多发性骨髓瘤的发病与国人特点_邱录贵

作者单位:中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院,天津300020

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多发性骨髓瘤的发病与国人特点

邱录贵

【文章编号】1005-2194(2006)12-0886-03 【中图分类号】R 5 【文献标识码】A

邱录贵,男,

42岁。

教授、主任医师、博士生导师。1991年毕业于中国协和医科大学,

1996—

1999年作为高级访问学者在美国进修。现为中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院移植中心副主任、血液肿瘤科主任,并兼任天津市脐带血造血干细胞库主任。主要研究方向:造血

干细胞移植临床与相关基础研究,恶性淋巴系统增殖性疾病的临床与基础研究。

多发性骨髓瘤(MM )是一种比较常见的血液系统恶性肿瘤。MM 在我国尚未受到应有的重视,迄今没有本病的确切流行病学资料,对其发病的病因、病理机制缺乏系统深入研究,临床上多数患者得不到早期诊断和规范治疗,疗效和预后较差[1]。本文主要介绍MM 的流行病学、临床表现、诊断和预后及发病机制等发病学研究进展,并比较国内外资料分析中国人MM 的特点。1　流行病学

在西方国家MM 大约占所有恶性肿瘤的1%,占血液系统恶性肿瘤的10%,在美国已经上升成为仅次于非霍奇金淋巴瘤(NHL )的第二大常见血液系统恶性肿瘤

[2]

。

MM 的发病率因国家、人种的不同而有较大差别。根据W HO 2000年发布的资料,1993—1995年间年龄标准化(0～74岁)后的MM 年发病率(以每10万男性人群计,下同):按地理分布发病率最高的是北美(3.5～4.5),其次是西欧和北欧及南太平洋地区(2.5～3.5),而亚洲

国家(以色列除外)最低(0.5～2.0)[2-3]。按人种分析,发病率最高的北美黑人达到7.0以上(无非洲资料),其次是北美白人为4.0～5.5,欧洲和其它地区的白人略低,而亚洲人种最低(0.5～2.0)[2-3]。最能说明人种差异的是美国MM 的发病率,美国非西班牙裔白人发病率为3.9～4.0,西班牙裔白人为4.2～5.6,黑人为7.1～7.5,亚裔的发病率分别为:华人1.7、菲律宾人3.3、日本人2.9、朝鲜人2.0。美国主要亚裔的MM 发病则高于其原根国家,表明MM 的发病除了人种差异外,与生活环境和生活方式亦有重要关系[2-3]。我国尚无MM 发病率的确切流行病学调查资料,一般估计与周边的东南亚和日本的发病率相近,约为1/10万[1,3]。

MM 属于中老年性疾病。在欧美国家发病高峰为65～75岁,中位发病年龄为68岁,男性多于女性。我国目前,临床报告的MM 的发病高峰年龄明显低于欧美[4-5]。

例如,中国医学科学院血液病医院统计的432例MM 的中位发病年龄为57岁(20～87岁),发病年龄高峰为55～65岁,其中40岁以下占10.8%,显著高于欧美文献报告,男女之比为2.35∶1,与欧美报告相似[4-5]。我国MM 发病年龄明显较欧美国家低的可能因素:(1)人均寿命较欧美低5～10岁。(2)由于受经济和医疗条件的限制,部分甚至大部分(特别在农村)老年患者未能得到诊断。(3)人种和自然环境的差异。2　临床发病学特点

2.1　临床表现　MM 的主要临床表现包括:(1)骨骼疼痛和病理性骨折。主要为溶骨性病变所致,也可因瘤体压迫脊柱或神经以及或淀粉样物质沉积所致。以此为首发表现者往往先就诊于骨科,误诊和误治率极高。(2)恶性浆细胞的克隆性增生取代正常骨髓后导致的造血异常包括贫血、白细胞、血小板减少等。其中以贫血引起的乏力和头晕为最常见的临床表现。(3)由于中性粒细胞减少、正常免疫球蛋白减少和B 、T 淋巴细胞的发育缺陷造成的免疫缺陷等导致的反复感染,特别是老年肺炎,也是MM 常见的临床表现,患者往往在感染或呼吸科就诊,也易被

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延误诊治。(4)多余的轻链从尿中排出及高钙和高尿酸血症等导致的蛋白尿和肾功能不全,是MM的主要临床特征。部分无骨痛及贫血症状,而仅表现为蛋白尿和(或)肾功能不全的患者,易被误诊为“肾炎”而延误诊治。

(5)异常浆细胞产生的免疫球蛋白或轻链(M成分)的大量沉积引起的高黏血症、高球蛋白血症、淀粉样变和出、凝血功能的异常等表现。(6)高钙和高尿酸血症等。我们回顾性总结分析的432例患者中,乏力与骨痛是首诊时最常见的主诉(分别占60.9%和54.9%),其次为出血和发热(分别占20.8%和16.0%),伴有肝、脾和淋巴结肿大的分别为15.7%、9.7%和8.3%。初诊时81%患者有贫血(H b≤100g/L),高黏血症、高钙血症、高尿酸血症及肾功能不全及淀粉样变等并发症的比例分别为60.1%、9.1%、39.4%、21.1%和1.1%[4-5]。

