麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊_省略_制剂对肾移植患者酶酚酸暴露的影响_许亮

中国组织工程研究与临床康复第15卷第53期 2011–12–31出版
Journal of Clinical Rehabilitative Tissue Engineering Research December 31, 2011 Vol.15, No.53 ISSN 1673-8225 CN 21-1539/R CODEN: ZLKHAH
9901 First Department of Urology, PLA Transplantation Center, the 309 Hospital of Chinese PLA, Beijing 100091, China
Xu Liang★, Master, Atteding physician, First Department of Urology, PLA Transplantation Center, the 309 Hospital of Chinese PLA, Beijing 100091, China
xul351@ Correspondence to: Cai Ming, Doctor, Chief physician, First Department of Urology, PLA Transplantation Center, the 309 Hospital of Chinese PLA, Beijing 100091, China caiming@ Received: 2011-10-20 Accepted: 2011-11-14
解放军第309医院全军器官移植中心泌尿一科，北京市 100091
许亮★，男，1983年生，安徽省舒城县人，硕士，主治医师，主要从事器官移植、泌尿外科临床与基础研究。

xul351@
通讯作者：蔡明，医学博士，主任医师，解放军第309医院全军器官移植中心泌尿一科，北京市 100091 caiming@
中图分类号:R318
文献标识码:B
文章编号:1673-8225 (2011)53-09901-04
收稿日期：2011-10-20修回日期：2011-11-14 (20111020006/YJ·C)
麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊联合质子泵抑制剂对肾移植患者
酶酚酸暴露的影响★
许亮，蔡明，金海龙，王强，许晓光，石炳毅
Effect of Myfortic and CellCept combined with proton pump inhibitor on mycophenolic acid in kidney transplantation patients
Xu Liang, Cai Ming, Jin Hai-long, Wang Qiang, Xu Xiao-guang, Shi Bing-yi
Abstract
BACKGROUND: The absorption and metabolism places in vivo of Myfortic are different with classic immunosuppressant
CellCept, this is due to the combination with related drugs and results in the different clinical effects.
OBJECTIVE: To explore the effect of Myfortic and CellCept combined with proton pump inhibitor (PPI) on mycophenolic acid in
kidney transplantation patients.
METHODS: Seventeen patients with Myfortic and 16 patients with CellCept who were treated in the 309 Hospital of Chinese PLA
as study group during May 2010 to May 2011. Myfortic/CellCept+ciclosporin/Tacrolimus+steroid hormone was regarded as the immunosuppressive regimen, 540 mg Myfortic and 750 mg CellCept was injected once every 12 hours.
RESULTS AND CONCLUSION: The kidney function of the patients was recovered to normal in Myfortic and CellCept groups.
The average peak time, peak concentration, half life period and the area under the curve of the mycophenolic acid in Myfortic
group were higher than those in the CellCept group (P < 0.05). It indicates that the therapeutic efficacy of Myfortic combined with
PPI on mycophenolic acid in kidney transplantation patients is better than that of CellCept.
Xu L, Cai M, Jin HL, Wang Q, Xu XQ, Shi BY.Effect of Myfortic and CellCept combined with proton pump inhibitor on
mycophenolic acid in kidney transplantation patients. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu. 2011;15(53):
9901-9904. [ ]
摘要
背景：麦考酚钠肠溶片与经典的免疫抑制剂吗替麦考酚酯胶囊在体内吸收代谢场所有所不同，与相关药物的联合应用造成
了二者在代谢水平的差异，从而可能导致临床疗效的差异。

目的：探讨麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊联合质子泵抑制剂的临床应用对肾移植患者酶酚酸暴露的影响。

方法：选取2010-05/2011-05于解放军第309医院全军器官移植中心应用麦考酚钠肠溶片患者17例和应用吗替麦考酚酯
胶囊患者16例为研究对象，采用麦考酚钠肠溶片/吗替麦考酚酯胶囊+环孢素/他克莫司+类固醇激素的免疫抑制方案，麦考
酚钠肠溶片540 mg 12 h给药1次，吗替麦考酚酯胶囊750 mg 12 h给药1次。

