恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦（Entecavir）是一种用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的核苷酸类似物。
它通过抑制病毒DNA的合成来阻止病毒的复制，从而减少病毒在体内的负荷。
恩替卡韦在临床上被广泛应用，并被认为是一种高效且安全的抗病毒药物。
恩替卡韦的合成工艺在化学工业中起着重要作用。
以下是恩替卡韦的合成工艺的主要步骤：
1. 阿德西韦（Adefovir）为恩替卡韦的前体化合物。
首先，通过反应将腺苷氨基乙醇酯与对应的醛缩合，得到腺苷异亲核试剂。
然后，与溴乙酸酯反应，生成腺苷酸异亲核试剂。
最后，通过酸水解来形成阿德西韦。
2. 阿德西韦与邻氨基苯甲酸反应，生成恩替卡韦的中间体。
这个反应通常需要在碱性条件下进行。
3. 最后一步是将中间体与碘乙基乙酸酯反应得到恩替卡韦产物。
在恩替卡韦合成工艺中，需要严格控制反应条件和反应物的纯度，以避免杂质的生成和产品质量的下降。
此外，反应过程中还需要考虑反应物的耗损、产率以及废物处理等因素，以确保工艺的经济性和环境
友好性。
近年来，随着药物合成领域的不断发展，人们通过改进合成方法和优化反应条件，不断提高恩替卡韦的合成效率和产量。
例如，引入催化剂、优化反应温度和时间、改进固相合成等方法都可以提高合成工艺的效果。
总的来说，恩替卡韦合成工艺是一个复杂的过程，需要高度专业化的技术和严密的操作。
然而，这个工艺的不断优化和改进为乙型肝炎患者提供了更好的治疗选择，并对乙型肝炎的防控做出了重要贡献。
恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进
合 成路 线 长 、 成 本 高等 缺 点 其 中 中 间 休 （ １ Ｓ ，３ Ｒ， ４ Ｓ ）Ｎ＿ ［ （ ４ 一 甲氧基 苯 基 ） 二 苯 甲基 ］ 一 ６ 一 苄 氧 基一 ９ 一 Ｅ ２ 一
亚 甲基一 ４ 一 苄 氧基一 ３ 一 ［ （ 苄 氧基 ） 甲基 ］ 环 戊基 ］ 一 ９ Ｈ一 嘌
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ：Ｓ ｔ ａ ｒ ｔ ｉ ｎ ｇ ｆ ｒ ｏ ｍ （ １ Ｓ， ２ Ｒ） － ２ 一 （ ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ ｏ ｘ ｙ ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ）ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｐ ｅ ｎ ｔ 一 ３ 一 ｅ ｎ ｏ ｌ ，ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｍｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ ６ 一 （ ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ ｏ ｘ ｙ） － ９ 一 （ （ ３ Ｒ， ４ Ｓ） － ４ 一 （ ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ ｏ ｘ ｙ） 一 ３ 一 （ ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ ｏ ｘ ｙ ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ） － ２ 一 ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ｅ ｎ ｅ ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｐ ｅ ｎ ｔ ｙ １ ） 一 Ｎ一 （ （ ４ 一 ｍｅ ｔ ｈ ０ ｘ ｙ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ １ ）ｄ ｉ ｐ ｈ ｅ ｎ ｙ ｌ ｍｅ ｔ ｈ ｙ １ ） － ９ Ｈ— ｐ ｕ ｒ ｉ ｎ 一 ２ ～ ａ ｍｉ ｎ ｅ ｗａ ｓ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｄ ｖ ｉ ａ ｅ ｐ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， ｂ ｅ ｎ ｚ ｙ ｌ
第４ １ 卷 第 １期
２ ０ １ ３年 ２月
浙 江 工 业 大 学 学 报
Ｊ ０ＵＲＮＡＬ ０Ｆ ＺＨＥ Ｊ Ｉ ＡＮＧ Ｕ ＮＩ ＶＥＲＳ Ｉ ＴＹ ＯＦ ＴＥ ＣＨＮＯＬＯＧＹ
Ｖｏ１ ．４１ ＮＯ．１ Ｆｅ ｂ． ２Ｏ１ ３
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦是一种药物，常用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染。