2.2　诊断　MM的诊断是针对有症状的进展期患者而言。目前MM的诊断推荐WHO制定的诊断标准,确定MM的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标,或者至少包括;(1)和(2)的3个次要指标[1-2]。主要指标:(1)骨髓中浆细胞明显增多(>30%)。(2)组织活检证实为骨髓瘤。(3)单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出现:IgG >35g/L,IgA>20g/L,24h尿中出现大量单一(单克隆)轻链(本周蛋白)>1.0g。次要指标:(1)骨髓中浆细胞增多(10%～30%)。(2)血清中有单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的出现,但未达到上述标准。(3)出现溶骨性病变。(4)免疫球蛋白水平降低(<50%正常值),IgG<6g/L;IgA<1g/L;Ig M<0.5g/L。

典型的MM诊断并不困难。但在诊断MM时应注意以下几点:(1)MM细胞分布不均,应进行多部位骨髓穿刺,应尽可能进行骨痛部位穿刺。(2)血清M蛋白的量对于诊断有时是不可靠的,但如果血清M蛋白质量浓度>20g/L则强烈提示恶性浆细胞病。(3)有一部分24h 尿中轻链>1g的患者,如果没有进展为其他的浆细胞的征象则不能诊为MM,可诊断为特发性本周蛋白尿症。

须特别提出的是由于国内本病的发病率相对较低,一般临床医生认识不足,极易使本病漏诊、误诊,尤其易因骨痛、蛋白尿和肾功能损害而在骨科和肾病科误诊为骨肉瘤、骨转移瘤和肾病。本病被误诊的其他疾病还有慢性肾炎、颈椎病、腰椎间盘突出、腰肌劳损、营养不良性贫血等。国内有报告MM的误诊率高达69.1%[5]。

2.3　分型和分期　完整的MM诊断应该包括分型和分期。MM按M蛋白类型分为IgG、IgA、IgD、Ig M、IgE、轻链、未分泌、双克隆等亚型,国外报告Ig G型约占50%～60%,IgA型和轻链型各占20%,IgD和未分泌型各占1%左右,而IgE型仅个案报告。北京协和医院和我院系列临床分析显示:IgD型的比例显著高于国外报告,分别为11.7%和5.2%[4-5]。IgG型多具有典型MM特点,预后相对较好;IgA型易出现高钙血症和高黏滞血症,髓外

浸润较常见,预后较IgG型差;轻链型特点是瘤细胞仅合成免疫球蛋白轻链而不合成重链,大量轻链自尿中排除,尿中出现大量本周蛋白。因此,易并发肾功能不全,骨骼损害严重,病程进展较迅速,预后较IgG型和IgA型差; IgD型患者发病年龄偏轻,以50岁以下男性多见,易出现肝脾肿大,淀粉样变常见,易合并高钙血症和肾功能不全,骨质硬化多见,生存期短,预后不良。

MM的临床分期目前仍主要采用D urie-Sa l m on分期系统,依据血红蛋白质量浓度、血清钙质量浓度、M蛋白水平、溶骨性病变的程度等参数对总体肿瘤负荷作出评估,将MM分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期。每期又可根据肾功能水平再分为A组(正常)和B组(异常)。根据血清β

2

-MG 水平与骨髓瘤的预后密切相关,血清白蛋白水平与骨髓瘤细胞的生长因子IL-6呈负相关。I M F(国际MM基金会)提出了一个较为简便的分期系统(Bata ill e分期),

即:Ⅰ期、血清β

2

-MG<6.0m g/L,血清白蛋白>30g/L;

Ⅱ期血清β

2

-MG≥6.0mg/L,血清白蛋白>30g/L;Ⅲ期

血清β

2

-MG≥6.0m g/L,血清白蛋白≤30g/L。

MM起病缓慢隐匿,早期临床表现不明显,易被忽视,就诊时常为中晚期。在我院初诊的360例患者的D ur-

i e-Sa l m on分期为:Ⅰ期11例(3.1%),ⅡA期46例

(12.8%),ⅡB期13例(3.6%),ⅢA期144例(40%),ⅢB87例(24.1%)。其中Ⅲ期患者接近2/3,明显高于国外报道的40%～50%[4]。表明我国多数患者缺乏系统的医疗保健不能及时发现,就诊时已进入疾病晚期。

3　MM的临床预后因素

不同MM患者的病程和预后各异,在诊断时了解和分析患者的各种预后因素,对预后和生存期作出评估,有助于制定个体化的治疗方案。

3.1　年龄和临床分期　年轻患者预后相对较好。患者年龄>65岁是预后不良明显因素。早期诊治是MM的一个重要的预后良好因素,而ⅢB期的患者中位生存期则不到2年。我院的资料显示,虽然我国MM患者的中位年龄较欧美国家年轻约10岁,但中位生存期只有27个月,低于欧美的多数报道[4]。分析造成这一结果的主要原因是我国对MM的认识不够,多数(60%以上)患者诊断时已处于疾病晚期,其中ⅢA占40%,ⅢB占2

4.1%;另外,可能是我国多数患者因经济原因得不到规范治疗。

3.2　肿瘤负荷　骨髓/外周血中瘤细胞(浆细胞)百分

比和血清β

2

-MG水平是反应肿瘤负荷的两个有重要预后

意义的指标,特别是β

2

-M G作为MM的一个独立预后因素已得到多数研究的证实和多数学者的认可,已作为判断MM预后(危险分级)的主要指标。此外,血清LDH水

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中国实用内科杂志2006年6月第26卷第12期