药物作用的分子药理学基础
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计算机辅助药物设计
药物作用的分子药理学基础
1
分子药理学基础
受体学说 常见的受体 药物－受体相互作用力的主要类型 Chimera软件的基本操作
2
受体学说
受体receptor：可以识别和特异性地与具
有生物活性的化学信号物质（配体)结合， 从而激活或启动一系列生物化学反应，产 生特定生物效应的生物大分子。
12
铰链学说
13
二态模型学说(two model theory)
受体的构象分活化状态(R*)和失活状
态(R)。两态处于动态平衡，可相互 转变。
激动剂与R*态的受体亲和力大，结
合后可产生效应；而拮抗剂与R态的 受体亲和力大，结合后不产生效应。
14
激动剂和拮抗剂分类
激动剂分类
完全激动药。例如：肾上腺素、乙酰胆碱等。 部分激动药：内在活性较完全激动药弱。 例如：喷他左辛（镇痛新）。
作用于同一受体的药物其最大效应并不 都相等。 无法解释对作用于同一类受体的拮抗剂 和激动剂的相反生物效应。
7
内在活性学说(intrinsic activity theory)
药物与受体结合不仅需要有亲和力，
而且还需要有内在活性才能激动受体 而产生效应。
内在活性决定药物与受体结合时产生
效应的大小。
8
内在活性 (Intrinsic activity, α)
激活受体的能力 效能
E α = Emax
100% ≥ α ≥ 0
9
内在活性学说
占领学说的补充和修正 缺点：无法解释对作用于同一类受体
的拮抗剂和激动剂的相反生物效应。
10
速率学说(rate theory)
药物与受体相接触即产生生物效应。 药物作用最重要的因素是药物分子与
拮抗药的作用 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和 内在活性均降低，增加剂量也不能恢 复到无拮抗药时的Emax
19
＋竞争性拮抗药 最大效应（%） 激动药
剂量比
＋非竞争性拮抗药 ＋非竞争性拮抗药
药物的对数浓度
20
锁与钥匙学说(lock and key theory)
酶与底物为锁与钥匙的关系，以此说明
激动剂的效价强度减低。
16
Agonist alone
Agonist + antagonist
Increased agonist + antagonist
17
激动药 ＋递增剂 量的竞争性拮抗药
激动药 最大效应（%）
剂量比
对数浓度（激动药 ）
18
非竞争性拮抗药
与受体结合是难逆的 增加激动剂的浓度不能取消非竞争性
拮抗剂分类
竞争性拮抗药(Competitive antagonist) 非竞争性拮抗(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)
15
竞争性拮抗药
与相应激动药竞争受体的相同位点; 竞争性拮抗作用是可逆的； 降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移 但不影响激动剂的最大效应，表观上显示
4
药物－受体相互作用的方式
占领学说 内在活性学说 速率学说 铰链学说 二态模型学说 诱导契合学说
5
占领学说(occupation theory)
受体只有与药物结合才能被激活并产
生效应（亲和力）
效应的强度与占领受体的数量成正比 基础是化学平衡
6
占领学说
缺陷：
酶与底物结构上的互补性。 局限性：不能解释酶的逆反应。如果酶 的活性中心是“锁和钥匙”学说中的锁， 那么，这种结构不可能既适合于可逆反 应的底物，又适合于可逆反应的产物。
21
诱导契合学说*（Induced-fit theory）
当受体分子与底物分子接近时， 受体蛋白受底பைடு நூலகம்分子诱导，其 构象发生有利于底物结合的变 化，受体与底物在此基础上互 补契合进行反应。
结构互补 构象可逆性变化
解释了受体的结合特异性。
22
诱导契合机制
酶与底物靠近 定向 酶与底物相互诱导变形 产物脱离 契合形成中间产物 A.靠近