恩替卡韦合成工艺是指从原料开始，通过一系列化学反应，合成出恩替卡韦的过程。
恩替卡韦的合成工艺通常包括以下几个步骤：
1. 原料准备：合成恩替卡韦的起始原料是苯甲酸甲酯。
这个化合物可以通过苯甲酸与甲醇反应得到。
2. 酯化反应：苯甲酸甲酯与盐酸反应，生成苯甲酸甲酯盐酸盐。
3. 脱水：苯甲酸甲酯盐酸盐与亚硫酸钠反应，进行脱水反应，生成硫代硫酸酯。
4. 羟化反应：硫代硫酸酯与氢氧化钾反应，生成恩替卡韦的前体。
5. 酮化反应：恩替卡韦前体经过酮化反应，生成恩替卡韦。
6. 精制和结晶：合成得到的恩替卡韦需要经过精制和结晶过程，以提高纯度和稳定性。
恩替卡韦合成工艺需要严格控制反应条件和操作步骤，以确保产品的质量和产量。
合成过程中需要使用一定的催化剂、溶剂和控制温度、压力等因素，以提高反应效率和选择性。
此外，恩替卡韦合成工艺也需要进行反应中间产物的分离和纯化步骤，以去除杂质和不必要的化合物。
这些步骤通常包括萃取、结晶、过滤和干燥等操作。
恩替卡韦合成工艺的研发和优化对于提高药物的产量、纯度和质量非常重要。
通过不断改进合成工艺，可以降低制造成本，提高恩替卡韦的合成效率，从而使药物更加可负担和可供大规模生产和使用。
抗血栓药物阿加曲班的合成
抗血栓药物阿加曲班的合成
邓宇 周伟 （上海医药集团股份有限公司中央研究院 上海 201203）
摘 要 目的：优化阿加曲班的合成工艺。方法：以市场易购得的苯胺为物料，经酰化，成环，还原，氯磺酰化进行制备，
合成抗血栓药物阿加曲班的重要片段 3- 甲基喹啉 -8- 磺酰氯（片段 1）。采用汇聚式的连接方式，选择以 NG- 硝基 -L- 精
图1 阿加曲班的合成路线
1.3.2 N- 苯基丙酰胺（8）的制备
收率 95.5%。
将苯胺（10.0 g，0.11 mol）溶于二氯甲烷 100.0 mL 中，加入三乙胺（11.0 g，0.11 mol），冰浴下冷却至 0 ～ 10 ℃，搅拌下将丙酸酐（15.4 g，0.12 mol）缓慢滴入， 期间维持 0 ～ 5 ℃，1 h 滴毕，继续搅拌 1 h 至薄层层析 （TLC）监控原料点消失 ；反应液用 2 mol/L NaOH（50.0 mL×3）、2 mol/L HCl（50.0 mL×3）洗涤，所得二氯甲 烷相用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂可得白色固体 8 15.3 g，
KEY WORDS antithrombotic drug; argatroban; synthesis
血液系统疾病是由于血栓引起的血管腔狭窄与闭 塞，使主要脏器发生缺血和埂塞而引发机能障碍的各 种疾病 。 [1-5] 阿加曲班是精氨酸的衍生物，化学名 (2R, 4R)-4- 甲基 -1-[N-[(3- 甲基 -1, 2, 3, 4- 四氢 -8- 喹啉基 ) 磺酰 ]-L- 精氨酰 ]-2- 哌啶甲酸，为日本田边三菱化学研 究所首次合成的低分子药物。阿加曲班与凝血酶的催化 活性位点（包括丝氨酸 - 组氨酸 - 精氨酸结构）结合， 灭活凝血酶 [6]。该药于 1990 年首先在日本上市，被批 准治疗外周血栓病和急性脑卒中，并于 2000 年和 2002 年先后在美国和中国上市。
探析恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进
探析恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进摘要：文章分析了一种以（1S，2R）-2-[（苄氧基）甲基]-3-环戊烯-1-醇为原料，合成恩替卡韦关键中间体（（2R，3S，5S）-5-[2-[[（4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9Ｈ-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊酮）的改进工艺，通过氢谱测试确证产物结构，该种改进合成工艺与传统合成工艺相比，不仅操作工艺更加简便，而且产率显著提高，实现恩替卡韦关键中间体的大批量生产。
关键词：恩替卡韦关键中间体；合成工艺；改进前言目前，世界上慢性乙型肝炎病毒感染者多达3亿，其中我国感染者为1.3亿左右，根据世界卫生组织统计表明，每年有200万左右的慢性乙型肝炎病毒感染者死亡，世界卫生组织已经下降乙型肝炎列为世界第九大死因，尤其是我国，乙肝病毒携带者超过世界的三分之一，感染慢性乙型肝炎病毒感染者中，有三分之一的感染者逐渐转变为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。
由于乙型肝炎病毒的复制具有高速率特点，病毒在受感染的干细胞中长期存活，并且乙型肝炎病毒聚合酶变异之后产生了抗药性，想要彻底清除病毒非常困难。
恩替卡韦是一种能够有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对于抑制肝脏病毒的复制具有非常重要的作用。