结果与结论：麦考酚钠肠溶片组和吗替麦考酚酯胶囊组患者肾移植后肾功能均恢复正常。

麦考酚钠肠溶片组酶酚酸平均达
峰时间、平均达峰浓度、平均半衰期和均平均药-时曲线下面积高于吗替麦考酚酯胶囊组(P < 0.05)，说明麦考酚钠肠溶片
临床联合应用质子泵抑制剂对肾移植患者酶酚酸暴露的治疗效果优于吗替麦考酚酯胶囊。

关键词：麦考酚钠；肾移植；质子泵抑制剂；吗替麦考酚酯；酶酚酸
doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2011.53.006
许亮，蔡明，金海龙，王强，许晓光，石炳毅.麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊联合质子泵抑制剂对肾移植患者酶酚
酸暴露的影响[J].中国组织工程研究与临床康复，2011，15(53):9901-9904.
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0 引言
随着移植免疫学的不断发展，以吗替麦考酚酯胶囊联合类固醇和钙神经蛋白抑制剂类药物的经典三联免疫抑制方案已经深得移植学者们的认可[1]，麦考酚钠肠溶片作为与吗替麦考酚酯胶囊同根同源的新型免疫抑制剂在国内的出现也引起了移植学者们的广泛兴趣。

肾移植后由于手术应激、大剂量激素的应用，约10%以上患者出现较为严重的消化道并发症，且51%以上发生在移植后第1年[2-3]。

临床上针对胃黏膜损伤的危险因素，约有90%的患者在围手术期使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)，如泮托拉唑、奥美拉唑等药物抑制胃酸分泌，保护胃黏膜[4-7]。

吗替麦考酚酯胶囊在胃内的代谢过程高度依赖胃内酸性环境[8]，而麦考酚钠肠溶片是在肠道碱性环境下释放吸收。

因此在联合PPI的应用过程中，吗替麦考酚酯胶囊是否会因为胃壁细胞泌酸功能的抑制，造成代谢、吸收障碍，从而造成药物暴露量的不足，增加移植物排斥的风险。

本文拟观察吗替麦考酚酯胶囊联合PPI的的临床应用对肾移植患者酶酚酸暴露的影响。

1 对象和方法
设计：前瞻性随机对照研究。

许亮，等. 麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊联合质子泵抑制剂对肾移植患者酶酚酸暴露的影响
P .O. Box 1200, Shenyang 110004
9902
www.CRTER .org 时间及地点：于2010-05/2011-05在解放军第309医院全军器官移植中心泌尿一科完成。

对象：解放军第309医院全军器官移植中心2010-05/2011-05收治的肾移植患者为研究对象。

诊断标准：患者病理特征符合慢性肾功能衰竭尿毒症
临床及影像症状[9]。

纳入标准：①符合诊断标准。

②首次肾移植。

③年龄
大于18岁，且小于60岁。

④淋巴毒试验<10%。

⑤群体反应抗体<10%。

⑥患者对实验知情同意。

排除标准：伴有其他疾病的患者。

最终纳入的慢性肾功能衰竭尿毒症患者33例，年龄21~55岁，按患者病情需要分为应用麦考酚钠肠溶片患者17例和应用吗替麦考酚酯胶囊患者16例。

药品：
方法：
免疫抑制：所有患者移植前均以巴利昔单抗诱导，移植后1个月内肌酐均顺利恢复正常。

免疫抑制方案：麦考酚钠肠溶片/吗替麦考酚酯胶囊+
环孢素/他克莫司+类固醇激素。

酶酚酸给药标准(麦考酚钠肠溶片和吗替麦考酚酯胶囊酶酚酸含量等摩尔计算)：麦考酚钠肠溶片540 mg 12 h 给药1次，吗替麦考酚酯胶囊750 mg 12 h 给药1次。