B.定向
靠近 电性吸 引、疏 水作用 定 向
底物
酶
23
C 诱导契合
活性中心催化基 团进行催化
诱导 互补性结 构变化 契合
24
D 产物脱离
酶复原－催化剂
25
受体与配体结合的特征
结合特异性 敏感性 可逆性 结合饱和性 药物对受体的调节
26
特异性与敏感性
特异性指受体具有识别特定药物的能力；
抗精神病药氯丙嗪阻断多巴胺受体产生抗精神 失常作用； 阻断肾上腺素受体，引起血管扩张，产生降压 作用。
敏感性指微量药物作用于受体即可产生明
显的效应。
受体分子含量极微 (10-14mol/1mg组织)
27
可逆性
大多数药物与受体的结合是可逆的，即
药物及可以与受体结合也可以解离。 药物－受体相互作用的表达方式
Konset
D+R
Koffset
DR
E
D、R、DR分别代表游离的药物与受体、药物受体复合物； E代表效应； Konset、Koffset分别代表药物结合速率、药物解离速率； Kd代表药物的解离常数。
28
受体结合量与效应的关系
反应平衡时：
K onset [D ][R ] = K d= K offset [DR ]
Kd代表药物的解离常数 Kd越大,表示药物与受体的亲和力（affinity）
酶、核酸、细胞膜、离子通道、抗原、多糖、 运输载体等
配体ligand：能与受体产生特异性结合的
生物活性分子，一般为小分子。
内源性活性物质或外源性小分子药物
3
激动剂和拮抗剂
激动剂agonist：既有亲和力又有内在活性
的药物，它们能与受体结合并激动受体而 产生效应。 与内源性物质产生相似的生物作用。 拮抗剂antagonist：为只有较强的亲和力， 无内在活性的药物。阻碍了内源性物质与 受体结合而导致该生物作用的抑制。
受体结合的速率。
与其占有受体的速率成正比，而与其
占有的多少无关。
11
铰链学说(charmiere theory)
受体有两个结合部分
特异部分，可与激动剂和拮抗剂作用。 结合是可逆的、竞争的非键结合。
总结合量
非特异部分 与拮抗剂相互作用。 结合力较强，非竞争性
特异性结合量 非特异性结合量
放射性配体结合量 放射配体浓度
药物作用的分子药理学基础
1
分子药理学基础
受体学说 常见的受体 药物－受体相互作用力的主要类型 Chimera软件的基本操作
2
受体学说
受体receptor：可以识别和特异性地与具
有生物活性的化学信号物质（配体)结合， 从而激活或启动一系列生物化学反应，产 生特定生物效应的生物大分子。
12
铰链学说
13
二态模型学说(two model theory)
受体的构象分活化状态(R*)和失活状
态(R)。两态处于动态平衡，可相互 转变。
激动剂与R*态的受体亲和力大，结
合后可产生效应；而拮抗剂与R态的 受体亲和力大，结合后不产生效应。
14
激动剂和拮抗剂分类
激动剂分类
完全激动药。例如：肾上腺素、乙酰胆碱等。 部分激动药：内在活性较完全激动药弱。 例如：喷他左辛（镇痛新）。
作用于同一受体的药物其最大效应并不 都相等。 无法解释对作用于同一类受体的拮抗剂 和激动剂的相反生物效应。
7
内在活性学说(intrinsic activity theory)
药物与受体结合不仅需要有亲和力，
而且还需要有内在活性才能激动受体 而产生效应。
内在活性决定药物与受体结合时产生
效应的大小。
8
内在活性 (Intrinsic activity, α)
激活受体的能力 效能
E α = Emax
100% ≥ α ≥ 0
9
内在活性学说
占领学说的补充和修正 缺点：无法解释对作用于同一类受体
的拮抗剂和激动剂的相反生物效应。
10
速率学说(rate theory)
药物与受体相接触即产生生物效应。 药物作用最重要的因素是药物分子与
拮抗药的作用 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和 内在活性均降低，增加剂量也不能恢 复到无拮抗药时的Emax
19
＋竞争性拮抗药 最大效应（%） 激动药
剂量比
＋非竞争性拮抗药 ＋非竞争性拮抗药
药物的对数浓度
20