虽然，恩替卡韦关键中间体合成线路较多，但是普遍存在反应步骤长、产率低、催化剂价格昂贵等缺点，不利于恩替卡韦的大批量生产。
文章探索了一种改进的恩替卡韦关键中间体合成工艺，对传统多不反应合成工艺进行改进与优化。
因此，文章针对恩替卡韦关键中间体合成工艺改进的研究具有非常重要的现实意义。
1实验部分1.1实验仪器与试剂实验仪器：采用Bruker-AC-400（400MHz）核磁共振仪；X-4数字显示显微熔点测定仪，温度没有经过校正；GQ105型管式离心机；HP-1无油真空泵；wates2996高校液相色谱仪；DL-380E超声波清洗机。
主要试剂：原料为（1S，2R）-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇；采用加氢氧化钾固体重蒸的方法制备无水吡啶与污水三乙胺；采用马峰炉高温再生分子筛干燥制备无水N，N-二甲基乙酰胺；采用五氧化二磷与二氯甲烷回流制备无水二氯甲烷；采用金属钠、乙与四氢呋喃回流制备无水乙醚、无水死四氢呋喃。
化学合成技术在药物研发中的应用
化学合成技术在药物研发中的应用一、前言化学合成技术是一种广泛应用于药物研发的方法。
通过化学合成，可以制备出药物的关键中间体、药物前体和最终药物。
在药物研发的不同阶段应用不同的化学合成技术，有助于提高药物开发效率和降低成本。
本文将从常用的化学合成技术在药物研发中的应用，以及这些技术的优缺点等方面进行探讨。
二、常用的化学合成技术1. 氢化还原反应氢化还原反应是一种经典的还原反应，通过在催化剂的存在下，将一种有机化合物中的双键或三键转化为单键，从而得到一种更加稳定的有机化合物。
该反应常用于药物合成中的还原步骤，如还原酮、醛、酯、酰胺和亚胺等。
例如，利用氢化还原反应，可以将多酮型抗癫痫药物卡马西平（Carbamazepine）合成为单酮型药物克劳噻嗪（Clonazepam）。
氢化还原的优点是反应条件温和、反应转化率高、操作简便、催化剂易回收等。
但同时也存在着核糖水解反应、氢氧化反应等不良反应。
2. 酯化反应酯化反应是一种有机化学反应，通过在酸催化剂的作用下，将酸和醇两种化合物的酯基结合成一种较大的酯化合物。
该反应在药物研发中常被用于制备药物前体、候选化合物和活性物质等。
例如，在乙肝治疗药物恩替卡韦（Entecavir）的合成中，就需要通过酯化反应将咪唑羧酸和GMP缩合体的醇基进行化学反应，制得恩替卡韦的药物骨架。
酯化反应的优点是反应产品的结构定位准确、反应比较容易实现、反应条件较为温和等。
3. 反相色谱技术反相色谱技术是药物研发中最常见的一种色谱技术之一。
该技术通过调节流动相和静相的亲疏性，使某些化合物在静相中有更大的亲和力，因此会被静相留下，从而达到分离化合物的目的。
此技术在药物研发的化学分析、药物质量控制和分子筛选等领域被广泛使用。
例如，服用类胡萝卜素治疗疾病时，需要通过熔点检测、反相高效液相色谱法等多种方法，对药物的污染和杂质进行分离、鉴定和测定。
反相色谱技术的优点是操作简便、分辨率高、适用于分离多种不同的化合物等。
药物合成方法的改进与创新
药物合成方法的改进与创新药物合成方法的改进与创新在医药领域扮演着至关重要的角色。
它们对于药物研发的效率和成本起着决定性的作用。
本文将介绍一些常见的药物合成方法的改进与创新，并探讨它们对于药物研发的影响。
一、新反应条件的引入在药物合成过程中，常需要进行多步反应才能得到目标化合物。
一种常见的改进方法是引入新的反应条件，以提高反应速度和产率。
例如，传统合成方法可能需要长时间的加热或高温反应，而通过引入微波辐射或超声波反应等新的反应条件，可以显著缩短反应时间并提高产率。
二、催化剂的创新应用催化剂在药物合成中起着至关重要的作用。
传统合成方法常使用贵金属作为催化剂，成本高且对环境有一定的污染。
为了改进这一问题，研究人员不断努力寻找新的廉价催化剂。
例如，铁、钴等廉价金属催化剂的应用，在提高合成效率的同时，也减少了成本和环境负担。
三、生物催化合成生物催化合成是一种生物工程的手段，通过利用酶或微生物催化剂来进行合成反应。
相比于传统的合成方法，生物催化合成具有高效、高选择性和环境友好等优势。
例如，利用微生物菌株表达目标酶来实现特定化合物的生物合成，极大地提高了合成的效率和产率。
四、溶剂和反应条件的优化溶剂和反应条件的选择对于合成过程具有重要影响。
近年来，研究人员通过优化反应溶剂的选择和反应条件的控制，达到了高效、环保的目标。
例如，通过在水溶液中进行催化反应，可以避免有机溶剂的使用，减少了对环境的污染。
五、基于计算机模拟的合成方法设计计算机模拟技术在药物研发中的应用越来越广泛。
其通过建立分子结构的模型，预测化合物的反应性和稳定性，为合成方法的设计提供了有力的工具。
研究人员可以通过计算机模拟，快速筛选出可能的反应途径和条件，从而节省了大量的时间和实验成本。
总结药物合成方法的改进与创新在现代药物研发中扮演着重要的角色。
通过引入新的反应条件、创新催化剂的应用、生物催化合成、溶剂和反应条件的优化以及基于计算机模拟的合成方法设计等手段，研究人员不断提高合成效率、降低成本，并减少对环境的负面影响。
