左旋多巴可作为帕金森病初始治疗首选

左旋多巴可作为帕金森病初始治疗首选

在前不久《The lancet》杂志中，Richard Gray教授以及英国PD MED联合小组报道了一项大型临床研究高度受期待的结果，表明左旋多巴作为PD初始治疗效果最佳。来自加拿大Anthony E Lang以及Connie Marras两位学者对该研究进行了同期述评，并围绕此问题进行了讨论。

该研究评估了早期帕金森病（PD）患者平均随访3年，最长随访7年的预后。总共1620例患者采用3种不同的初始治疗方案：左旋多巴治疗（528例患者）或者其他两种无左旋多巴的方法，即多巴胺能受体激动剂治疗（632例患者）或单胺氧化酶B抑制剂（MAOBI; 460例患者）治疗。

该研究结果显示，与其他两种治疗方法相比，初始采用左旋多巴治疗有较小的但持续性获益，初始采用MAOBI治疗与多巴胺受体激动剂治疗疗效相似，且不如左旋多巴治疗。该研究有两项主要终点指标，第一项为39项帕金森病问卷（PDQ-39）运动能力分量表，左旋多巴治疗的患者在PDQ-39运动能力分量表平均评分方面高于其他两种不用左旋多巴治疗患者1.8分。该研究第二项主要终点包括一项成本效用分析，将单独报道。

三个重要问题

有关这项报道也许我们应该问的最重要的问题是：首先，在研究治疗组之间预后的差异有多重要或者临床意义如何？其次，该研究的结果是出乎意料的吗？再次，这些结果会改变临床实践吗？

首先，有关研究治疗组之间预后差异重要性方面，尽管支持初始采用左旋多巴治疗的差异很显著且持续存在，但这种差异很小，甚至达不到研究预定的最小临床显著差异（定义为PDQ-39运动能力分量表6分）。

作者强调说，初始采用左旋多巴或MAOBI治疗相较于多巴胺受体激动剂的优势在7年内都持续存在。也许另一种结论应该这样表达，无左旋多巴治疗组主要终点指标的差异也并未造成短期或长期有害的影响。因此，不能指责临床医生在他们的实践中选择这些其他的治疗方法。

其次，在结果的预期方面，左旋多巴是治疗帕金森病最有效的治疗方法，这是被广泛认可和接受的。那么为什么要如此强调不采用左旋多巴治疗的观念呢？这个观念导致一个非常不幸的所谓的“左旋多巴恐惧症”，导致许多医生（最终是许多患者）拒绝使用该病的最好的治疗方法。

这个问题需追溯到有一段时间存在这样的担心，即左旋多巴对残留的多巴胺能神经元有毒，可能增加多巴胺运转，加重氧化损伤。但这些担心大部分已经消散，留下最主要的担心是，与多巴胺受体激动剂相比，左旋多巴治疗增加运动并发症（包括异动症和运动症状波动）的风险。

PD MED研究的一个主要结果是接受初始左旋多巴治疗的患者与其他组患者表现一样好，甚至更佳，尽管其不自主运动的发生率更高。然而，较小的发病年龄可能是左旋多巴诱导的

异动症的一个最重要的易感因素。该研究结果鼓励对帕金森病如何最优化初始治疗，如何对≤60岁的患者最优化初始治疗的问题进行重新审视。

通过年龄（>70岁或<70岁）进行分层分析后，无左旋多巴治疗的策略在年轻患者和老年患者中劣势是相似的。考虑到临床不确定性的存在，对年龄<60岁患者组的研究可能更有意思。在该研究（3年发生率为16%，平均年龄为71岁）和STRIDE-PD研究（3年发生率为35%，平均年龄为60岁）中接受约400mg左旋多巴治疗组患者异动症发生率存在很大的差异，这表明探索较低的年龄界值是很重要的。尽管PD MED研究中只有12%的患者年龄<60岁，但是患者的数量达到了200例，因此还是很有代表性意义的。

有关该研究结果出乎意料的是，在左旋多巴治疗组和无左旋多巴治疗组之间存在较小的，但具有显著统计学意义的差异，在随机化之后持续存在长达7年，随着时间这种差异也没有减少。

该研究结果令人十分惊讶，无左旋多巴治疗组的患者逐渐开始了左旋多巴治疗，这种观察结果表明三组之间差异大部分是由于左旋多巴受体激动剂的不良反应所致，而通常在加用了左旋多巴之后这种情况也持续存在，因此要达到真正临床意义上的等效是和困难的。在情况不明时，那些失访患者和继续治疗者基线特征详细的检查，以及失访的原因是十分重要的。最后，该研究的结果会改变临床实践吗？因为PD MED研究是开始于2000年，这个领域已有一些重要的研究进展，治疗也已发生变化。对最初参加左旋多巴或左旋多巴受体激动剂研究的患者进行长期随访的研究结果显示，在帕金森病症状，运动并发症方面结果类似，而不管其初始治疗如何。

目前广泛被认可的是，在疾病早期阶段，普遍较轻没有残疾状态时，通过初始给予多巴胺受体激动剂，而不是左旋多巴治疗来延缓或减少异动症的发生。此外，在此研究开始之后，才出现左旋多巴第一例冲动控制障碍不良反应的报道，而现在广泛意识到这是多巴胺受体激动剂治疗的一个主要局限性，对于选择这类药物进行初始治疗有很大的影响。

自PD MED开始之后，大部分神经内科医生支持选择多巴胺受体激动剂而不是左旋多巴作为初始治疗，有几个研究支持其可以延缓运动并发症的发生。而医药市场也鼓励这种行为的出现。近年来，治疗方法上正发生着巨大的转变，至少在北美，基于更早期更长期随访研究的结果，也意识到不良反应的重要差异。

假如情况是这样的话，PD MED研究结果可能并不是“与大部分临床医生和患者的预期相反”。我们期望在实践中进一步验证研究结论。

结语

如何对年轻的帕金森病患者进行有优化初始治疗这个关键问题仍悬而未决。许多专家也仍然会继续采用多巴胺受体激动剂治疗大部分40-50岁发病的PD患者。PD MED结果再次证实了在高龄发病的患者中，如何进行初始治疗不太重要，因为结果都十分相似。

成本分析的结果也许是临床医生在权衡判断如何进行初始治疗选择的一个重要因素。最后最重要的是，该研究的结果将有助于说服医生和患者“左旋多巴恐惧症”只是杞人忧天。