肾纤维化模型研究进展
TGF-β1介导的Smad和ERK信号通路在肾纤维化中的研究进展
中国免疫学杂志2022年第38卷TGF -β1介导的Smad 和ERK 信号通路在肾纤维化中的研究进展郭帅方敬陈志强（河北中医学院，石家庄050000）中图分类号R392.11文献标志码A文章编号1000-484X （2022）06-0766-05［摘要］肾纤维化的发生发展受到生长因子、细胞因子、趋化因子等多种因素的调控。
TGF -β1是目前已知的最重要的致纤维化因子。
TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路是传导TGF -β1的主要信号通路，在肾纤维化中发挥着重要作用。
因此，本文结合最新研究成果就TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路在肾纤维化中的作用及其二者之间的相互关系进行综述。
［关键词］肾纤维化；TGF -β1/Smad 信号通路；TGF -β1/ERK 信号通路；作用机制Research progress of Smad and ERK signaling pathway mediated by TGF -β1in renal fibrosisGUO Shuai ，FANG Jing ，CHEN Zhiqiang.Hebei University of Chinese Medicine ，Shijiazhuang 050000，China［Abstract ］The occurrence and development of renal fibrosis is regulated by growth factors ，cytokines ，chemokines and otherfactors.TGF -β1is the most important fibrogenic factor at present.TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathways are the main signaling pathways of TGF -β1，which play an important role in renal fibrosis.Therefore ，combined with the latest research results ，thefunction of TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathway in renal fibrosis and the relationship between them was reviewed in this paper.［Key words ］Renal fibrosis ；TGF -β1/Smad signaling pathway ；TGF -β1/ERK signaling pathway ；Mechanism肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同途径，以细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）的过度沉积为主要特征，与患者的长期预后密切相关。
肾脏纤维化的中医药研究进展
肾脏纤维化的中医药研究进展摘要】肾脏纤维化是各种慢性肾脏病进展导致肾功能损害的共同病理过程，肾小管间质的纤维化与慢性肾脏病的预后更密切相关。
实验研究显示中药抗肾纤维化效果确切。
本文将近几年以来中医药对肾纤维化的研究作一综述。
【关键词】肾纤维化中医药单味药复方研究进展肾脏纤维化是由于各种原发或继发性肾脏的持续发展，导致肾脏正常组织结构被细胞外基质所取代，并伴有肾功能不可逆损害的病理过程[1]。
肾纤维化是各种慢性肾脏病向终末期进展过程中的一种病理表现。
终末期肾病（ESRD）是各种慢性肾脏病进展的最终结局，其发病率逐年增长，且治疗费用高昂。
USRDS资料显示，从2003年起，ESRD的发病率每年在以2.0%-2.3%的速度增长，到2007年达到了1665/百万人口。
并且，其治疗费用占政府医疗保险经费的5.8%，比2006年增加了6.1%，达到了239亿美元。
肾纤维化是各种慢性肾脏病进展导致肾功能损害的共同病理过程。
肾纤维化包括肾小球硬化和肾小管间质纤维化，而肾小管间质的纤维化与慢性肾脏病的预后更密切相关。
防止和延缓肾纤维化也就成为防治慢性肾脏病进展的关键。
动物实验证实，肾脏纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关[2]。
肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。
