药物合成反应 第十章 磺化反应

H3C H3C N N
N O
CH3 CH2SO3Na (22)
维生素K3（23）是以2-甲萘为原料，在醋酸中 被铬酐氧化，生成甲萘醌，再与亚硫酸氢钠加 成得到的含有磺酸盐结构而易溶于水的维生素K 类维生素。
CH3
Na2Cr2O7 H2SO4
O CH3
NaHSO3 C2H5OH
O
SO3Na .H2O CH3 (23)
SO3H
+
H2SO4
+
H2O
2H2SO4
+
SO3
SO3
慢
+
H3O
... . . ..+ ..
+
HSO4
H SO3
正碳离子中间体
... . . .. + ..
H SO3
+
HSO4
快
SO3
+
H2SO4
SO3
+
H3O
SO3H
+
H2O
二、常用磺化剂
概述
磺化剂是参与磺化反应的主要条件，磺化剂 的选择也是重要的磺化反应技术之一。常用的 磺化剂有：硫酸、发烟硫酸、三氧化硫、氯磺 酸以及硫酰氯、亚硫酸盐等。硫酸是最温和的 磺化剂，用于大多数芳香化合物的磺化；氯磺 酸是较剧烈的磺化剂，常用于磺胺药中间体的 制备；三氧化硫是最强的磺化剂，但常伴有副 产物砜的生成。一般认为无论是哪一种磺化剂 ，其强弱取决于所提供的三氧化硫的有效浓度 。
SO3H
+
H2O
H
+
H2SO4
（二）磺酸基的异构化 磺酸基不仅能够发生水解反应，在一定 条件下还可以从原来的位置转移到其他 位置，通常是转移到热力学更稳定的位 置，称为“磺酸基的异构化”。
CH3
HOSO2Cl
CH3 (8)
SO2Cl
抗精神失常药氯普噻吨中间体对氯苯磺酰氯（9）的制 备
Cl
HOSO2Cl 20 , 2h
Cl (9)
SO2Cl
第二节 磺化反应在药物合成中的应用
一 制备药物所需的原料或中间体
有机化合物经磺化或卤磺化后得到的产物 ，可成为许多药物合成用的原料；利用芳环上 的磺酸基与其他原子或基团进行交换，又可制 取多种药物合成需要的中间体。几乎所有的芳 环和杂环化合物都可进行磺化，磺酸基可被置 换，生成酚、胺、硝基化合物、卤代烃、腈， 或转化为磺酸的衍生物如磺酰氯、磺酰胺等。 因此，当这些化合物不易直接制取时，则可通 过磺化反应间接制得。从而使磺化反应在药物 合成中越来越重要。

π值的概念说明了磺化剂的开绐浓度对磺化 剂用量的影响。假设在酸相中被磺化物和磺酸 的浓度极小，可以忽略不计，就可以推导出每 摩尔被磺化物在磺化时所需要的硫酸或发烟硫 酸的用量X的计算公式：
80n(100 π) X απ
X：磺化剂硫酸的用量（kg）； а∶磺化剂硫酸中含三氧化硫的质量分数； π：废酸中含三氧化硫的质量分数； n：引入磺酸基的个数。
CH3
H2SO4 65 70 ,3h
CH3
CH3
CH3 SO3H CH3 (1)
CH3

使用发烟硫酸作磺化剂的特点是，反应速度 快且稳定，温度较低，同时具有工艺简单、设 备投资低、易操作等优点；但缺点是其对有机 物作用剧烈，常伴有氧化、成砜的副产品，磺 化时，仍有水产生，随着反应的进行，生成的 水使硫酸浓度下降，当达到95％时，反应停止 ，产生大量的废酸。 发烟硫酸适用于反应活性较低的芳香化合 物磺化和多磺酸物的制备。例如利尿药依他尼 酸中间体2,3,4,-三氯苯磺酸钠（2）的制备就是 采用发烟硫酸作磺化剂。
NO2
Fe/H2SO4
NH2
NaOH
NH2 SO3H
HCl
SO3H
OH (13)
二 在药物合成中起定 位基的作用
磺化反应为可逆反应，当磺化产物与稀硫酸共热时， 磺酸基即被水解掉。在芳环邻位合成中，常先于芳环中 引入以达到阻塞的目的，等所需基团引入后，再经水解 除去。在药物合成中，磺化-脱磺化反应是制备苯衍生物 纯邻位异构体的有效方法。
（三）氯磺酸
氯磺化反应分两步进行，先由芳香化合 物与氯磺酸反应生成芳磺酸，后者再与 另一分子氯磺酸作用生成芳磺酰氯化合 物。
H
+
ClSO3H
SO3H
+
HCl
SO3H
+
ClSO3H
SO2Cl
+
H2SO4