恩替卡韦分散片合成的质量过程控制
药物 与人 ２ ０ １ ４年 ８月第 ８期 第 ２ ７卷 总第 ３ ２ ０期 Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ＆ｐ ｅ ｏ ｐ １ ｅ Ａ ｕ ｇ ｕ ｓ ｔ ２ ０ １ ４ Ｖ ｏ ｌ ｍ ｅ ２ ７ Ｎ Ｏ ． ８
恩 替 卡 韦 分 散 片 合成 的质 量 过 程控 制
陈 强 邵 磊
（ 正 大 天 晴 药 业 集 团股 份 有 限公 司 江苏 连 云 港
２ １ ０ ０ ０ 式 的 改 变 ， 慢 性 乙型 肝 炎的 发 病 率 逐 年 提 高 。 尤 其是 在 近 几年 的 时 间 里 ， 发 病 率 更是 显 著地 提 高 。慢 性 乙型 肝 炎 的 治 疗 逐 渐 引 起 了人 们 高 度 的 重视 ， 人 们 纷 纷 加 入 到 对 慢 性 乙型肝 炎 的 治 疗 中 。 『 临床 研 究发 现 ， 恩 替 卡 韦 对 于慢 性 乙 型肝 炎的 治疗 有 着 很 好 的 效 果 ， 它主 要 通 过 对 己型 肝 炎 病 毒 的 复 制 来 对 己型 肝 炎 进
在 近 几 年 的 时 间 里 乙 型 肝 炎 的 发病 率 逐 渐 提 高 ， 在 国 际范 围 内 都 造 成 了很 大 程 平 的正 交 设 计 方 案 。通 过 以 上 的 分 析 研 究 ， 确 定 了 各 组 分 的 构 成 以及 具 体 含 量 。 其 度 的 影 响 。 这一 病 症 已 经给 世 界 各 国 的人 民健 康 带 来 了 巨大 的 威 胁 ， 成 为 各 个 国 家 中微 晶纤 维 索 ２ ８ ， 乳糖 ６ １ ， 轻 丙 甲基 纤 维 寨 ２ ， 梭 甲基 淀 粉 钠 ５ 根 据 研 究 都 普 遍 关 注 的话 题 。 对 于 乙 型肝 炎 最 有 效 的 治 疗 方 法 就 是 采 取 某 种 医 学 手 段将 感 染 和分 析 的结 果 所 得 到 的 中试 样 品 ， 经 过 检 测 在 各 个 方 面 都 符 合 制 备 的 要 求 。也 就 是 病毒从患者的体内清除， 但 是 要 想 做 到 这 一 点 以现 在 的 医 学 水 平 还 无 法 达 到 。传 统 说 这 种 处 方 工 艺 的 设 计 比较 的 科 学 合 理 ， 有着实际的应用价值 。 的 治 疗 方 法是 采用 干 扰 素进 行 治 疗 ， 但 是 干 扰 素对 患 者 机 体 会 造 成 很 大 程 度 的 影 响 ， ３恩 替 卡 韦 分 散 片 质 量 标 准 分 析 使 患 者 产 生 不 同 程 度 的 不 良 反 应 。也 就是 说 传 统 的 治 疗 方 法 无 法 达 到 较 好 的 效 果 ， 在进行工艺制备时 ， 需 要 对 恩替 卡 韦分 散 片 的 质 量 进 行 控 制 。在 本 文 的 研 究 中 且 不 能 够 长期 用 于对 患 者 的治 疗 恩 替 卡 韦 的 出 现 为 乙 型 肝 炎 的 治疗 提供 了新 的 机 根 据 分 散 片 的 制 剂 特 征 以 及 理 化 性 质 ， 对 产 品 进 行 了高 效 液 相 色 谱 鉴 别 在 对 溶 出 会， 为 乙 型 肝 炎 患 者 带 来 了 新 的 希 望 度进行检测时 ， 将 Ｄｉ ａ ｍｏ ｎ ｓ ｉ ｌ Ｃ 柱 作 为 色 谱 柱 乙 膊 一 水 （ ８：９ ２ ） 为 流 动 相 在 对 其 中 １恩 替 卡 韦 分散 片 处方 制备 工 艺 流 程 的物 质 进 行 检 测 和 含 量 测 定 时 ， 使 用 梯 度 洗 脱 反 相 高 效 液 相 色 谱 法 。在 对 异 构 体 进 第一步： 按 照 一 定 的 配 比需 求 量 称 取 适 量 的 ＨＰＭＣ， 将 其 放 于 适 量 水 的 特 备 容 行 检 测 时 ， 使 用 的 是正 相 高效 液 相 色 谱 法 。 器 中 。需 要 注 意 的 是 水 和 ＨＰ ＭＣ 的配 比 ， 制备 出 的溶 液 为 ２ 的 ＨＰ Ｍ Ｃ溶 液 。 将 制 ４结 论 备好的溶液静止， 以备后面的操作使用。 相 关 的数 据 统 计 显 示 ， 全 世 界 范 围 内感 染 乙 型 肝 炎 的 患 者 已 经 超 过 了 二 十 多 亿 ， 第二步： 将 事 先 准 备 好 的 原 料 和辅 助 材 料 经过 干燥 之 后 ， 使用 １ ０ ０目筛 进 行 筛 选 而对 于慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 的感 染 者 来 说 数 量 更 是 庞 大 ， 大 约 是 乙 型 肝 炎 病 毒 感 染 者 以备使用。 的两 倍 。而 且 一 旦 感 染 上 乙 型 肝 炎 将 很 难 治 愈 ， 病 死 率 相 当 的 高 。 恩 替 卡 韦 能 够 对 第三步： 按照最初的处方所规定的用量， 称 取 定 量 的 原 料 以 及 辅 助材 料 。把 处 方 乙型 肝 炎 进 行 治 疗 ， 且 效 果 较 好 。