目前的研究主要集中于以下三个方面：细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）和起保护作用的肝细胞生长因子（HGF）；肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化（TEMT or EMT）过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ）、纤维连接蛋白（FN）等；信号转导通路的作用，包括Smad依赖性信号转导通路（主要是Smad2、Smad3和起负调节作用的Smad7）和非TGF-β依赖的Smad信号转导通路（如ERK/P38MAPK）。
肾小管间质纤维化动物模型的研究进展
（． １上海 中医药大 学 附属 曙光 医院 肾 内科 、 肾疾 病病证 教 育部 重点 实验 室 ， 海 肝 上
２ 上 海市 高校 中医 内科 Ｅ一研究 院 ， ． 上海 ２ １０ ） ０２３
２ １０ ； ０２ ３
摘 要 ： 肾间质纤维化与肾功能的恶化密切相关， 而动物实验是研究肾间质纤维化尤为重要的手段。 文章拟对常见的肾
—
ｉｔ ｒｔｔａ ｂ ｏ ｉ ｉ ｌｄｉ ｉａｅ ａ ｅｅ ａ ｂ ｔｕ ｔｏ ｍｏ ｅ ， ｃ ｃ ｏ ｐ ｒｎ ｎ ｅ ｓｉｉｌｆ ｒ ｓｓ， ｎｃｕ ｎｇ ｕｎ ｌｔｒ ｌｕｒ ｔｒ ｌｏ ｓｒ ｃ ｉｎ ｉ ｄ ｌ ｙ ｌ ｓ ｏ ｉ ｅ Ａ ｎ ｐ ｏ ｔ ｏ ｅ ， ｒｓｏｏ ｈ ｃ ａ ｉ Ｂ — ｅ ｈｒｐａｈｙ ｍ ｄ ｌ ａ ｉｔ ｌｃ ｉ ｃｄ ｅ
ｓｏ ｌ ｎ ｕ ａ ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｉ ｌ ｏ ｅ ｃｏｄｎ ｉ ｅｅ ｔ ｂ ｃｉ ｓ ｈ ｕｄｆ ｄｏ ｔ ｐ ｒ ｉ ｅ ｎ ｄ ｌ ａｃ ｒ ｉｇ ｏｄｆ ｒｎ ｏ ｊ ｔ ｅ ． ｉ ｐ ａ ｍａ ｍ ｓ ｔ ｆ ｅ ｖ
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时珍 国 医 国 药 ２ １ ０ ０年第 ２ 卷 第 ４期 １
◇文献综述◇
肾 小 管 间 质 纤 维 化 动 物 模 型 的 研 究 进 展
ｐ ｒ ｐ ｔ ｙ ｍｏ ｅ ，ａ ａ ｇ ｓｃ ｎ ｐ ｒ ｐ ｔ ｙｍｏ ｅ ， ｄ ｉｍｙ ｉ ｅ ｈ ｏ ａｈ ｄ ｌ ｎ Ｏｏ ｒ ｅ ｉｗ ｄ ｉ ｈ ｓｐ ｐ ｒ Ｒｅ ｅ ｒｈ ｒ ｈ ｏ ａ ｈ ｄ ｌ ｎ ｌｅ ｉ ｅ ｈ ｏ ａ ｈ ｄ ｌ ａ ｒ ａ ｃｎ ｎ ｐ ｒｐ ｔ ｙｍｏ ｅ ｄ Ｓ ｎ ｗｅｅ ｒ ｖｅ ｅ ｎｔ ｉ ａ ｅ ． ｓ ａ ｃ ｅ ｓ ａ
肾纤维化模型研究进展
肾纤维化模型研究进展肾纤维化是各种形式肾脏病发展的最终共同途径，其结果是肾脏功能进行性不可逆转的损害，给人类健康带来巨大威胁。
肾纤维化类型多种多样，不同的致肾脏损害因素，均可导致肾纤维化。
因此，建立好的肾纤维化模型对于研究肾纤维化的发病机制、预防和治疗、延缓肾纤维化的措施均有十分重要的意义。
动物实验证实，肾纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关［1］。
肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。
目前的研究主要集中于以下 3 个方面: 细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β( TGF－β)、成纤维细胞生长因子( FGF) 、血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ) 和起保护作用的肝细胞生长因子( HGF);肾小管上皮细胞－肌成纤维细胞转分TEMT or EMT) 过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白(α－SMA) 的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原( Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ) 、纤维连接蛋白( FN) 等; 信号转导通路的作用，包括 Smad 依赖性信号转导通路( 主要是Smad2、Smad3 和起负调节作用的Smad7) 和非TGF－β依赖的Smad 信号转导通路( 如ERK/P38MAPK) 。
1 单侧输尿管结扎(UUO)导致的肾纤维化模型大鼠UUO模型的制作方法：大鼠氯胺酮麻醉后取右侧卧位，局部剃毛，常规消毒铺孔巾，选择左侧背部肋下约0.5cm为切口，依次切开皮肤至腹膜后，游离肾脏及输尿管，将左侧输尿管用组织钳托起取中段部位，用止血钳夹住，在管两端各用丝线结扎后剪断输尿管，然后连续缝合皮肤。
UUO的特点是：进行性小管萎缩及间质纤维化。
小管和间质细胞增生，肾实质巨噬细胞、单核细胞浸润,这些改变最终导致小管间质纤维化和小管萎缩[2]，肾实质被纤维组织取代，而肾小球相对不受影响，不会产生高血压或脂代谢异常[3]。
肾小管间质纤维化动物模型的研究进展