PPI 给药时间：患者于肾移植后第1天开始，口服酶酚酸之前30 min ，奥美拉唑钠静脉注射40 mg 12 h 给药1次。

高效液相色谱法检测麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊的药代动力学指标：在移植后第4天，分别于静脉注射
PPI 之前以及注射之后0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，6，8，12 h 抽取患者外周静脉血，采用高效液相色谱法检测采集血浆酶酚酸浓度。

观察2组药物平均达峰时间T max (h)、平均达峰浓度C max (mg/L) 和平均半衰期t1/2(h)，按线性梯形法计算2组酶酚酸血药浓度-时间曲线下面积(酶酚酸-AUC0- 12 h)，同时绘制面积图，比较麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊的各项药代动力学指标。

主要观察指标：2组患者酶酚酸的平均达峰时间、平均达峰浓度和平均半衰期。

统计学分析：采用CHISS 软件对2组间的达峰时间T max (h)，达峰浓度C max (mg/L)和半衰期t 1/2(h)分别进行成组t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

2 结果
2.1 实验对象数量分析 麦考酚钠肠溶片组和吗替麦考酚酯胶囊组受体均顺利接受手术，所有参与者均进入结果分析，无脱失。

参与者基线资料见表1。

2.2 麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊的药代动力学指标 麦考酚钠肠溶片组酶酚酸平均达峰时间、平均达峰浓度和平均半衰期均高于吗替麦考酚酯胶囊组 (P < 0.05)，见表2。

2.3 麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊平均药-时曲线 见图1。

根据麦考酚钠肠溶片组与吗替麦考酚酯胶囊组的平均药代动力学指标，分别绘制麦考酚钠肠溶片组与吗替麦考酚酯胶囊组的平均血药浓度-时间曲线，见图1，麦考酚钠肠溶片组平均药-时曲线下面积均高于吗替麦
药品
来源 巴利昔单抗，麦考酚钠肠溶片(商品名米芙)，吗替麦考酚酯胶囊(商
品名骁悉)
他克莫司
奥美拉唑钠 诺华 安斯泰来 阿斯利康
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考酚酯胶囊组(P < 0.05)，见表2。

麦考酚钠肠溶片组与吗替麦考酚酯胶囊组酶酚酸均存在二次达峰，麦考酚钠肠溶片组初次达峰时间约为服药后2 h，达峰浓度约为5.5 mg/L；吗替麦考酚酯胶囊组初次达峰时间约为服药后1 h，达峰浓度约为4 mg/L。

麦考酚钠肠溶片组初次达峰时间晚于吗替麦考酚酯胶囊组，达峰浓度高于吗替麦考酚酯胶囊组。

2.4 不良反应2组患者均未出现明显不良反应。

3 讨论
器官移植后由于手术的应激、激素的应用以及免疫抑制剂的长期影响，多数患者都会出现消化道的不良反应。

尤其是围手术期大剂量的甲基泼尼松龙等激素的应用损伤胃黏膜屏障，促进胃酸、胃蛋白酶的分泌，促成溃疡、应激出血的发生。

研究表明，器官移植受者在移植后第1年发生胃肠疾病，这些患者5年生存率为68%，1年后发生或无胃肠疾病的患者5年生存率为88% (P < 0.01)[10-11]。

Sarkio等[3, 12-13]则报道了1 788例患者心脏移植后，将近40%的患者发生消化道并发症，其中86.3%的患者使用胃肠保护性药物治疗。

因此，器官移植后常规应用PPI如泮托拉唑、奥美拉唑等药物抑制胃酸分泌，保护胃黏膜已成为移植外科医师的共识，对于保护移植受者的胃肠功能，提高人/肾的远期存活至关重要。

