年产20吨氯霉素原料药工艺设计说明

w=37.152/250=0.1486 吨
二 氯 乙 酸 甲 酯 w=17.709/250=0.0708 吨
废料量
w=34.861/250=0.1394 吨
（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇与酒石酸铵的物质量比=1;1.5 产率为
55%
（D,L）-1-硝基苯基环氧丙醇 n=103200/55%=187636mol
废料 w=0.4143+0.0841-0.1449=0.3535 吨/天
反式肉桂醇与溴水物质量比为 1:1.2 产率 60%
反式肉桂醇 n=375272/60%=625453mol w=n*M=111.331 吨/年
W=0.4453 吨/天 溴水 n=750544mol w=n*M=75.553 吨/年 W=0.2942 吨/天 废料 w=111.331+75.553-103.575=83.309 吨/年 废料 w=0.4453+0.2942-0.4143=0.3252 吨/天 对硝基肉桂醇提取反式肉桂醇产率为 50% 对硝基肉桂醇 w=111.331x2=222.662 吨/年 w=0.4453x2=0.8906 吨/ 天 废料 w=111.331 吨/年 w=0.4453 吨/天 对硝基肉桂醛与 NaBH4(w/w=20%)反应产率为 70%，物质量比 3:1 对硝基肉桂醛 n=625453x2/70%=1787008mol w=n*M=312.726 吨/年 W=1.251 吨/天 NaBH4 n=595669mol w=22.039/20%=110.195 吨/年 W=0.0882/20%=0.441 吨/天 废料 w=312.726+110.195-222.662=200.259 吨/年 废料 w=1.251+0.441-0.8906=0.8014 吨/天 对硝基苯甲醛与乙醛反应物质量比 1:1.2 产率为 60% 对硝基苯甲醛 n=1787008/60%=2978346mol W=n*M=449.73 吨/年 w=1.7989 吨/天 乙醛 n=3574015mol w=150.11 吨/年 w=0.600 吨/天 废料 w=449.73+150.11-312.726=287.114 吨/年 废料 w=1.7989+0.6-1.251=1.1479 吨/天
氯霉素是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。氯霉素的化学结构含 有对硝基苯基、丙二醇与二氯乙酰胺三个部分，分子中还含有氯。其 抗菌活性主要与丙二醇有关。
氯霉素类抗生素可作用于细菌核糖核蛋白体的 50S 亚基，而阻挠 蛋白质的合成，属抑菌性广谱抗生素。氯霉素注射液为抗生素类药。 有广谱抑菌作用。用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、流感杆菌、 布氏杆菌、脑膜炎球菌、链球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感 染有效，亦可用于立克次体感染。有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性 贫血的可能，有时可引起精神症状，长期应用可引起二重感染，新生 儿、早产儿用量过大可发生灰色综合征。
2.2.3 DL-苏型-1-对硝基苯基 2-氨基-1,3-丙二醇的拆分
本设计利用形成非对映体拆分法。就是使“氨基醇”消旋体与等摩 尔的（+）-酒石酸形成非对映体的酸性酒石酸盐，并利用它们在甲醇 溶剂中的溶解度的差异加以分离，然后在分别脱去拆分剂，便可以分 别的得到左旋体和右旋体。
这种方法的优点是拆分出来的旋光异构体的光学纯度高，而且操 作方便易于控制；缺点是生产成本较高。
W=n*M=36.213 吨/年 w=0.1449 吨/天
酒石酸铵 n=281454mol w=n*M=51.224 吨/年 w=0.2049 吨/天
废料 w=36.213+51.224-37.152=50.285 吨/年
废料 w=0.1449+0.2049-0.1486=0.2012 吨/天
（D，L）-1-硝基苯基-2-溴 -1,3-丙二醇与 KOH 的醇溶液的 n 比=1:1.2
年产 20 吨氯霉素 原料药
生 产 工 艺 设 计
小组成员： 班 级：
基本框架设计
第一章
前言
第二章
工艺设计
第三章
物料衡算
第四章
设备选型
第五章
参考资料
车间设计见 AutoCAD 图形
第一章 前言
1.1 氯霉素的相关介绍
氯霉素的化学名为 1R，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基
-1 ， 3- 丙 二 醇 ， （ 1R ， 2R ） - （ - ）
=61920/60%=103200mol w=n*M=37.152 吨
二氯乙酸甲酯 n =123840mol w=n*M=17.709 吨
废料量 w=37.152+17.709-20=34.861 吨/年
一 天 ： D- 苏 型 -1- 硝 基 苯 基 -2- 氨 基 -1,3- 丙 二 醇 酒 石 酸
本次涉及的基本反应式如下:
2.2 本工艺工作操作分析 本工艺过程可主要分为四个阶段：对硝基肉桂醛的制备、对硝基
肉桂醇的制备和萃取分离、L-酒石酸的拆分和氯霉素的二氯乙酰化反 应。
2.2.1 肉桂醛的制备
在稀氢氧化钠溶液中,由苯甲醛和乙醛缩合制备肉桂醛.并对影 响肉桂醛质量收率的因素(碱浓度、碱用量、反应时间、反应温度以 及反应摩尔比)进行了分析,探索出肉桂醛合成的优惠反应条件,收率 达到 5 6 .6 7% .