时珍国医国药 ２０１０ 年第 ２１ 卷第 ４ 期
礄文献综述礄
肾小管间质纤维化动物模型的研究进展
张新志１ ，何立群２倡
（１．上海中医药大学附属曙光医院肾内科、肝肾疾病病证教育部重点实验室，上海 ２０１２０３； ２．上海市高校中医内科 Ｅ －研究院，上海 ２０１２０３）
伤，不能适应肾小管和间质损伤及其纤维化的所有情况，但是该
收 稿 日 期 ：２００９ －０８ －２６ ； 修 订 日 期 ：２００９ －１１ －１９
方法能够在短期内造成纤维化，就研究肾间质纤维化的发病规律
基金项目：国家自然科学基金（ Ｎｏ．３０８７３２５９） ；
及机制探讨而言，是一种较为快速、可靠的动物模型［８］ 。
２００７ 级博士研究生，硕士学位，主要从事肾小管间质疾病的研究工作．
久性坏死，从而易发生进行性慢性肾功能衰竭［１０］ 。 霍冬梅等［１１］
倡 通讯作者简介：何立群（１９５９－） ，男 （ 汉族） ，浙江宁波 人，现 任 上 海 中 医 采用经背部双侧肋弓下缘切口建立模型，认为具有比经腹正中切 药大学教授，主任医师，博士学位，主要从事肾脏疾病的临床与科研工作． 口手术方式切口小、操作简单、手术视野清晰、干净，术前无需禁
关键词：肾小管间质纤维化； 动物模型 中图分类号：Ｒ２８５．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００８－０８０５（２０１０）０４－０９６９－０３
Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｒｅｎａｌ Ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ
ＺＨＡＮＧ Ｘｉｎ－ｚｈｉ１ ，ＨＥ Ｌ ｉ－ｑｕｎ２倡 （１．Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ； ２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｐｈｒｏｌｏ－ ｇｙ， Ｓｈｕｇｕａｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ ａｎｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ， Ｓｈａｎｇｈａｉ， ２０００２１， Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｒｅｎａｌ ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｃｌｏｓｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｏｎ ａｎｉｍａｌ
肝肾纤维化动物模型的研究进展及评价
三、肝肾纤维化动物模型的优缺 点评价
1、准确性：化学诱导模型的准确性相对较高，能够短时间内诱发明显的肝 肾损伤和纤维化，适用于药物筛选和短期疗效评价；而基因敲除模型能够更好地 模拟人类肝肾纤维化的发病机制，探讨特定基因在肝肾纤维化过程中的作用。
2、可靠性：化学诱导模型的可靠性取决于剂量和给药频率的控制，不同批 次动物的反应可能存在差异；而基因敲除模型的可靠性则取决于基因敲除技术的 稳定性和实验操作的质量控制。
3、基因敲除模型
基因敲除技术是通过改变动物体内特定基因的表达或功能，模拟人类肝肾纤 维化的发生发展过程。例如，敲除动物体内的转化生长因子-β（TGF-β）基因 或Smad基因，诱发肝肾纤维化。此模型的优点是能够更好地模拟人类肝肾纤维化 的发病机制，探讨特定基因在肝肾纤维化过程中的作用；缺点是操作复杂，实验 周期长，且存在伦理道德问题。
二、肺纤维化动物模型
1、博来霉素诱导的肺纤维化模型：博来霉素是一种由轮枝链霉菌产生的碱 性糖肽类物质的多组分复合抗生素，被广泛用于诱导肺纤维化。通过在动物身上 注射博来霉素，可以引发炎症和纤维化反应。这种模型已被广泛应用于研究肺纤 维化的病因和病理生理过程。
2、石棉诱导的肺纤维化模型：石棉是一种已知的致癌物，可导致肺癌和肺 纤维化。通过让动物吸入石棉，可以模拟石棉诱发的肺纤维化。这种模型有助于 研究石棉对肺部的影响以及开发新的预防和治疗策略。
四、结论
肺纤维化是一种复杂的疾病，需要综合多种研究方法来全面理解其发病机制。 动物模型在这方面发挥了关键作用，通过模拟人类肺纤维化的病理生理过程，为 研究提供了重要的工具。随着科学技术的进步，我们期待着更多的研究能够进一 步揭示肺纤维化的病因和病理生理过程，为开发更有效的治疗方法提供支持。
移植肾纤维化与TGFβ1-Smadp38MAPK信号通路的研究进展