锁与钥匙学说(lock and key theory)
酶与底物为锁与钥匙的关系，以此说明
激动剂的效价强度减低。
16
Agonist alone
Agonist + antagonist
Increased agonist + antagonist
17
激动药 ＋递增剂 量的竞争性拮抗药
激动药 最大效应（%）
剂量比
对数浓度（激动药 ）
18
非竞争性拮抗药
与受体结合是难逆的 增加激动剂的浓度不能取消非竞争性
拮抗剂分类
竞争性拮抗药(Competitive antagonist) 非竞争性拮抗(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)
15
竞争性拮抗药
与相应激动药竞争受体的相同位点; 竞争性拮抗作用是可逆的； 降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移 但不影响激动剂的最大效应，表观上显示
4
药物－受体相互作用的方式
占领学说 内在活性学说 速率学说 铰链学说 二态模型学说 诱导契合学说
5
占领学说(occupation theory)
受体只有与药物结合才能被激活并产
生效应（亲和力）
效应的强度与占领受体的数量成正比 基础是化学平衡
6
占领学说
缺陷：
酶与底物结构上的互补性。 局限性：不能解释酶的逆反应。如果酶 的活性中心是“锁和钥匙”学说中的锁， 那么，这种结构不可能既适合于可逆反 应的底物，又适合于可逆反应的产物。
21
诱导契合学说*（Induced-fit theory）
当受体分子与底物分子接近时， 受体蛋白受底பைடு நூலகம்分子诱导，其 构象发生有利于底物结合的变 化，受体与底物在此基础上互 补契合进行反应。
结构互补 构象可逆性变化
解释了受体的结合特异性。
22
诱导契合机制
酶与底物靠近 定向 酶与底物相互诱导变形 产物脱离 契合形成中间产物 A.靠近
B.定向
靠近 电性吸 引、疏 水作用 定 向
底物
酶
23
C 诱导契合
活性中心催化基 团进行催化
诱导 互补性结 构变化 契合
24
D 产物脱离
酶复原－催化剂
25
受体与配体结合的特征
结合特异性 敏感性 可逆性 结合饱和性 药物对受体的调节
26
特异性与敏感性
特异性指受体具有识别特定药物的能力；
抗精神病药氯丙嗪阻断多巴胺受体产生抗精神 失常作用； 阻断肾上腺素受体，引起血管扩张，产生降压 作用。
敏感性指微量药物作用于受体即可产生明
显的效应。
受体分子含量极微 (10-14mol/1mg组织)
27
可逆性
大多数药物与受体的结合是可逆的，即
药物及可以与受体结合也可以解离。 药物－受体相互作用的表达方式
Konset
D+R
Koffset
DR
E
D、R、DR分别代表游离的药物与受体、药物受体复合物； E代表效应； Konset、Koffset分别代表药物结合速率、药物解离速率； Kd代表药物的解离常数。
28
受体结合量与效应的关系
反应平衡时：
K onset [D ][R ] = K d= K offset [DR ]
Kd代表药物的解离常数 Kd越大,表示药物与受体的亲和力（affinity）
酶、核酸、细胞膜、离子通道、抗原、多糖、 运输载体等
配体ligand：能与受体产生特异性结合的
生物活性分子，一般为小分子。
内源性活性物质或外源性小分子药物
3
激动剂和拮抗剂
激动剂agonist：既有亲和力又有内在活性
的药物，它们能与受体结合并激动受体而 产生效应。 与内源性物质产生相似的生物作用。 拮抗剂antagonist：为只有较强的亲和力， 无内在活性的药物。阻碍了内源性物质与 受体结合而导致该生物作用的抑制。
受体结合的速率。
与其占有受体的速率成正比，而与其
占有的多少无关。
11
铰链学说(charmiere theory)
受体有两个结合部分
特异部分，可与激动剂和拮抗剂作用。 结合是可逆的、竞争的非键结合。
总结合量
非特异部分 与拮抗剂相互作用。 结合力较强，非竞争性
特异性结合量 非特异性结合量
放射性配体结合量 放射配体浓度