丙硫菌唑现状

丙硫菌唑的合成及其发展

1 简介

1.1 三唑类杀菌剂

当今时代，作用机理独特、广谱高效的杀菌剂已成为国际上近期的研发。近年来开发的杀菌剂品种主要有三唑类，酰胺类化合物，嘧啶胺类，甲氧基丙烯酸酯类，咪（噁）唑类，吡咯类，氨基酸类，肉桂酸衍生物等。农药的一些种类发展迅速，尤其三唑类杀菌剂发展迅速。

三唑类杀菌剂于1974年荷兰开发研制，20世纪以三唑酮为代表进入农药市场，随后，不断的三唑类杀菌剂衍生物涌入国际市场，最具有市场竞争性的代表药为新型三唑硫酮类杀菌剂，三唑类化合物的高效杀菌活性世界研发人员的高度重视，通过对取代基团的变换，成功合成了一系列具有杀菌活性的三唑类化合物，其中包括活性较高的三唑基，N-乙缩醛类化合物，目前研发三唑类化合物较多代表的有氟三唑（persulor），三唑酮（Triadimefon）。而丙硫菌唑是三唑硫酮类杀菌剂的代表药，它的销量在全球中排名前四。

1.2 丙硫菌唑[1-2]

丙硫菌唑是由德国拜耳公司研制的新型广谱三唑硫酮类杀菌剂，2004年以商品名Prmoline、Input，在德国第一次获得正式批准上市，通用名称：prothioconazmole，化学名称：(RS)-2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟丙基]-2,4-二氢-1,2,4-三唑-3-硫酮。分子式：C14H15C l2N3OS，分子量：344.2594，化学结构式如下：

1.21 理化性质

理化性质[1]：纯品为白色或浅棕色粉末状晶体，熔点139.1℃~144.5℃。蒸汽压（20℃）：﹤4×10-7Pa，Henry常数﹤3×10-5Pa.m3.mmol-4。分配系数LogPow=4.05

（20℃）。水中溶解度（20℃）：0.3g/L，离解常数pKa=6.9。

1.22 丙硫菌唑的作用机理、特性及应用

丙硫菌唑的作用机理是抑制真菌中甾醇的前体——羊毛甾醇或2,4-亚甲基二氢羊毛甾14位上的脱甲基化作用，即脱甲基化抑制剂（DMIS）。不仅具有很好的内吸活性，优异的保护、治疗和铲除活性，且持效期长。通过大量的田间药效试验，结果表明丙硫菌唑对作物不仅具有良好的安全性, 防病治病效果好，而且增产明显，同三唑类杀茵剂相比，丙硫菌唑具有更广谱的杀菌活住。2004年以来，已在多个国家登记注册。

丙硫菌唑主要用于防治禾谷类作物如小麦、大麦、油菜、花生、水稻和豆类作物等众多病害。几乎对所有麦类病害都有很好的防治效果，如小麦和大麦的白粉病、纹枯病、枯萎病、叶斑病、锈病、菌核病、网斑病、云纹病等。还能防治油莱和花生的土传病害，如菌核病，以及主要叶面病害，如灰霉病、黑斑病、褐斑病、黑胫病、菌核病和锈病等。使用剂量通常为200g（a.i.）/hm2，在此剂量下，活性优于或等于常规杀菌剂如氟环唑、戊唑醇、嘧菌环胺等。

1.22 丙硫菌唑的毒性及环境评价

毒性[1]：大鼠急性经口LD50>6200mg/kg b.w.。大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg b.w.。对兔皮肤和眼睛无刺激，对豚鼠皮肤无过敏现象。大鼠急性吸入LD50>4990mg/m3空气。无致畸，致突变性，对胚胎无毒性。鹌鹑急性经口LD50>2000mg/kg。刚鳟鱼LC50（96h）1.83mg/L。藻类慢性EC50（72h）2.18mg/L。蚯蚓急性LC50（14d）>1000mg/kg干土。对蜜蜂无毒，对非靶标生物、土壤有机体无影响。丙硫菌唑及其代谢物在土壤中表现出相当低的淋溶和积累作用。丙硫菌唑具有良好的生物毒性和生态毒性，对使用者和环境安全。