收稿日期:２０１９Ｇ１０Ｇ０８基金项目:河南省高等学校重点科研项目计划(１９A ３６００１０)作者简介:汪绪祥(１９９０ ),男,硕士研究生,主要从事肾移植的基础与临床研究.通信作者:王锁刚,副主任医师,副教授,E Ｇm a i l :w a n g s u o g a n g２００５＠１２６．c o m .移植肾纤维化与T G F β１ＧS m a d /p ３８M A P K 信号通路的研究进展汪绪祥a ,王锁刚b(河南中医药大学a ．第一临床医学院２０１７级硕士研究生;b ．第一附属医院泌尿外科,郑州４５０００３)摘要:慢性移植肾病(C A N )是移植肾远期失去功能或者功能不全的首要原因,严重影响了异体肾移植受者的生活质量和长期存活,而移植肾纤维化是C A N 病理改变的核心.T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K 信号传导途径可以介导肾小管上皮Ｇ间质转分化的全过程.如何预防和减缓移植肾纤维化进展至C A N 仍是世界性的难题.文章总结了移植肾纤维化与T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K 信号通路的关系以及防治C A N 的理论和实验依据.关键词:慢性移植肾病;移植肾纤维化;T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K 信号通路;机制中图分类号:R ６９２㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:２０９５Ｇ４７２７(２０２０)０６－００８２－０４D O I :１０．１３７６４/j．c n k i ．n c d m．２０２０．０６．０１８R e s e a r c hP r o g r e s s i nT r a n s p l a n t e dK i d n e y Fi b r o s i s a n dT G F β１ＧS m a d /p ３８M A P KS i g n a l i n g P a t h w a y W A N GX u Ｇx i a n g a ,W A N GS u o Ｇg a n gb(a ．M a s t e r sD e g r e e ２０１７o f t h eF i r s t C l i n i c a lM e d i c a l C o l l e g e ;b ．D e p a r t m e n t o f U r o l o g y o f th e F i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l ,H e n a nU n i v e r s i t y o f C h i n e s eM e d i c i n e ,Z h e n gz h o u ４５０００３,C h i n a )A B S T R A C T :C h r o n i c a l l o g r a f t n e p h r o p a t h y (C A N ),a l e a d i n g c a u s eo f l o n gＧt e r ml o s so f f u n c t i o n o r d y s f u n c t i o n i n t r a n s p l a n t e dk i d n e y s ,s e r i o u s l y a f f e c t s t h e q u a l i t y o f l i f e a n d l o n gＧt e r ms u r v i v a l o f a l l o g e n e i ck i d n e y t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s ．T r a n s p l a n t e dr e n a l f i b r o s i s i s t h ec o r eo f p a t h o l o gi c a l c h a n g e s i nC A N．T h eT G F β１ＧS m a d /p ３８MA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y m e d i a t e s t h ew h o l e p r o c e s so f r e n a l t u b u l a re p i t h e l i a l Ｇm e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n ．H o w t o p r e v e n ta n ds l o w t h e p r o gr e s s i o n o f t r a n s pl a n t e d r e n a l f i b r o s i s t oC A Ni s s t i l l aw o r l d w i d e p r o b l e m．