吗替麦考酚酯胶囊是一种经典的强效免疫抑制药物。

口服后迅速在体内水解转化为活性代谢物霉酚酸，通过非竞争性抑制嘌呤合成途径从而抑制T和B淋巴细胞的增殖反应，达到免疫抑制效果[14-20]。

吗替麦考酚酯胶囊水解成霉酚酸的过程高度依赖胃内的酸性环境，新近上市的麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊同属于霉酚酸类免疫抑制剂，但麦考酚钠肠溶片作为肠溶制剂则是在肠道碱性环境下释放吸收。

因此在肾移植后联合PPI的治疗过程中，若常规应用与麦考酚钠肠溶片等摩尔量的吗替麦考酚酯胶囊，是否会因为PPI造成胃壁细胞泌酸功能的抑制，导致吗替麦考酚酯胶囊代谢、吸收障碍，从而造成其霉酚酸暴露量不足，增加了移植物排斥的风险性，国内目前尚无报道。

本试验通过对等摩尔量的麦考酚钠肠溶片与吗替麦考酚酯胶囊在人体内各项药代动力学指标的检测，来研究在临床联合应用PPI对麦考酚钠肠溶片和吗替麦考酚酯胶囊酶酚酸暴露量的影响。

研究结果表明，2组在达峰浓度、半衰期、药-时曲线下面积上，麦考酚钠肠溶片各项药代动力学指标均优于吗替麦考酚酯胶囊。

麦考酚钠肠溶片组与吗替麦考酚酯胶囊组均存在二次达峰，说明二者在体内代谢过程均经历了肝-肠循环阶段。

麦考酚钠肠溶片组的初次达峰时间晚于吗替麦考酚酯胶囊组，证明了麦考酚钠肠溶片作为肠溶制剂经由胃蠕动至肠道吸收，因此晚于吗替麦考酚酯胶囊直接在胃中吸收；麦考酚钠肠溶片组的达峰浓度明显高于吗替麦考酚酯胶囊组，则证明了吗替麦考酚酯胶囊在体内的代谢吸收确实受到PPI的直接影响，造成了霉酚酸暴露量的不足。

而本研究的结果也与国外新近的研究相符[21-24]。

霉酚酸暴露量的不足，意味着急性排斥反应发生的相对危险度显著增加。

国外一项研究证明，单中心213名接受肾移植并使用吗替麦考酚酯胶囊治疗的患者，其中59.2%有至少1次的吗替麦考酚酯胶囊减量导致其霉酚酸暴露量的不足，其急性排斥反应发生率为24.9%[20]。

而在中国应用吗替麦考酚酯胶囊的受者，其急性排斥反应等不良事件的发生率是否会高于应用等摩尔量的麦考酚钠肠溶片受者，目前还尚无报道。

在临床联合应用PPI对肾移植患者霉酚酸暴露的影响研究中：麦考酚钠肠溶片各项药代动力学指标均优于吗替麦考酚酯胶囊。

其原因可能为PPI导致了吗替麦考酚酯胶囊在胃内的溶解不完全，从而降低了其霉酚酸在体内的生物利用度，进而可能增加了移植受者急性排斥反应发生的风险。

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作者贡献：石炳毅教授和蔡明教授进行实验设计，实验
实施为许亮主治医师和王强副主任医师，实验评估为蔡明教授，资料收集为金海龙副主任医师，许亮主治医师成文，许晓光副研究员审校，蔡明教授对文章负责。

伦理批准：所有受试对象均签署了“知情同意书”；通
过解放军第309医院医学伦理委员会批准；血样提供者完全同意将自己的血样用于本研究。

本文创新性：本文研究了在临床免疫抑制剂联合应用质
子泵抑制剂对肾移植患者霉酚酸暴露的影响，表明了在联合应用质子泵抑制剂的过程中，麦考酚钠肠溶片在体内的各项药代动力学指标均优于吗替麦考酚酯胶囊。

其原因可能为PPI 导致了吗替麦考酚酯胶囊在胃内的溶解不完全，从而降低了其霉酚酸在体内的生物利用度，进而可能增加了移植受者急性排斥反应发生的风险。

因此我们的研究可能具有一定的临床意义，且国内目前尚无类似报道。