2丙硫菌唑的合成[3-16]

丙硫菌唑目前在中国的专利已于20l5年11月7日到期，国内研究相对较少，通过查阅相关文献，丙硫菌唑的合成主要由两种原料合成，分别是1-氯环丙甲酰氯和1-乙酰基-1-氯环丙烷。

2.1 以1-氯环丙甲酰氯为原料

该路线以1-氯环丙甲酰氯为起始原料经格式反应、碳酰化反应制得(2-氯苄基)-(1-氯环丙基)酮，(2-氯苄基)-(1-氯环丙基)酮与(CH3)3SOCl反应得2-(2-氯苄基)-(1-氯-环丙烷)环氧乙烷，再与1,2,4-三氮唑反应得2-(1-氯丙烷基)-3-(2-氯苯基)-2-烃基丙基-1,2,4-三唑，最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。

2.2 以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料

以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料目前有三种合成路线。分别是三氮唑法、水合肼法、镁格氏试剂法。

2.21 路线一：三氮唑法

该路线以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料，经过亲核取代反应制得(1,2,4-三唑-1-基-甲基)-(1-氯-环丙烷-1-基)甲酮，再与邻氯氯苄格氏试剂反应制得2-(1-氯丙烷基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基-1,2,4-三唑，最后与硫发生亲电加成反应制得丙硫菌唑。

2.22 路线二：水合肼法

该路线以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料经氯化、格氏、亲核加成、亲核取代、关环反应制得丙硫菌唑。

2.23 路线三：镁格氏试剂法

该路线以1-乙酰基-1-氯环丙烷为原料，经氯化、格氏、亲核加成、亲核取代、亲电加成反应，制得丙硫菌唑。

3现状

3.1丙硫菌唑的销售情况[17-26]

丙硫菌唑从2004年迈入市场起便很快进入角色，迅速成为颇受市场欢迎的杀菌剂产品。入市后的第2年，即2005年，丙硫菌唑以279.17%的增长率、9100万欧元的销售额成功跻身拜耳公司12强产品之列。丙硫菌唑似乎跳过了其他产品所需要的市场哺育期，入市后便迎来了其发展史上的黄金时段。在2004-2008年的5年中，丙硫菌唑堪称拜耳公司最具增长活力的品种之一。它以旺盛的攀升

力迅速确立了在拜耳产品队伍中的领先地位，从2005年的第12位直线上升至2008年的第3位。在2009-20l0年，维持在第4的水平上。另据Phillips McDougall 公司报道，20l1年拜耳公司丙硫菌唑的销售额为 5.10亿美元，较上年增长了32.47%，在全球杀菌剂中排名第五。20l2年销售额为6.25亿美元，同比再增22.55%。20l3年销售额为7.50亿美元，在全球杀菌剂中排名第4；20l4年销售额为8.50亿美元。2005-20l4年的复合年增长率高达25.13%。

表1丙硫菌唑全球销售情况 (亿美元)

为了延缓丙硫菌唑的抗性产生和发展，保持该产品在市场的生命力，拜耳利用自身的产品优势开发了丙硫菌唑众多的复配产品，配伍产品不仅跨越了三唑类、甲氧基丙烯酸酯类、吡唑酰胺类等多个杀菌剂产品类型，还包括了杀虫剂噻虫胺。在这些复配产品中，丙硫菌唑与肟菌酯的复配产品Fox、与氟嘧菌酯的复配产品Fandango、与戊唑醇的复配产品Prosaro、与bixafen的复配产品Xpro等，都是响当当的品牌产品。

拜耳公司称，bixafen与丙硫菌唑的复配产品可以提供“无以伦比”的长残效和广谱杀菌作用；它对植物生理学也具有积极影响，可以增加作物耐逆性，并提高作物产量。为了提高作物覆盖率、增强耐雨水冲刷性，该系列产品采用了被称为Leafshield的专利乳油制剂系统。20l1年，bixafen与丙硫菌唑的复配产品以Xpro系列广泛引入市场，20l1年上半年其销售额已突破1亿欧元(1.37亿美元)。

表2拜耳公司报道的丙硫菌唑复配产品销售情况 (百万欧元)