T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e l a t i o n Ｇs h i p b e t w e e nt r a n s p l a n t e dr e n a lf i b r o s i sa n d T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K s i g n a l i n g p a t h w a y a n d s u mm a r i z e s t h e o r e t i c a l a n d e x pe r i m e n t a l b a s i sf o r t h e p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o fC A N．K E Y W O R D S :c h r o n i c a l l og r a f t n e ph r o p a t h y ;t r a n s pl a n t e d r e n a l f i b r o s i s ;T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y ;m e c h a n i s m ㊀㊀针对各种原因导致肾脏功能衰竭,肾脏移植已成为终末期肾脏疾病(E S R D )的最佳治疗方法.随着肾移植技术㊁组织匹配和器官保存技术逐步改进以及新型免疫抑制剂的应用,围术期并发症和急性排斥反应的发生率均大大降低,极大地增加了肾脏移植后的近期生存比率.造成慢性移植肾病(C A N )㊁使患者重返透析和再移植的主要原因是肾小管间质和内膜纤维化并最终导致肾衰竭[１].肾脏纤维化的不可逆转导致需要肾脏移植的患者人数增加,进一步加剧了器官短缺的矛盾.研究移植肾纤维化的机制,寻找有效的措施来促进和改善移植受体和移植肾的长期存活是重要的研究课题.２８南昌大学学报(医学版)２０２０年第６０卷第６期㊀J o u r n a l o fN a n c h a n g U n i v e r s i t y(M e d i c a l S c i e n c e s )２０２０,V o l ．６０N o ．６１㊀移植肾纤维化在C A N发生发展中的作用㊀㊀纤维化过程是一个复杂的病理过程,涉及多种常见因素,累及许多重要器官,如肾㊁肝㊁肺㊁心以及皮肤等.尽管纤维化疾病可以发生在不同器官中,但其发生过程却非常相似.各种原发性和继发性肾脏疾病可引起肾间质炎性细胞浸润㊁成肌纤维细胞聚集㊁肾小管间质细胞活化㊁肾小管上皮细胞肌细胞转分化(T E MT)和凋亡.生长因子与细胞因子失衡㊁血管活性物质和纤维化细胞因子的过度表达㊁细胞外基质(E C M)的产生增加共同导致正常的组织破坏,严重损害肾功能并最终发展为终末期肾病[２Ｇ３].移植肾纤维化是慢性移植肾病的核心要素,也是判断移植物损伤程度的重要指标.但是与最初的肾纤维化相比,移植肾纤维化的影响因素更多,形成过程更为复杂.２㊀移植肾纤维化的发生机制㊀㊀肾小管间质纤维化是最重要的间质病变,是多发性C K D发展为终末期肾病的常见途径.有研究[４]表明肾间质成纤维细胞主要有３种来源:１)肾脏固有的间质细胞;２)循环获得的间充质细胞;３)肾小管上皮间质转分化而来.肾小管上皮间质转分化在肾小管间质纤维化中的作用越来越受到重视.肾小管上皮间质转分化是指病理条件下肾小管上皮细胞外环境的失衡ң上皮细胞形态表达抑制㊁成肌纤维细胞表型基因释放ң上皮细胞的基底膜被破坏,最终各种因素互相作用互为因果使得这些细胞失去其原始的上皮特性并变成间充质表型.细胞失去了离子和液体的转运功能,并转化为成纤维细胞,从而重塑了基质.瘢痕的形成主要是由于成纤维细胞的作用使E C M过度聚集所致.肾小管间质纤维化的病理生理过程主要包括细胞激活和损伤阶段㊁纤维形成的信号转导阶段㊁纤维形成阶段和肾脏损害阶段,这与瘢痕形成的机制非常相似.移植肾间质纤维化是由作用在移植肾上的多种致病因素共同导致的,导致肾功能下降,并逐渐发展为肾功能衰竭.肾功能恶化的程度与肾小球滤过率成正比.近年来研究[５Ｇ８]发现肾间质纤维化的主要机制包括:激活肾小管上皮细胞向间充质细胞的转分化㊁激活血管紧张素系统(R A S)和缺血缺氧,直到后期大多数移植的肾脏疾病都会有相应的症状和体征.移植肾间质纤维化是不可逆的㊁逐步的发展.因此,如何在确定病因后采取有效措施延缓肾间质纤维化的发展已成为国内外器官移植专家学者当前研究的重点和难点.大量研究[９Ｇ１１]表明,肾间质纤维化的发病机制主要归因于肾间质过剩中E C M的积累导致肾组织和结构破坏,而这一切根本原因是各种致病因素和损伤后导致修复功能障碍引起的移植肾损害.移植肾纤维化可能是由于多种原因引起的,例如移植肾的内在细胞和免疫细胞凋亡㊁炎症反应㊁氧化应激反应以及纤维化细胞因子失调.可以看出移植肾纤维化是多种因素共同作用的结果,涉及局部的微环境和全身的血液动力学㊁免疫学㊁新陈代谢等多种因素,围绕它的研究有利于揭示移植肾纤维的发生机制.３㊀T G Fβ１ＧS m a d/p３８M A P K信号通路在移植肾纤维化形成中的作用㊀㊀转化生长因子β１(T G FＧβ１)是一种多功能生长因子,由２个通过二硫键连接的分子量为１２５００的亚基组成的二聚体.