本 文 主 要 从 恩替 卡 韦 分 散 片合 成 的 质 量 过 程 控 制 中的微晶纤维素、 乳 糖 还 有 处 方 量 标 准 一 半 的 梭 甲基 淀 粉钠 、 微 粉 硅 胶进 行充 分 的 混 加 以探 究 ， 设 计 出 最佳 的合 成 工 艺 这 种 方 法 不 仅 操 作 简 单 成 本 低 廉 ， 而 且 恩 替 卡 韦 合 。使 上 述 材 料 混 合 均 匀 ， 混 合 辅 料 制 备 完 成 分 散 片 的质 量 可 以控 制 适 用 于 工 业 生 产 。 第四步： 按 照 处 方 量 的 规 定 称 取 一 定 量 的 恩替 卡 韦 ， 将 这 些 恩 替 卡 韦逐 渐 的加 入 参 考 文献 到 上 一 步 制 备 的 混 合 辅 料 中 并 使 其 进 行充 分 的混 合 。 ［ １ ］ 李 冬梅 ． 恩替 卡 韦分 散 片 的 制 备 及 质 量 控 制［ Ｄ ］ ． 河北北方学院， ２ ０ １ ３ ． 第五步 ： 用上述制备好 的 ２ 的 ＨＰＭＣ溶 液 进 行 适 当 干 燥 成 为 软 质 材 料 ， 经 过 ［ ２ ］ 李冬 梅 ， 吴燕， 石晟怡 ， 张 福 成． 恩替 卡 韦分 散 片 的 制 备 及 质 量 控 制 ［ Ｊ ］ ． 中 国 新 ２ ０且筛 网 制 出 均匀 的颗 粒 。 药杂志， ２ ０ １ ３， １ ８ ： ２ １ ７ ９ —２ １ ８ ５ ． 第六步 ： 将 上 面 得 到 的湿 润 的 颗 粒 状 物 质 在 高 温 下 进 行 干燥 ， 将 干 燥 后 的 颗 粒 静 ［ ３ ］蒋银妹．恩替卡 韦分散片的处方工艺和质量标 准研 究［ Ｄ ］ ． 沈阳药科大学， ２ ０ ０ ８ ． 置 冷 却 。将 剩 下 的 梭 甲 基 淀 粉 钠 、 微粉硅 胶和硬脂 酸镁 ， 通过 ２ ０ 目筛 制 备 成 颗 粒 。 ［ ４ ］ 李 春娇 ， 夏丽珍， 张 金 付 ．恩 替 卡 韦分 散 片 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 的 临 床 疗 效 观 察 将 两 种 物 质 充 分 的 混 合 均 匀 ［ Ｊ ］ ．海峡 药 学 ， ２ ０ １ ４ ， ０ １ ： １ １ ０ —１ １ ２ ． 第七步 ： 从 制 备 的 颗 粒 中抽 取 样 品 ， 测 定 中 间 体 的 含 量 。经 过 多 次 测 量 ， 取 其 平 ［ ５ ］赵 海 珍 ， 曹 坤． 应用 ＨＰＬ Ｃ 法测 定 恩 替 卡 韦分 散 片 药 品 含 量 的效 果 分 析 ［ Ｊ ］ ． 当 均值。 代 医 药论 丛 ， ２ ０ １ ４ ， ０ ３： ９ —１ ０ ． 第八步 ： 依据平均质量来选择合适的冲头对颗粒进行压片。 第九步 ： 代压片全部检验合格之后 ， 方 可 包 装 在 规 定 的 仓 库 中 进 行保 存 ２恩 替 卡 韦 分 散 片处 方 工 艺分 析 药 物 本 身 的 可 溶 性 比较 的低 并 且 在 分 散 片 中 含 有 的 主 要 成 分 比 较 低 ， 在 对 处 方 工 艺 进 行 研 究 时需 要 将 这些 因素 考 虑 在 其 中 。 在 进 行 研 究 时 主 要 选 用 崩 解 时 限 、 脆 碎 度 以 及 分 散 均 匀 性 作 为分 析 的 指标 ， 在 对 处 方 Ｔ 艺 进 行 选 择 时 采 用 了 ４因 素 ３水
7-甲氧基-1-萘满酮的合成工艺改进
文献 报道 厂 ７一甲氧 基．１ 荼 满酮 的 几种 合成 方法 ：（１）由 ７一 ． １ 萘满 酮 碱 性条 件 下经 硫酸 甲酯 甲基 化 生成 产 品【 ，该 法
由于 原料 的 市场价 格 高于 产 没有 实 际意 义。（２）７一甲氧基一１ ｑ氰 蔡酚 经氧 化 生成 产品 【 ，而实 际 卜 ７一甲氧 基 卜凹氧荼 酚是 阿 炎 拉汀 合成 中的杂 质醇 ，其 ｒ 场 价 格高 ，且 没 仃 犬量 供 应 ，查 １刊其 合成 方法 发现 都 足有 ７一甲氧基一ｌ一萘 满酮 经还 原 制得 ，并无 其 他路 线 。（３）【｝｛笨 甲醚 卜ｊ 二酸 酐 氯 化 铝催 化 Ｆ发 生 傅 克酰 化 反 应 ，再经 过 兜莱 门森 还原 掉酮 羰基 ，最后 川 氧化 一磷和 磷酸 火
脱 水 成 产 品［７１。 该方 法 －ｉ步反 应 ，原料 廉 价 易得 ， ］：艺成 熟 ，足 前 国 内主 要 的生 产 方法 。本 ｌ丈埘方 法 ３进 行 Ｊ 改 进 ，
第 一 的傅 兜酰 化反 应 【１１… 于产 品在 各种萃 取溶 剂 中的 溶解 度都 不好 ， 需要 使用 大量 溶剂 革取 ，之 后浓 缩有 机相 得 到产 品 。本 丈
Ｋ ｅｙｗｏｒｄｓ：７－Ｍ ｅｔｈｏｘｙ一１－ｔｅｔｒａｌｏｎｅ； ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ； Ｉｍ ｐｒｏｖｅｄ
７一甲氧基 一１一条满 酮是 经 常 出 口的医药 ［｝１ｆａ】体 ，可 以参 众 彩 化 合物 的 合 成，也是 合 成一 种 新 型抗 抑 郁药 阿 坛美拉 ；Ｔｌ－－：１的 天键 中 间体［３－４Ｉ，因此 ，优化 其合 成 艺意 义重 人 。
