第5章 手性药物

二、手性药物的制备技术
手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控 制技术两部分组成。 在手性药物的制备和生产中，化学制备工艺和 生物制备工艺常常交替进行。
拆分、不对称合成和手性源合成三方面内容是 本章将要讨论的主要内容。
三、影响手性药物生产成本的主要因素
影响手性药物生产成本的主要因素如下：
(1)起始原料的成本不同的合成路线、不同的制备技术，采用的起始 原料不同。这是合成路钱设计与选择时首先遇到的问题。 (2) 拆分试剂，化学或生物催化剂的成本，化学或生物催化剂的回收 利用是否方便可行，直接影响手性药物生产的成本。 (3) 化学收率和产物的光学纯度 总的来说，反应物以较高的浓度参加反应，并以较高的化学收率 和光学纯度得到产物，那么，这就是一个经济的反应过程。在实 际生产中，以牺牲一定的化学收率为代价来提高产物的光学纯度 的措施有时是可取的。 (4) 反应步骤的长短 反应步骤长意味着反应时间长，劳动力消耗多， 生产效率低。 (5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 在多步合成中，拆分或 不对称合成要尽可能早地进行。
50 50
100％
（＋） （－）
0 100
50 50
100％ 0％
（＋） （－）
0％
图2－2 外消旋混合物的熔点和溶解度示意图
1.2 外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分 子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相 反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在 计量学意义上的真正的化合物。
1.1 外消旋混合物 当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的 分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（＋） －分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面 增长。(-)-分子的情况相似。 外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合 物。典型离子为（±)酒石酸铵钠盐
熔 点 溶 解 度
0 100

当一种酸的外消旋体能够被一种手性胺类化 合物拆分时，多数情况下，这种胺的外消旋体 也可以被这种手性酸所拆分，这就是相互拆分 原理由于两个系统之间不存在镜面对称关系， 也就不能保证相互拆分一定能成功。
3.用少于1当量的拆分剂进行拆分 理论上，利用形成非对映异构体进行外消旋体 的拆分时，只有其中的一个立体异构体的结晶 从溶液中析出。因此有可能利用1/2当量的拆 分剂来完成经典拆分，这种改进称为半量方法。
(一)结晶法拆分非对映异构体 1.非对映异构体混合物的类型 当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应 时，就会形成两种非对映异构体盐的混合物。 p盐和n盐之间的溶解度差异较大，有利于结晶 法拆分。
2.相图与非对映异构体拆分 我们再看一下非对映异构体混合物相图的作用， 拆分的最高理论收率取决于最低共熔点混合物 的组成。如图4-5所示，结晶法拆分非对映异 构体的最大收率等于ME/PE,当最低共熔点混 合物的组成接近其中一个纯组分时，收率可达 到最大理论量50% .图4-5a所示的非对映异构 体混合物具有不利的低共熔点组成，而图4-5b 所示的混合物具有有利的低共熔点组成。
(二)拆分剂 1.常用的拆分剂 应用经典拆分法拆分非对映异构体，首要问题 是寻找合适易得的拆分剂。常用的拆分剂包括 天然拆分剂和合成拆分剂两大类。常用拆分剂 的结构与名称:
工业上利用经典拆分法的一个典型例子是抗生 素重要中间体D-苯甘氨酸的生产，年生产量在 千吨以上。以光学纯的（+）樟脑磺酸（CAS） 为拆分剂，水作溶剂，拆分过程如图
3.拆分参数 一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示， S等于产物的化学收率K(收率50%时，K=1)和 光学纯度t(光学纯度100%时，t=1）的乘积
式中，Kp和Kn分别是p和n盐的溶解度，C0是 起始浓度。
(三)结晶法拆分非对映异构体的新技术 1.特制的拆分剂 例如手性磷酸类拆分剂
2.相互拆分 早在19世纪末，Marckwald首次提出一种拆分 剂的两个对映异构体对同一外消旋体 具有相同的作用。如果拆分剂的两个对映异构体 均可以得到，那么可以运用Mamkweld 原理，向第一次拆分后的母液中加入拆分剂的另 一个对映异构体，即可得到另一个异构体产物。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋 化合物转变为外消旋混合物，扩大直接结晶法 拆分的应用范围。所有天然存在的α-氨基酸， 都是直接结晶法或成盐后有择结晶法拆分得到 的。DL-赖氨酸与对氨基苯磺酸成盐后也可采 用有择结晶法拆分。
（三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化
通过与非手性的酸(或碱)成盐从而改变相图的 形状，也能改善分离效果。例如，2-苯基丙酸 本身是一个具有不利低共熔点的外消旋化合物， 而它的正丙胺盐具有有利的低共熔点，只要是 对映体过量大于37%的混合物，均可通过重结 晶进行纯化。
2.选择或设计拆分剂的原则 在总结大量实践经验的基础上，得出选择或设计拆分剂的经验性指导 原则: (1)在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋 化。 (2)拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映 异构体盐形成紧密的刚性结构。 (3)一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱 型拆分剂。 (4)拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。 (5)合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。 (6)拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 (7)同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，这是因为低分子量拆 分剂的生产效率高.
直接结晶法广泛用于工业规模的拆分，工业上 常采用以下两种方式进行直接结晶法拆分: (1)同时结晶法(simultaneous crystalization)将外 消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同 对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时 得到两种对映体结晶。