其在体内可以通过肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞和多种细胞合成并在许多生理过程中起着非常重要的作用,如细胞增殖㊁凋亡和E C M产生的调节.T G FＧβ的３个亚型(T G FＧβ１㊁T G FＧβ２和T G FＧβ３)与Ⅱ型T G FＧβ受体结合,从而促进Ⅰ型T G FＧβ受体的募集和酸化,最终激活下游通路.T G FＧβ亚型在结构和生理功能上仍然存在矛盾或者重叠的方面,例如它可以促进肿瘤的进展. T G FＧβR１激酶激活后ң磷酸化受体调节的S m a d s (R S m a d s)ң形成R S m a d s与常规S m a d s(C oＧS m a d s)的寡聚复合物ң寡聚复合物转移到细胞核中ң细胞核中作用调节靶基因的转录ң激活抑制型S m a d s(IＧS m a d s),IＧS m a d s对T G FＧβ信号传导的传递产生负调控.在哺乳动物中,S m a d２和S m a d３是T G FＧβ激活素特异性IＧS m a d s,而S m a d１/５/８是骨形态发生蛋白(B M P)特异性RＧS m a d s.有研究[１２Ｇ１５]表明T G FＧβ主要通过S m a d３㊁C O L１A２㊁C O L３A１㊁C O L５A１㊁C O L６A１㊁C O L６A３和C O L２A１的启动子区域中的S m a d３结合序列诱导E C M的积累,这可能取决于S m a d３的作用导致T G FＧβ诱导的细胞外反应.T G FＧβ是调节细胞生长和转化㊁促进炎性细胞浸润(单核细胞,巨噬细胞,淋巴细胞)㊁刺激成纤维细胞分泌E C M成分㊁抑制胶原酶转录并增加金属蛋白酶组织抑制剂(T I M P S)合成的多肽,其能降低基质金属蛋白酶２(MM PＧ２)㊁基质金属蛋白酶９(MM PＧ９)的活性并抑制E C M的降解,在肾间质中E C M的沉积中起重要作用[１６].T G FＧβ超家族成员的受体包括Ⅰ型和Ⅱ型受体,并且属于丝氨酸/苏氨３８汪绪祥等:移植肾纤维化与T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号通路的研究进展酸激酶受体家族.在肾小管上皮细胞中,引起肾纤维化的T G FＧβ１的下游信号主要包括S m a d蛋白/整合素连接激酶(S m a d/I L K)㊁p３８MA P K和单体G蛋白/丝氨酸或苏氨酸激酶(R h o A/R o c k３)途径.作为诱导E MT的最有效的细胞因子,T G FＧβ１主要通过T G FＧβ/S a m d信号传导途径调节细胞核下游基因的表达[１７].p３８M A P K(α㊁β㊁γ和δ)即丝裂原活化蛋白激酶途径,是M A P K家族的成员,可以被各种环境应激反应和炎性细胞因子激活.其他M A P K级联膜的近端成分是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(M A P K K K),它是典型的M A P K激酶的激酶(M E K K)或混合谱系激酶(M L K).M A P K K K磷酸化并激活MK K３/６,后者是p３８MA P K激酶.MK K３/６也可以在凋亡因子的刺激下被凋亡信号调节酶１(A S K１)直接激活. p３８MA P K参与调节热休克蛋白(H S P２７)㊁MA P K 活化蛋白激酶Ｇ２(MA P K A P KＧ２或者MK２)㊁MA P K活化蛋白激酶Ｇ３(MA P K A P KＧ３或者MK３)和其他几个转录因子,包括重组人活化转录因子Ｇ２(A T FＧ２)㊁重组人细胞信号转导与转录激活因子Ｇ１(S T A T１)㊁M a x/M y c复合体㊁肌细胞增强因子Ｇ２(M E FＧ２)和E L KＧ１蛋白等[１８].p３８MA P K途径参与了糖尿病肾病发病的整个过程[１９].p３８MA P K途径可以在高葡萄糖环境中直接激活,并与该途径的上游因子T G FＧβ１相互作用.一方面,p３８MA P K信号通路可以增强T G FＧβ１的活性导致E C M中主要成分纤维连接蛋白(F N)的表达增加;另一方面,T G FＧβ１可以使p３８MA P K自磷酸化并激活其下游转录因子环状单磷酸腺苷结合蛋白(C R E B).C R E B可以与下游F N激活结合使用,亚基上的环状腺苷单磷酸反应上调了F N m R N A的表达,从而增加了F N的表达,进一步加重了肾纤维化的发生,最终导致了C K D[２０].因此,p３８MA P K信号转导通路T G FＧβ１的相互作用在整个C K D肾纤维化的形成中起着重要作用.T G FＧβ１/p３８MA P K通路的表达与肾纤维化密切相关,p３８MA P K蛋白是MA P K中的信号传导途径,它可以激活核转录因子.T G FＧβ１与p３８MA P K有协同作用,T G FＧβ１可以增强p３８MA P K 的生物学功能.