由文献 报道 的 ３７％提高 到 ５８％。
【关键 词】７一甲氧 基一１一萘 满酮 ；合 成 ；工 艺改进
抗乙肝新药Entecavir恩替卡韦的合成课件
THANKS。
新技术和新方法的展望
新技术的出现
随着科技的不断进步，新的药物合成技术和 方法不断涌现，为药物研发提供了更多的可 能性。例如，绿色合成技术、组合合成技术 、计算机辅助药物设计等新技术的出现，为 药物研发提供了更为高效、精准的手段。
新方法的探索
在抗乙肝新药entecavir恩替卡韦的合成中 ，研究者不断探索新的合成方法，以提高药 物的合成效率、降低成本并优化合成路线。 这些新方法不仅有助于提高药物的研发效率 ，也为其他药物的研发提供了借鉴和参考。
化，提高合成效率和产品质量。
资源利用
03
在工艺优化过程中，需要考虑资源利用效率、环境保
护和安全生产等方面，实现绿色合成。
04
合成过程中的新技术应用
绿色化学技术
原子经济性
在合成恩替卡韦时，使用原子经济性原则可 以减少废物产生，降低对环境的影响。
高效催化剂
使用高效的催化剂可以降低反应条件，提高反应速 率，减少副反应，从而降低废物产生。
检测方法
采用高效液相色谱法、质谱法等手 段对杂质进行定性和定量分析，确 保杂质含量符合规定标准。
稳定性分析
稳定性测试
在药品研发过程中，需要 对entecavir恩替卡韦的 稳定性进行评估，包括影 响因素试验、加速试验和 长期试验等。
影响因素
考察药品在温度、湿度、 光照、氧化等因素下的稳 定性表现。
2. 将中间产物1与氢氧化钠反应，水解生成中 间产物2。
4. 将中间产物3与硫酸反应，磺化得到最终产物 entecavir恩替卡韦。
1. 将鸟嘌呤核苷与一氯代乙酰氯在三乙胺和乙 醇的条件下反应，生成中间产物1。
3. 将中间产物2与乙醚反应，脱去乙酰基，生成 中间产物3。
华海--恩替卡韦申报资料
经注册申请人授权，恩替卡韦与卡培他滨片CTD资料仅限于2013年药物研发与评价研讨班使用，不得挪作他用。
为便于会议使用，已对研究资料及相关数据进行了修改，且研讨班的评述意见不代表对申请人申报该品种的真实审评意见。
模块: 2.3.S 原料药日期: 2012-11-152.3.S 主要研究信息汇总表（原料药）模块: 2.3.S 原料药 日期: 2012-11-152.3.S.1 基本信息 2.3.S.1.1药品名称中文通用名：恩替卡韦 (Entikawei)英文通用名：Entecavir (Entecavir Monohydrate)化学名：2-氨基-9-[(1S ,3R ,4S )-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮 一水合物化学文摘（CAS ）号：209216-23-9 其他名称：CAS 名称：2-Amino-1,9-dihydro-9-[(1S ,3R ,4S )-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H -purin-6-one monohydrate2.3.S.1.2结构结构式：2.H 2O分子式：C 12H 15N 5O 3•H 2O分子量： 295.29 立体结构：恩替卡韦结构中含3个手性碳原子，产品为1S ,3R ,4S 构型。
多晶型现象： 本品有多晶型现象，本公司产品为一水合物。
模块: 2.3.S 原料药日期: 2012-11-152.3.S.1.3 理化性质理化项目性质描述性状本品均为白色或类白色粉末。
熔点经查找默克索引，本品熔点>220︒C；经DSC检测有多个吸热峰，可参考3.2.S.3.1。
比旋度本品比旋度在+24︒至+28︒范围内（0.01g/mL, DMF:甲醇=1:1）。
溶解性本品在二甲亚砜中易溶，在乙醇和甲醇中微溶，在水和异丙醇中极微溶解，在丙酮、乙醚和正己烷中几乎无溶。
环丙沙星的合成工艺改进
环丙沙星的合成工艺改进胡艾希;游天彪;谭英;王宇【摘要】对环丙沙星(1)的合成工艺进行了改进.在2,4-二氯-5-氟苯乙酮和碳酸二甲酯的缩合反应中,用甲醇钠代替氢化钠;在乙氧亚甲基化反应中,用N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛代替价格昂贵的原甲酸三乙酯;在哌嗪取代反应中,采用硼络合物的方法,提高了取代反应的选择性.1 及其中间体的结构经1H NMR确证.缩合反应收率80.6%,亚甲基化和胺化的总收率70.8%,哌嗪取代收率90.8%.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2006(014)006【总页数】3页(P640-642)【关键词】环丙沙星;工艺改进;合成【作者】胡艾希;游天彪;谭英;王宇【作者单位】湖南大学,化学化工学院,湖南,长沙,410082;湖南大学,化学化工学院,湖南,长沙,410082;湖南大学,化学化工学院,湖南,长沙,410082;湖南大学,化学化工学院,湖南,长沙,410082【正文语种】中文【中图分类】R914.5;O621.3环丙沙星(1)是喹诺酮类抗菌药物中抗菌活性最强的化合物之一。