采用氯磺酸为磺化剂的优点是反应活 性强，反应条件温和，得到产品较纯， 副产物氯化氢可在负压下排出（可用水 吸收制成盐酸），有利于反应进行完全 ；而缺点是价格较高，且分子量大，引 入一个磺酸基的磺化剂用量较多，反应 中产生的氯化氢具有强腐蚀性，因此， 工业上应用相对较少。 氯磺酸主要适用于制取芳香族磺酰氯 。
例如：用苯乙酸为原料经磺化制备α-磺酸基苯 乙酸，是抗生素磺苄西林钠（Sulbenicillin Sodium）（10）、头孢磺啶钠（Cefsulodine Sodium）等半合成时所需的重要原料；
CH2COOH
SO3/ O
O
CH COOH SO3H
SOCl2
CH COCl SO3H
+
H2N O
O
CH2OCONH N O (5)
CH2OCONH2 SO3Na
用三氧化硫磺化常有以下几种方式：
1．气体三氧化硫法磺化 用十二烷基苯 制备十二烷基苯磺酸钠就是用此法。
C12H25
SO3
C12H25
NaOH
C12H25
SO3H
SO3Na
2．液体三氧化硫法磺化 主要用于不活 泼液态芳烃的磺化，生成的磺酸在反应 温度下必须是液态的，而且粘度不大。 如由硝基苯制备间-硝基苯磺酸可用此法 。
例如：维生素E合成时中间体的制备
CH3
H2SO4
CH3 SO3H CH3 CH3
HNO3/H2SO4
CH3 O2N CH3 CH3
SO3H NO2
Sn/HCl
CH3 CH3
CH3 H2N CH3 CH3 (15) NH2
Na2Cr2O7 H2SO4
O CH3
CH3
Na2S2O4
HO CH3
CH3
CH3
药物合成技术
第十章 磺化反应
SO3H
第一节 概述
一、磺化反应的概念
磺化反应（sulfonation reaction）是指有机 化合物分子中引入磺酸基（-SO3H）,磺酸盐 基（如-SO3Na ）或磺酰卤基(-SO2Cl)的化学 反应。引入磺酰卤基的化学反应又可称为卤 磺化反应。
因为芳环上引入磺酸基在药物合成中有着广泛的应用， 本章重点讨论芳环上的磺化反应。
OH
H2SO4 30
OH
+
OH SO3H
SO3H
NO2
H2SO4.SO3 140
NO2 SO3H
在进行多磺化时，由于为强吸电子基，因而， 欲再引入一个，则需在更为强烈的反应条件下 进行。如萘的多磺化：
H2SO4 160 H2SO4 60 170
SO3H HO3S SO3H
+
SO3H
H2SO4.SO3 80
NO2
SO3 95 120
NO2 SO3H
3．三氧化硫溶剂法磺化 适用于被磺化物或磺 化产物为固态的磺化过程，反应温和，容易控 制。所用溶剂可分为无机溶剂和有机溶剂两大 类。无机溶剂有硫酸和二氧化硫。硫酸与三氧 化硫可混溶，而且还能破环有机磺酸的氢键缔 合，降低磺化反应的粘度。有机溶剂常用的有 二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、 石油醚、硝基甲烷等。
（一）硫酸和发烟硫酸
使用硫酸作磺化剂的特点是副反应少， 反应速度较慢。此反应为可逆反应。
H
+
H2SO4
SO3H
+
H2O
硫酸是最温和的磺化剂，适用于较活泼的芳香 化合物的磺化。例如维生素E醋酸酯中间体 2,4,5-三甲基苯磺酸（1）的制备，即用过量的 硫酸与1,2,4-三甲苯进行磺化反应。
Cl Cl
Cl
H2SO4.SO3/NaCl
Cl Cl (2)
Cl SO3Na
（二）三氧化硫
三氧化硫的磺化能力最强，对芳香化合 物进行磺化反应的通式为：
H
+
SO3
SO3H
用三氧化硫磺化时不生成水，用量可接近理论 量，反应活性高、速度快且完全，不需要外加 热量，这些优点意味着劳动生产率高，三废少， 有利于环保，经济合理，已日益引起制药、合 成工业部门的重视。
SO3H
SO3H
SO3H
二 磺化剂的浓度和用量
采用硫酸作磺化剂时，每引入一个磺酸基的同时 也产生1mol水。水的生成使硫酸的浓度降低，磺化 反应的速度大为减慢。动力学研究表明，在浓硫酸 （92％～99％）中，磺化速度与硫酸中所含水分浓 度的平方成反比，因此，芳烃的磺化速度依赖于硫 酸的浓度。当酸的浓度降低到一定程度时，反应几 乎停止进行。这时，剩余硫酸称为“废酸”。其浓 度通常用含三氧化硫的质量分数表示，称为磺化的 “π值”。
O
O
第三节 磺化反应技术
一、有机化合物的结构 因芳环上的磺化反应是典型的亲电取 代反应，所以，当芳环上存在供电子基 团时，使芳环邻、对位上的电子云密度 增加，有利于磺酸基在邻、对位上的取 代，用硫酸在不太高的温度下即可进行 ；当存在吸电子基时，则不利于磺化反 应的进行，需以强烈的磺化剂—发烟硫 酸在高温下进行。如苯酚用硫酸即可进 行磺化，而硝基苯则需以发烟硫酸在高 温下进行。
O
CH3 (16)
OH
CH3 HO H3C
O H3C C O CH3 O CH3 (17)
HO
O CH3
Zn/CH3COONa
H3C