在慢性肾间质纤维化发展过程中, T G FＧβ１是肾间质纤维化的主要激活剂,而p３８MA P K在细胞基质和细胞核中含量丰富.在肾间质纤维化中,p３８MA P K可以作用于T G FＧβ１途径以促进肾间质纤维化,两者之间的相互作用抑制炎性介质的产生和分泌,从而进一步加重肾间质纤维化程度,加重肾脏损害并促进肾间质纤维化的发展.肾间质纤维化的预防和治疗主要通过影响促纤维化因子的活性,阻断T G FＧβ１和p３８MA P K途径来影响肾间质纤维化的进展[２１Ｇ２５].近年来,对移植肾纤维化的探索已进入细胞分子科学的水平.由于上皮细胞周围环境的变化以及导电通路之间的相互作用,各种导电通路的相互作用机制还有待进一步研究.４㊀移植肾纤维化的防治进展㊀㊀目前尚无真正有效的方法治疗移植肾纤维化.因此,深入研究预防和治疗肾纤维化的实用策略,积极控制肾纤维化的临床进展以及改善并延长移植肾的长期存活率已成为国内外学者研究肾纤维化的病理机制的重点和热点.但是,目前在治疗C A N的方法中尚无统一的临床途径,其主要的治疗方法包括[２６]:限制蛋白质饮食㊁增加或减少环孢素(C s A)的剂量或使用他克莫司(F K５０６)替代C s A㊁调节激素和免疫抑制药物的剂量㊁血管紧张素转化酶抑制剂(A C E I)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(A R B)的应用㊁调控血压㊁调控血脂和抗凝等.然而,由于C A N 的影响因素众多㊁机制更为复杂,传统的凭经验增强的免疫抑制疗法不能有效地预防C A N[２７].因此,深入研究实用的C A N综合防治策略可以提高移植肾的长期生存率,提高移植肾患者的生活质量.预防和治疗C A N发展为终末期肾脏疾病是一个世界性的问题.预防和治疗C A N的主要措施是早期有效的药物干预细胞转导,以此抑制肾间质和动脉内膜纤维化的发生.尽管免疫抑制疗法取得了巨大的进步,通过新的免疫抑制剂杀死淋巴细胞和抑制淋巴细胞的增殖和活化实现抗排斥,但尚未有效预防抗原依赖性和非抗原依赖性因子,并且大多数免疫抑制剂的价格昂贵㊁对C A N缺乏疗效会引起严重的不良反应,例如骨髓抑制㊁肝功能损害㊁感染㊁高血压㊁高脂血症和高血糖症.总之,目前尚无真正有效的C A N药物治疗方法,因此从源头上探索预防和延缓肾纤维化移植和抑制C A N发生发展的有效策略是亟待解决的问题.５㊀展望㊀㊀肾纤维化的移植在C A N的发生发展中起重要作用.T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号通路在肾纤维化发展中起重要作用,因此有必要寻找有效的药４８南昌大学学报(医学版)２０２０年１２月,第６０卷第６期物来调节T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号,该途径已成为治疗C A N的研究目标.若能够缓解供体器官短缺的矛盾,为社会和患者节省大量的医疗资源和巨额资金,对于帮助建设和谐社会㊁健康中国具有重大的经济和社会意义.因此当下及将来的目标是:探索针对性强㊁疗效确切㊁不良反应少的新方法或者新药,力求做到防治并举并完善一整套在科学上可行㊁安全有效㊁易于掌握和低成本的方法并推广应用.参考文献:[１]㊀S T E G A L L M D,C O R N E L L L D,P A R K W D,e ta l．R e n a la l l o g r a f th i s t o l o g y a t１０y e a r sa f t e rt r a n s p l a n t a t i o ni nt h et a c r o l i m u s e r a:e v i d e n c e o f p e r v a s i v ec h r o n i c i n j u r y[J]．A m J T r a n s p l a n t,２０１８,１８(１):１８０Ｇ１８８．[２]㊀Y A N G M,C H E NG,Z H A N GX,e t a l．I n h i b i t i o n o f c l a s sⅠH D A C sa t t e n u a t e s r e n a l i n t e r s t i t i a l f ib r o s i s i n am u r i n em o d e l[J]．P h a r m aＧc o l o g i c a lR e s e a r c h,２０１９,１４２(１４２):１９２Ｇ２０４．[３]㊀L U X i a n y u a n,Z O U W e i,D O N G Y a q i a n,e t a l．A n t iＧr e n a l f i b r oＧs i s e f f e c to f a s p e r u l o s i d i ca c i dv i aT G FＧβ１/s m a d２/s m a d３a n d N FＧκBs i g n a l i n gp a t h w a y s i n a r a tm o d e l o f u n i l a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n[J]．