(2)有择结晶法(preferential crystalization)又称 为带走结晶法(resolution byentrainmeni)是指 在单一容器中交替加入两种对映体的晶种交替 收集两种对映体结晶的拆分方法。
区分方法：加入纯的对映体， 1）熔点下降，则为外消旋混合物； 2）熔点上升，则为外消旋化合物； 3）熔点没有变化，作为外消旋固体溶液. 外消旋混合物为各自独立存在的对映体， 故可以利用对映体溶解度差异采取诱导结晶 拆分法。而外消旋化合物和外消旋固体溶液 则为完全相同的一种晶体；因此对这两类消 旋体，需要采取先形成非对映异构体，再进 行拆分。
第五章 手性药物制备技术
第一节 概述
一、手性药物与生物活性 (一) 手性药物 1.手性和手性药物



大多数天然药物和半合成药物是手性化合物，以单一立体异构体存在 并注册为药物，称为手性药物(chiral drug)。 在化学合成药物中具有手性结构的药物占40%，其中绝大多数 〔88.5%)以两种或两种以上立体异构体的混合物形式成为药物，仅有 11.5%的药物是手性药物，但这种状况正在改变。 研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着合理药物设计 思想的日益深人，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来 越大; 另一方面，用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换， 也是开发新药的途径之一。

沙利度胺曾是有效的镇静药和止吐药，尤其适 合消除孕妇妊娠早期反应。进一步研究表明， 致畸性由其(s)-体所引起，而其(R)-体具有镇 静作用，即使在高剂量时也无致畸作用。然而 在代谢中(R)-体可转变为(s)-体，所以单独使 用(R)-体也有毒副作用。
（二）手性药物的分类
手性对映体药物活性差异有四种情况：
非甾体消炎药萘普生和布洛芬的ER 分别为35 和28 ，其中布洛芬以混旋体上市。
3）异构体各有不同的生物活性。 （1）其中一个异构体有效，另一个异构体可 致不良副作用。 例如左旋多巴（Levodopa）的D-异构体就与细 胞减少症有关；左旋咪唑的D-异构体与呕吐的 副反应有关。 故FDA及我国等都要求药物必需以光学纯的对 映体上市。
熔 点 溶 解 度
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100％ 0％
（＋） （－）
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来自百度文库
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图2－3 外消旋化合物的熔点和溶解度示意图
1.3 外消旋固体溶液 在某些情况下，当一个外消旋体的相同 构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和 力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体， 其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消 旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体 在许多方面的性质都是相同的。
1）对映体具有相同的活性，且作用强度相近。 如抗炎药布洛芬（异丁苯丙酸，Ibuprofen)等，这 种情况比较少见。 2）对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异。 与靶标具有较高亲和力的对映体，称为活性体 (eutomer) ;而与靶标亲和力较低的对映体是非活性 体(distomer) 。 异构体活性比( eudí smic ratio, ER)
(2) 对映体活性不同，且具有“取长补短、相辅 相承”的作用。 利尿药茚达立酮(Indocrinone) ，其(R) 体才映 体具有利尿作用，同时增加血中尿酸，导致尿 酸结晶析出;而(S) -对映体有促进尿酸排泄的 作用，可消除(R) - 对映体的副作用。研究表 明时映体达到一定配比才能取得最佳疗效
结晶法拆分又分为直接结晶法拆分(direct crystallization resolution)和非对映异构体拆分 (diastereomer crystallization resolution )，分 别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。 一、结晶法拆分外消旋混合物 (一)外消旋化合物和外消旋混合物 一个外消旋体是不是外消旋混合物非常重要， 因为只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进 行拆分。
(3) 对映体存在不同性质的活性，可开发成两个 药物。 如镇痛药右丙氧芬（Dravon，4-23)，其对映体 诺夫特(Novrad)则为镇咳药，这种情况也比较 少见。
4）对映体具有相反的作用。 利尿药佳依托唑啉( Etozoline, 4 - 25) 的R- 异构 体具有利尿作用，而s- 异构体具有抗利尿作用。
(二)直接结晶法拆分外消旋混合物 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种 结晶方法叫做直接结晶法。 外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依 赖于熔点图和溶解性图的相关性。也就是，只 有当它具有最低的熔点和最大的溶解度时，才 是可利用的外消旋体混合物。
(6) 非目标立体异构体的转化利用 非目标对映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值。
第二节 外消旋体拆分
光学异构体的拆分可分为结晶法拆分、动力学 拆分和色谱分离三类。
1.外消旋体的一般性质
在化学药物合成中，若在完全没有手征性因素 存在的分子中，则所得产物（或中间体）是由等量的 左旋体（－）与右旋体（＋）组成的外消旋体。外消 旋体是由等量的对映体分子组成。 在晶态的情况下，对映体分子之间的晶间力的相互 作用有明显的差异。 （＋）分子对（＋）分子的关系 （－）分子对（－）分子的关系 （－）分子对（＋）分子的关系
2.手性药物的地位与发展趋势 随着对手性药物认识的不断深入，对药物立体异构体的 控制愈加严格。美国食品和药品管理局(FDA)在1992年 发布手性药物指导原则，要求所有在美国申请上市的外 消旋体新药，生产商均需提供报告说明药物中所含对映 体各自的药理作用、毒性和临床效果。这就是说，如果 申请上市的混旋体药物的化学结构中含有一个手性中心， 开发者就得做三组(左旋体、右旋体和外消旋体)药效学、 毒理学和临床等试验。这无疑大大增加了新药以混旋体 形式上市的难度。而对于已经上市的混旋体药物，可以 单一立体异构体形式作为新药提出申请，并能得到专利 保护。
二、结晶法拆分非对映异构体
外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异 构体混合物，混合物中各组分物理性质的差异 较大，可以通过结晶法进行分离，这样的手性 化合物被称为拆分剂(solving agent）。 最常见的方法是与手性酸(或手性碱)成盐形成 非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用， 这种方法被称为经典拆分法(classical resolution)。