,2,4-三唑-1-基-甲基)-(1-氯-环丙烷-1-基)甲酮，再与邻氯氯苄格氏试剂反应制得2-(1-氯丙烷基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1,2,4-三唑，最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。

2.22 路线二：水合肼法
该路线以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料经氯化、格氏、亲核加成、亲核取代、关环反应制得丙硫菌唑。

2.23 路线三：镁格氏试剂法
该路线以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料，经氯化、格氏、亲核加成、亲核取代、亲电加成反应，制得丙硫菌唑。

3现状
3.1丙硫菌唑的销售情况[17-26]
丙硫菌唑从2004年迈入市场起便很快进入角色，迅速成为颇受市场欢迎的杀菌剂产品。

入市后的第2年，即2005年，丙硫菌唑以279.17%的增长率、9100万欧元的销售额成功跻身拜耳公司12强产品之列。

丙硫菌唑似乎跳过了其他产品所需要的市场哺育期，入市后便迎来了其发展史上的黄金时段。

在2004-2008年的5年中，丙硫菌唑堪称拜耳公司最具增长活力的品种之一。

它以旺盛的攀升
力迅速确立了在拜耳产品队伍中的领先地位，从2005年的第12位直线上升至2008年的第3位。

在2009-20l0年，维持在第4的水平上。

另据Phillips McDougall 公司报道，20l1年拜耳公司丙硫菌唑的销售额为 5.10亿美元，较上年增长了32.47%，在全球杀菌剂中排名第五。

20l2年销售额为6.25亿美元，同比再增22.55%。

20l3年销售额为7.50亿美元，在全球杀菌剂中排名第4；20l4年销售额为8.50亿美元。

2005-20l4年的复合年增长率高达25.13%。

表1丙硫菌唑全球销售情况 (亿美元)
为了延缓丙硫菌唑的抗性产生和发展，保持该产品在市场的生命力，拜耳利用自身的产品优势开发了丙硫菌唑众多的复配产品，配伍产品不仅跨越了三唑类、甲氧基丙烯酸酯类、吡唑酰胺类等多个杀菌剂产品类型，还包括了杀虫剂噻虫胺。

在这些复配产品中，丙硫菌唑与肟菌酯的复配产品Fox、与氟嘧菌酯的复配产品Fandango、与戊唑醇的复配产品Prosaro、与bixafen的复配产品Xpro等，都是响当当的品牌产品。

拜耳公司称，bixafen与丙硫菌唑的复配产品可以提供“无以伦比”的长残效和广谱杀菌作用；它对植物生理学也具有积极影响，可以增加作物耐逆性，并提高作物产量。

为了提高作物覆盖率、增强耐雨水冲刷性，该系列产品采用了被称为Leafshield的专利乳油制剂系统。

20l1年，bixafen与丙硫菌唑的复配产品以Xpro系列广泛引入市场，20l1年上半年其销售额已突破1亿欧元(1.37亿美元)。

表2拜耳公司报道的丙硫菌唑复配产品销售情况 (百万欧元)
目前国外丙硫菌唑的供应商主要以拜耳公司为主，除此之外，生产厂家还有美国：American Custom Chemicals Corporation，CRESCENT-BIO，Santa Cruz Biotechnmolog, Inc；德国：ABCR GmbH，DR-EHREN；韩国：CHEMICAL LAND21，英国：APmolLo-NMR，Leancare Ltd等等。

3.2丙硫菌唑国内发展
20l5年11月7日，丙硫菌唑化合物的世界专利（W09616048）、欧洲专利（EP0793657）和中国专利（CN1058712C、CN1060473C）同日到期；其美国专利（US5789430）于20l5年11月8日到期。

20l7年3月26日，丙硫菌唑在美国的登记资料保护期满；其在欧盟的登记资料保护期至20l8年7月31日。

丙硫菌唑虽已在中国的化合物专利到期，但目前国内市场尚未有丙硫菌唑产品登记和上市。

由于丙硫菌唑产品性能杰出，其在中国市场的前景值得期待。

目前国内以1-乙酰基-1-氯环丙烷为起始原料，经过格式反应、缩合反应、硫的亲电加成反应合成目标化合物丙硫菌唑。

该工艺的转化率和选择性高，产品提纯容易，“三废”少，原料价廉易得，工艺条件缓和，操作简便，成本低，使产品总收率大为提高，达到85.9%，产品质量达到国际先进水平。

缩合反应中以水作为溶剂，节约成本，废水量少，易于处理，减少了对环境的污染。

由于丙硫菌唑于中国的专利在去年11月7日到期，目前国内生产丙硫菌唑的企业较少。

通过查阅相关资料，国内丙硫菌唑的生产情况如下：
表3国内丙硫菌唑产能（t/月)
除此之外，部分企业计划在今年或者明年，拟建丙硫菌唑的生产线，相关情况如下：
表4国内丙硫菌唑拟建项目（t/a)。