OH H
O2N
C C CH2OH O2N H NHCOHCCl2
HH C C CH2OH OH NHCOHCCl2
1S, 2S( +)
1R, 2S( +)
上面四个异构体中仅 1R，2R（-）〔D（-）苏型〕有抗菌活性，为临
床使用的氯霉素。
白色针状或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。 在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶。在干燥时稳定，在弱酸性和中 性溶液中较安定，煮沸也不见分解，遇碱类易失效。mp.149~153℃。 易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。比旋度〔α〕25-25.5 °（乙酸乙酯）；〔α〕D25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。
2.2.4 氯霉素的制备
将甲醇（含水在 0.5%以下）置于干燥的反应罐内，加入二氯乙
酸甲酯，在搅拌下加入左旋“氨基醇”（含水在 0.3%以下），于 60℃
左右反应 1h。加入活性碳脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏
水，使氯霉素析出。冷至 7℃过滤、洗涤、干燥，便得到氯霉素纯品。
反应如下所示（图 4-1）：
第二章 工艺过程与操作分析
2.1 本设计所涉及的基本工艺过程 本次设计涉及的基本工艺流程如下：
对硝基苯甲醛
乙醛
缩合
氢化铝锂（LiAlH4)
Br、H2O KOH、CH3OH
还原
多级萃 取分离 加成
环氧化
回收还原剂
顺式肉桂醇 溶剂回收
酒石酸拆分
活性炭脱色 干燥结晶 重结晶过滤
精制
废液回收处理 废液回收处理
水 “氨基醇”盐酸盐\右旋体
消旋”氨基醇” 右 旋 结 晶
母液
消旋”氨基醇”
固液分离
左旋结晶
右 旋 体
固液分离
左 旋 体
2.3.3 影响“氨基醇”拆分的因素
（1）“氨基醇”盐酸盐及其游离体的配比 一般控制在 1.0:0.6~0.85 的范围内； （2）外消旋“氨基醇”与单旋体的配比 视溶解度而定，一般加 入单旋体的量越多，诱导出的越少； （3）“氨基醇”总量在溶液中的浓度 视溶解度和析出温度等而定。
1.2 本次设计的目的和意义 化学原料药之化学合成药又可分为无机合成药和有机合成药。无
机合成药为无机化物(极个别为元素)，如用于治疗疗胃及十二指肠溃 疡的氢氧化铝、三硅酸镁等;有机合成药主要是由基本有机化工原料， 经一系列有机化学反应而制得的药物(如阿司匹林、氯霉素、咖啡因 等)。氯霉素属于有机合成药。
目前，我国已经成为世界原料药生产大国，能够生产 1500 种原 料药，多个品种产量位居世界第一。同时还可以生产多种药品制剂、 生物制品、疫苗和医疗器械，2007 年全国医药工业总产值达到 6679
亿元，医药贸易出口额为 246 亿美元，进口额 140 亿美元。 截至 2007 年底，我国共有药品生产企业 6913 家，其中原料药和制剂 生产企业 4682 家；医疗器械生产企业 12591 家。
2.3.4 氯霉素的制备的反应条件及影响因素
（1）水分对反应的影响： 本反应应是无水操作。有水存在时，二氯 乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸会与“氨基醇”成盐，影响反应的正常 进行。 （2）配比对反应的影响： 二氯乙酸甲酯的用量应比理论量稍多一些 以保证反应完全。溶剂甲醇的用量也应适量，过少影响产品质量，过 多则影响反应收率。 （3）DL-苏型-1-对硝基苯基 2-氨基-1,3-丙二醇质量对反应的影响： 生产上控制熔点、水分含量、旋光度、铁离子外观等项指标。由 于 DL-苏型-1-对硝基苯基 2-氨基-1,3-丙二醇经二氯乙酰化一步便得到 最终产品氯霉素，所以要严格控制各项质量指标标准，否则氯霉素成 品质量会下降，含量降低，产品等级降格。对于不合格的 DL-苏型-1对硝基苯基 2-氨基-1,3-丙二醇不能直接投料，应先精制处理。
2.3.2 “氨基醇”拆分工艺流程
