残留溶剂培训讲义USP467

• 2类混合A标准溶液：移取1.0ml2类标准贮备液A到合适的顶空瓶中，加
5.0ml水，密封，加盖 。 • 2类混合B标准溶液：移取5.0ml2类标准贮备液B到合适的顶空瓶中，加
1.0ml水，密封，加盖。
• 供试贮备液——精密称取供试品约250mg到25-ml容量瓶，用水溶解并稀 释到刻度，摇匀。
• 供试液——移取5.0ml供试贮备液到适宜的顶空瓶中，加入1.0ml水，
加盖密封，摇匀。 • 一类系统适应性溶液 ——移取1.0ml一类标准贮备液到合适的顶空瓶 中，加入5.0ml供试贮备液，加盖密封，摇匀。
气相色谱系统（见色谱法<621>）
• 色谱柱：0.32-mm × 30-m的弹性石英色谱柱，液膜厚1.8-µ m的 G43，或0.53-mm × 30-m的多孔性色谱柱，液膜厚3.0-µ m 的G43 • 载气：氮气（或氦气）线速度约为35cm/s • 分流比为1：5 （为了优化灵敏度，可适当调节） • 柱温：先在40℃维持20分钟，再以10℃/min的升温速率升至240，并 维持20分钟 • 进样口温度： 140℃ • FID检测器温℃：250℃
和在临床研究阶段研发的制剂，也不适用于已存
在的市售制剂。
残留溶剂按风险评估的分类 “ 每日允许接触量”（PDE）用于定义药物中可接
受的有机溶剂的最大摄入量。应采用多种灵敏度高、 选择性好、线形范围宽的检测器 按对人类健康的潜在危险分为如下三类 一类
应该避免使用
公认的对人体有致癌作用
非常可疑为对人体有致癌作用 对环境有危害作用
二类
应该限制使用 对动物无遗传毒性，但可能存在其他不可逆的毒性， 如神经毒性、致畸性。 非常可疑存在其他潜在的严重的可逆毒性。
三类
溶剂的潜在毒性较低（多数没有进行长期毒性或致癌 研究）
残留溶剂种类及限量
确定接触限度的方法
方案一：以ppm为单位的浓度限度 ； 方案二：制剂中每一种成分不必符合方法1给
测试时，样品应被溶解并释放残留溶剂，因为USP不仅涉及 制剂、还包括活性成分和辅料，有些情况下，某些处方的组 成不能完全溶解，这种情况下，制剂的残留溶剂应该被撵成 粉末以便于释放残留溶剂，为了防止挥发性溶剂的损失，这 一操作过程应该尽可能快，
为避免给色谱系统带来干扰，下列操作过程要求使用 “无有机物水”。 一类和二类残留溶剂
必须检测残留溶剂。但仅需检测原料药、辅料
和制剂生产或精制过程中使用或产生的残留溶
剂。 适用于所有的剂型和给药途径。短期（30天或
更短）使用或局部使用时，提高残留溶剂的水平 可以接受，应根据具体情况具体分析的方式，提
出使用这种残留溶剂水平的正当理由。
不适用于临床研究阶段的可能的新原料药、辅料
水溶性物质

•
方法A
溶液制备
一类标准贮备液——移取USP一类残留溶剂混合液RS1.0ml到100-
ml容量瓶中，加入9ml二甲基亚砜，用水稀释到刻度，摇匀。移取
1.0ml此溶液到另一100-ml容量瓶中，加水稀释到刻度，摇匀。移 取1.0ml此溶液到10-ml容量瓶中，用水稀释到刻度，摇匀。
• 一类标准溶液——移取1.0ml一类标准贮备液到适宜的顶空瓶中，加入 5ml水，加盖密封，摇匀 • 2类标准贮备液：移取1.0ml USP2类溶剂A到100ml容量瓶中，用水稀释 至刻度，此为2类标准贮备液A。移取1.0mlUSP2类溶剂B到100ml容量瓶 中，用水稀释至刻度，此为2类标准贮备液B。
如果可能存在一类溶剂，应进行鉴别并界定。 “可能存在”指用于工艺最后一步的溶剂和那些 用于较前几步工艺的溶剂，经验证的工艺不能全 部除去。 如果第二类溶剂高于方法1的限度或三类溶剂高 于0.5％，应鉴别并界定。
残留溶剂的鉴别、控制以及量化
参照ICH规定的药品中常见的残留溶剂为对象，建立的药品 中残留溶剂测定知识库，利用这个知识库可以在未知药品生 产工艺时快速、准确、全面地鉴别和检测残留溶剂。
残留溶剂的报告水平
制剂生产商为了满足指南的标准，需要确定在辅料 或原料药中残留溶剂含量的信息。以下阐述了辅料 或原料药供应商应提供给制剂生产商的信息的一些 例子。供应商应适当选择以下的一项。 仅可能存在三类溶剂，干燥失重小于0.5％。 仅可能存在二类溶剂X、Y……，全部应低于方法一 的限度（这里供应商应将二类溶剂用X、Y） 仅可能存在二类溶剂X、Y……和三类溶剂，残留的 二类溶剂低于方法1的限度，残留的第三类溶剂低于 0.5％。
ICH关于残留溶剂的定义
药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产工艺 中，以及在制剂制备过程中使用过或产生的有机挥 发物。它们在实际的生产工艺中未能被完全去除。 由于残留溶剂没有疗效，故所有的残留溶剂应尽可 能除去，以符合产品规范、GMP或其它基本的质量 要求。
残留溶剂的基本特征
在药品生产过程中使用过；
定的限度
环氧乙烷的限度 [注：环氧乙烷只有在各论中
有规定时才需要测定。]标准溶液参数和测定
的操作方法在各论中都有规定。除另有规定外， 限量是10µ g/g。
分析方法
残留溶剂通常使用代表性的色谱技术进行检测， 如果可行，工厂应该使用任何描述在药典中， 协调通过的检测残留溶剂含量的方法。另外， 工厂也可针对特殊的用途自由选择更合适的、 经验证的分析方法。若仅存在三类溶剂，可用 非专属性的方法如干燥失重来检查。残留溶剂 的方法验证应符合方法学的相关内容。
在药品生产过程中应当去除而未除尽； 特指有机挥发性化合物。
药品中残留溶剂的特点
种类相对固定，ICH规定了69种；
在具体样品中具有不确定性；
残留量相对较低，一般在痕量或微量范围
同一样品中不同溶剂的残留量相差较大
适用范围
包括原料、辅料或制剂中所含残留溶剂，因此，
当药品生产或纯化过程中会出现这些溶剂时，
绪
言
——与国外的质控理念接轨
逐渐采用先进的分析方法和分析理念
专属的HPLC方法替代传统的容量法与生物法 重视对组分、相关物质（对晶型的控制 用细菌内毒素检查法替代热原检查法 基本取消了异常毒性检查
简介