抗高血压药地巴唑中间体邻硝基苯胺（18）的合成 ，也是利用磺酸基的占领阻碍了对位副产物的生成。
NHCOCH3
H 2SO4.SO 3 85 90
NHCOCH3
HNO3/H2SO4 3

合成磺胺类抗菌药的重要中间体对乙酰氨基 苯磺酰氯（6）的制备
HOSO2Cl 50 ,3h
CH3CONH
CH3CONH (6)
SO2Cl
利尿降压药氢氯噻嗪中间体3-氯-4,6-双磺酰 氯苯胺（7）的制备
Cl NH2 Cl
HOSO2Cl/PCl3 110 ,4h
NH2 SO2Cl (7)
ClO2S
降血糖药甲苯磺丁脲中间体对甲基苯磺酰氯（8）的制 备
SH N N N H N N (19)
S SO3Na N N N Na (20)
解热镇痛药安乃近（Metamizole Sodium）（22 ）是由因为毒性较大而淘汰的药物氨基比林（ 21）磺化而来，是目前位数不多可供注射用的 解热镇痛药。
H3C H3C N N
CH3 N CH3 O (21)
NHCOCH3 NO2 SO3H
H2SO4/H2O
NH2 NO2 (18)
SO3H
三、对药物进行结构修饰
磺酸化合物不易挥发，酸性强，可成盐而易 溶于水。一般认为磺酸基的生物活性较小，因 此，对于一些水溶性小而不能制成水溶性制剂 影响其临床应用的药物可进行结构修饰。药物 结构中引入磺酸基并成盐后，既使其水溶性显 著增加，又不影响其生物活性，有的还可以降 低毒性。 抗肿瘤药物巯嘌呤（Mercaptopurine）（19） 有水溶性差和起效慢的缺点，在巯基上以二硫 键引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巯嘌呤钠 （Sulfomercapine Sodium）（20）而显效快， 毒性也较低。
在实际工作中为保证收率，一般都采用 过量的硫酸，同时采取下述方法脱水以 降低水对酸的稀释作用。 1.物理脱水法 使用过量的溶剂或参与磺 化的芳烃带走反应生成的水，即前面所 述的共沸去水磺化法，如苯及甲苯均可 采用本法磺化。 2.化学脱水法
三、磺酸基的水解及异构化
（一）磺酸基的水解 使用硫酸作磺化剂的磺化反应为可逆反应。生 成的芳磺酸在含水的酸性介质中，在一定温度 下会发生水解反应使磺酸基脱落，这可看作是 磺化反应的逆反应。
CH3CONH (11)
SO2Cl
NH3.H2O 45 , 1.5h
CH3CONH
SO2NH2
NaOH 92 , 1h
H2N
SO2NHNa
80
HCl ,pH 6.8
H2N (12)
SO2NH2
抗结核病药对氨基水杨酸钠的合成原料间氨 基酚（13）是由硝基苯经磺化、还原、碱熔 融而制得。
NO2
H2SO4.SO3
S N
CH3 CH3 COOH
CH CO NH SO3H O N
S
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CH3 CH3 NaOH COOH
CH CO NH SO3H (10) O N
S
CH3 CH3 COONa
磺胺类药物合成中常用的原料对乙酰氨基苯磺酰氯（11） 与磺胺（Sulfanilamide）(12)的制备；
CH3CONH
HOSO2Cl 50 ,2h
抗生素磺苄西林钠、头孢磺啶钠等的中间体α-磺 酸基苯乙酸（4）的合成：
CH2COOH
SO3/ O
O
CH COOH SO3H (4)
单环β-内酰胺类抗生素卡芦莫南中间体3-苯甲氧甲 酰胺基-4-氨甲酰氧甲基-2-氮杂酮-1-磺酸钠（5）的制备：
CH2OCONH O
CH2OCONH2 NH
C6H5N.SO3/ O + Dowox. 50W(Na)