根据确定的比例将水、“氨基醇”盐酸盐及右旋“氨基醇”加入拆 分罐内，升温至 50~55℃，是全溶。加入活性炭脱色，过滤。检验符 合要求后再投入“氨基醇”消旋体，消旋体的量为右旋体的两倍，加 压下搅拌加热升温全溶，保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温，使右旋 析出。冷却至 35℃，停止抽真空及冷却，过滤，检测。此时母液为 左旋，再投入“氨基醇”消旋体，操作同上得到左旋体，过滤后得右 旋母液……重复上述操作 50~80 次后检测拆分产品不合格，则需重新 配置母液。其工艺流程框图为：
第三章 物料衡算：
年产 20 吨 一年工作 250 天 一天 w=20/250=0.08 吨/天
氯霉素的 M=323g/mol
一年 n=20000000/323=61920mol
n : D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸：二氯乙酸甲酯
=1:1.2
产率为 60% D-苏型-1-硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇酒石酸的 n
它有顺式和反式两种异构体 .但不论天然的还是合成的肉桂醛 , 均是反式结构[1] .肉桂醛是无色至淡黄色油状液体 ,具有浓郁的桂 皮
2.2.2 肉桂醛还原制备肉桂醇
肉桂醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤： 将硼氢化钾或硼氢化钠溶于碱性的质量百分比浓度为４０～６ ０％的乙醇或甲醇溶液中，搅拌至硼氢化钾或硼氢化钠完全溶解，制 得质量百分比浓度为６～２８％硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇 溶液，然后在１２～３０℃条件下搅拌，按硼氢化钾或硼氢化钠与肉 桂醛摩尔比为１∶２～４的比例向硼氢化钾或硼氢化钠的乙醇或甲醇 溶液中滴加肉桂醛，搅拌至还原反应完全，再加丙酮分解过量的硼氢 化钾或硼氢化钠，调节溶液ＰＨ值到中性，升温到１００～１１０℃ 回收乙醇或甲醇，然后降温到４０～５０℃，静置分层得肉桂醇粗品， 分离提纯得到肉桂醇的纯品。
由于以往的氯霉素的合成路线合成步骤较多，并且收率也比较 底，本次设计主要是采用对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的 合成路线，这种合成路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有 发展前途的合成路线。
作为在校大学生，作为制药专业本科生，本设计对我们来说也是 一大挑战，是对我们进行制药工艺与设备设计的能力训练的一次难得 的机会。通过该设计，我们可以进一步学习对工艺流程的分析方法和 技巧，并能进行工艺流程的优化设计，熟悉工艺设计的基本要求和基 本过程，熟悉物料和热量平衡的设计计算和分析，熟悉设备的计算和 设计以及现有设备的选型方法和技巧，进一步训练工程观念和意识， 为以后的工作打下坚实的基础。
产率 50%
（D，L）-1-硝基苯基-2-溴 -1,3-丙二醇的 n=187636/50%=375272mol
W=n*M=103.575 吨/年 W=0.4143 吨/天
KOH 的 w=21.015 吨/年 w=0.0841 吨/天
废料 w=103.575+21.015-36.213=88.377 吨/年
我国对化学原料药需求的增长，全球化学原料药的产业转移等因 素，使得化学原料药业的市场容量快速膨胀。据资料显示，近三年产 值平均增长率 24.6%，这一速度高于医药制造业的整体增长率，也高 于化学制剂药和中成药行业产值的平均增长率。凭借着先发优势，我 国原料药市场产值已达 1000 多亿元，占世界市场分额 10%以上。
H
NBiblioteka BaiduCOCH3
CHCl2COOCH3 , CH3OH
O2N
C
C CH2OH
O2N
OH H
H
NHCOCHCl2
C
C CH2OH
OH H
2.3 本工艺过程的特点及重点分析
2.3.1 影响肉桂醛质量收率的因素 碱浓度、碱用量、反应时间、反应温度以及反应摩尔比，反应过
程中应该严格按照实验步骤进行，保证肉桂醛的质量和较高的收率。
-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol。氯霉素
分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。化学结构式为：
O2N
H NHCOCHCl2 C C CH2OH OHH
O2N
OH NHCOCHCl2 C C CH2OH HH
1R, 2R( -)
1S, 2R( +)