由于1具有抗菌谱广、疗效高、毒副作用小、价格便宜、服用方便等优点，深受患者的厚爱。
自1986年上市以来，销售量及利润增长均占抗菌药物之首，成为全世界销售额最高的十大医药品之一。
合成1的方法较多[1～5]，但目前国内外工业化生产主要是以2,4-二氯-5-氟苯乙酮为原料[5]，与碳酸二甲(乙)酯缩合，再与原甲酸三乙酯进行乙氧亚甲基化，环丙胺胺化，最后经环合、哌嗪取代完成。
本文在文献[6]方法的基础上，对其中3步作了改进：第一步缩合反应采用甲醇钠代替氢化钠作缩合剂；在乙氧亚甲基化中，用N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMFDMA)代替价格昂贵的原甲酸三乙酯；在哌嗪取代反应中，原工艺是7直接与哌嗪反应。
但7中6位氟与7位氯存在着竞争关系，也可发生取代反应生成副产物，严重影响产品的质量。
在诺氟沙星的硼络合法[7]的基础上，本文将7与硼化物形成络合物8，提高了7位碳上氯的反应活性，可提高与哌嗪反应的选择性，高收率得到9(Scheme 1)。
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杨 光
（ 哈 药 集 团制 药 总厂 ， 黑 龙 江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ０ ０ ）
摘 要： 针 对恩替卡 韦关键 中间体的合成＿ Ｔ － 艺进 行研 究 ， 该工 艺操作 简单、 收 率高， 适合 大生产。 关键词 ： 恩替卡 韦； 合成 ； 工艺
慢性乙肝具有不断损害肝脏 、 病程发展 可至肝硬 化 、 危及生命 、 苄氧基 一 ９ Ｈ一嘌 呤 一 ９ 一基 卜３ 一苄氧基 一 ２ 一 【 （ 苄 氧基 ） 甲基１ 环戊醇 的 加重 心理 负担 、 影响生活质量等危害 。恩替 卡韦是慢 性乙肝患者抗 合成 病毒治 疗 的首 选 。恩替 卡 韦为 鸟 嘌呤核 苷类 似 物 ，对 乙肝病 毒 在氮气保 护下 ， 将上部 反应得 到的 白色 固体 、 五毫升无 水二氯 （ ＨＢ Ｖ） 多 聚酶具有抑制作用 。恩 替卡韦可降低病毒载量 ， 恢 复血清 甲烷 、 零点三毫升无水 三乙胺 、 零点三五克 ４ ～甲氧基一三苯基氯 甲 谷丙 转氨酶（ Ａ Ｕ１ ， 改善 肝组织炎症坏死＿ １ ＿ 。 本文对恩替卡韦关键 中 烷 、 零 点零三克二 甲氨基吡 啶加入 十毫升两颈烧瓶 中 ， 再 搅拌条件 间体 的合成＿ ［ 艺进行研究 。 下避光 反应二十 五小时 。再加入零点零二克二 甲氨基 吡啶 、 零点二 １ 仪 器 毫升无 水三乙胺 、零点八克 ４ 一甲氧基一三苯基氯 甲烷避光反应 十 Ｄ Ｌ 一 ３ ８ ０ Ｅ超 声 波 清 洗 机 （ 上海 高创化学 科技有 限公 司） ； 三小时。 低温浓缩 ， 得淡黄色泡沫状 固体 ， 通过硅胶 柱层析用体积 比 ｗ ａ ｔ ｅ ｓ ２ ９ ９ ６高 效液 相 色谱仪 ； ｗ ａ ｔ ｅ ｓ ２ ９ ９ ５二 极 管阵列 检 测器 ； Ｔ Ｄ Ｌ 一 ５ ３ ： １的石油醚 和乙酸 乙酯 洗脱 ， 浓缩 ， 真空 干燥 得零点 五克 白色 固 低速 大容量平衡 离心机（ 沈阳科之杰实验 仪器销售 中心） ； 旋转薄膜 体 ， 产率百分之九十。 蒸发 仪（ 上海 申生科技有 限公 司） ； Ｈ Ｐ 一 １ 无 油真空泵 ｆ 天津 市恒奥科 ２ ． ５ （ ２ Ｒ ， ３ Ｓ ， ５ Ｓ ） 一 ５ － ［ ２ － 【 【 （ ４ 一甲氧基苯基） 二 苯 甲基］ 氨基卜６ 一苄氧 技发展 有限公 司） ； 管式 离心机（ Ｇ Ｑ１ ０ ５型 ， 上海离心研 究所） ； 双 向磁 基 一 ９ Ｈ 一嘌呤 一 ９ 一 基卜 ３ 一苄氧基 一 ２ 一 ［ （ 苄氧基） 甲基１ 环戊 酮的合成 力搅拌器ｆ 北 京来 亨科 贸有 限责任公司） 。 双排管氩气保护 ， 冰水浴下 ， 将十二点 四克 Ｄ Ｍ Ｐ 、 十毫升无 水吡 ２合成步 骤 啶 、一百三十毫升无水二氯甲烷加入到二百五十毫升三颈烧瓶 中， ２ ． １ （ 】 Ｓ ， ２ Ｒ， ３ Ｓ ， ５ Ｒ ） 一 ２ 一 『 （ 苄氧基） 甲基卜６ 一氧杂二环【 ３ ． １ ． ０ ］ 已一 ３ 一 搅拌 十五分钟 。加入上 部反应得到 的白色固体的无水二 氯 甲烷 溶 醇的合成 液 。１ ８ ～ ２ ０ ％搅拌十二小时。然后加入六百毫升乙酸乙酯 、 二百毫升 在氮气保 护下 ， 称取五 克０ｓ ， ２ Ｒ ） 一 ２ 一 ｆ （ 苄氧基） 甲基 卜３ 一环 戊烯 １ ０ ％亚硫 酸钠溶液 、 二百 毫升 饱和碳 酸氢钠和一百毫升饱和氯化 钠 １ 一醇（ ２ ） 、 零点一 四克双 乙酰酮氧钒加 入到三 角瓶 中 ， 再加 入十毫 的混合液 ， 搅拌反应五十分钟 ， 加入 活性 炭 ， 搅拌 十分钟 。分离 有机 升元 水二氯 甲烷 ， 磁力搅拌五分钟 。 缓慢点加 十九毫升 ３ ｍｏ ｌ ／Ｌ的 相 ， 过滤， 用饱和氯化钠溶解洗 涤两次 ， 低温 干燥 ， 得棕红色固体 。 ３ 讨 论 ｔ — Ｂ ｕ Ｏ Ｏ Ｈ的二氯 甲烷溶液 （ 五 十分 钟 内加 完） ， 在１ ８ — ２ ０ ℃下搅 拌反 应３ ． ５ 小 时。将 反应 液温度 降 ０ — １ ｏ Ｃ，滴加 三十毫升饱和亚硫酸钠 目前 ， 生产 恩替卡韦 片的厂家较 少 ， 主要 以江 苏正大 天晴药业 （ 五 十分钟 内点加完毕 ） ， 滴加过程 温度控制在 １ ８ — ２ Ｏ ℃。搅 拌丽小 股份有限公司为主。 对 恩替 卡韦关键 中间体的合成工艺进行研究有 时， 温 度控制 在 １ ８ — ２ ０ ￣ Ｃ。分 离 出有机 层 ， 水层用 二氯 甲烷萃取 三 着 积极 意义 。 按上述 实验方法进行三批生产 。 结果表明该工艺稳 定。 次， 合并 有机层 ， 饱和食盐 水洗涤 ， 用薄膜旋转 蒸发仪浓缩 ， 得棕 红 该 工艺 比原工艺操作简便 ， 收率高 。 色液体 ， 收率 ８ ５ ％。 参 考 文 献 ２ ． ２ （ １ Ｓ ， ２ Ｒ， ３ Ｓ ， ５ Ｒ ） 一 ３ 一苄氧基 一 ２ ［ （ 苄 氧基） 甲基卜６一 氧杂二 环 ［ １ ］ 夏淑 林 ， 张振华 ， 叶 ， 李 旭． 恩替 卡韦治疗慢 性 乙型肝 炎患者疗 ［ ３ ． １ ． ０ ］ 己烷 的合成 效观 察 【 Ｊ ｌ ＿ 实 用肝 脏 病 杂 志 ， ２ ０ １ １ （ ３ ） ． 将 三点 四五克氢化钠和一百毫升无 水 Ｔ Ｈ Ｆ在氮气保护下加人 ｆ ２ １ 马建明． 恩替卡 韦治疗 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ阳性慢 性 乙型肝 炎早期 Ａ【 Ｊ Ｔ升 高 Ｊ １ ． 实用 肝 脏 病 杂 志 ， ２ ０ １ ０ （ ５ ） ． 到 五百毫升 三颈烧 瓶 中， 搅拌五分钟 ， 点加 上部反应产 物的无水 四 的 临床 特 征 『 氢 呋喃液 （ 温度控制 在 ６ － ８ ℃） ， 点加完 毕后 在 １ ８ ￣ ２ ０ ￣ Ｃ下反应 四小 『 ３ ｌ 刘林 华 ， 陈新月． 抗 乙型肝炎病毒 新药—— 恩替卡 韦ｆ Ｊ １ ． 国际流行 时。反应 完加入九点五毫升苄溴 和零 点五克（ Ｃ ４ Ｈ ９ ）Ｎ Ｉ ， 搅拌 １ ２ 小 病 学传 染病 学杂志， ２ ０ ０ ６ （ １ ） ． 时， 温度控制在 １ ８ － ２ ０ ￣ Ｃ。反应 结束 后加人二 十毫 升乙醇搅拌二 十 ｆ ４ 】 陈强． 恩 替卡韦和干扰 素对慢性 乙型肝炎抗病毒 治疗的效果分析 分钟 ， 减压 回收有机溶剂 ， 加入一百毫升水 ， 通过 Ａ Ｂ ８大孔树脂 。先 【 Ｊ Ｊ ． 中国现代 医生 ， ２ ０ ０ ９ （ ２ １ ） ． 用两倍 柱体积水 洗脱 ， 弃 去洗脱液 ， 再用八倍 柱体 积的 ６ ０ ％ 乙醇洗 ｆ ５ １ 周英 ， 李剑萍 ， 关玉娟． 恩替卡韦与替比夫定治疗成人慢性 乙型肝 脱。 用 薄膜旋转蒸发仪 回收乙醇 。 将浓缩液用 乙醚萃取 四次 ， 用 薄膜 炎的疗效比较【 Ｊ ］ ． 中国医院药学杂志， ２ Ｏ Ｌ Ｏ （ ２ ３ ） ． 旋转蒸发仪浓缩 ， 得棕红 色油状物 。 将棕红 色油状物上硅胶柱 ， 用石 ［ ６ 】 陈强 ， 邱邦 东． 恩替 卡 韦对慢 性 乙型肝 炎抗病毒 治疗的效果 分析 Ｊ ］ ． 四川 医学 ， ２ ０ ０ ９ （ １ ２ ） ． 油醚和乙酸 乙酯混合液（ ３份石油醚和 １ 分乙酸乙酯 混合 ） 洗脱 。用 『 薄膜旋转蒸发仪浓缩 ， 得棕红色物质 。产率百分之七十。 ［ ７ ］ 王德 步 ， 常建平， 武颖． 恩替卡 韦联合 中药治疗慢性 乙型肝 炎的临 ２ ． ３ ｆ １ Ｓ ， ２ Ｓ ， ３ Ｓ ， ５ Ｓ ） 一 ５ 一（ ２ 一氨基 一 ６ 一苄氧基 一 ９ Ｈ一嘌呤 一 ９ 一基） 床 观 察 【 Ｊ １ ． 包头医学， ２ ０ ０ ９ （ ２ ） ． ３ 一苄 氧基 一 ２ ～ 【 （ 苄 氧基） 甲基］ 环戊醇的合成 【 ８ １ 朱宇佳． 恩替卡 韦联合抗 乙型肝 炎转移 因子对慢性 乙型肝 炎疗效 将十毫升 无水 Ｎ， Ｎ 一二 甲基 乙酰胺 、 １ １克 ０ － ６ 一苄基 鸟嘌呤和 观察ｌ Ｊ １ ． 医学综述 ， ２ ｏ ｏ ９ （ ２ ２ ） ． 两点二三 克 Ｉ ｍ 在氮气保 护下加入五百 毫升三颈烧 瓶 中，充 分搅 【 ９ １ 李庆彦 ， 刘凤 华 ， 赵洪奎． 恩替卡 韦致上肢 周围神 经损 害 １ 例ｆ Ｊ Ｉ ． 中 拌， 在 １ １ ０ ～ １ ２ Ｏ ℃下反应 ６ ０分钟。 冷却至 １ ８ － ２ ０ ， 滴加上步反应产 国新 药 杂 志 ， ２ ０ ０ ７ （ ２ ） ． 物的无水 Ｎ， Ｎ ． 二 甲基乙酰胺 溶液 ， 完毕后在 搅拌条件 下一百 四十 『 ｌ Ｏ ］ 杨焕； 治 疗慢 性 乙型 肝 炎 创 新 性 药 物 的 临床 试 验 设 计 及 关 注 要 点ｌ Ｊ １ ． 中国临床 药理 学与治疗学 ， ２ ０ ０ ８ （ ２ ） ． 度 下反应 四小 时。反应完 毕后 温度降至 １ ８ — ２ ０ ， 滴加一点 八毫升