P h y t o m e d i c i n e,２０１９,５３(５３):２７４Ｇ２８５．[４]㊀L IM,Z H O U H,D I J,e t a l．I L K p a r t i c i p a t e s i n r e n a l i n t e r s t i t i a lf i b r o s i sb y a l t e r i ng th e p h e n o t y p eo fr e n a l t u b u l a re pi t h e l i a lc e l l s v i aT G FＧβ１/s m ad p a t h w a y[J]．E u rRe v M e dP h a r m a c o lS c i,２０１９,２３(１):２８９Ｇ２９６．[５]㊀L A N R,Z HA N G Y,WU T,e ta l．X i a oＧX uＧM i n g d e c o c t i o n r e d u c e d m i t o p h a g y a c t i v a t i o n a n d i m p r o v e d m i t o c h o n d r i a lf u n c t i o n i n c e r e b r a l i s c h e m i aa n dr e p e r f u s i o n i n j u r y[J]．B e h a vN e u r o l,２０１８,２０１８:４１４７５０２．[６]㊀J A N K A U S K A SSS,S I L A C H E V D N,A N D R I A N O V A N V,e t a l．A g e d k i d n e y:c a nw e p r o t e c t i t?A u t o p h a g y,m i t o c h o n d r i aa n d m e c h a n i s m so f i s c h e m i c p r e c o n d i t i o n i n g[J]．C e l lC y c l e,２０１８,１７(１１):１２９１Ｇ１３０９．[７]㊀X UJ,Y U TT,Z HA N GK,e t a l．H G Fa l l e v i a t e s r e n a l i n t e r s t iＧt i a l f i b r o s i s v i a i n h i b i t i n g t h eT G FＧβ１/S MA D p a t h w a y[J]．E u r R e vM e dP h a r m a c o l S c i,２０１８,２２(２２):７６２１Ｇ７６２７．[８]㊀WA A S D O R P M,D ER O O I JD M,F L O R Q U I NS,e t a l．P r o t eＧa s eＧa c t i v a t e d r e c e p t o rＧ１c o n t r ib u t e s t or e n a l i n j u r y a n d i n t e rＧs t i t i a l f i b r o s i sd u r i n g c h r o n i co b s t r u c t i v en e p h r o p a t h y[J]．JC e l lM o lM e d,２０１９,２３(２):１２６８Ｇ１２７９．[９]㊀张璐,王慧娟,孙可一,等．I LＧ１７在肾间质纤维化中的作用初探[J]．现代免疫学,２０１２,３２(４):２９３Ｇ２９８．[１０]㊀林智峰,杨晓萍．肾间质纤维化与整合素连接激酶[J]．实用医学杂志,２００７(１５):２４４２Ｇ２４４４．[１１]㊀郭文杰,许静．肾脏纤维化的发病机制和治疗新进展[J]．国际泌尿系统杂志,２００７(３):４２２Ｇ４２５[１２]㊀P A L M,S A C H D E V A M,G U P T A N,e t a l．L e a de x p o s u r e i nd i f fe r e n to r g a n sof m a mm a l sa n d p r e v e n t i o n b y C u r c u m i nＧN a n o c u r c u m i n:a r e v i e w[J]．B i o lT r a c eE l e m R e s,２０１５,１６８(２):３８０Ｇ３９１．[１３]㊀C A R O C C IA,C A T A L A N O A,L A U R I A G,e t a l．L e a d t o x i c iＧt y,a n t i o x i d a n t d e f e n s e a n d e n v i r o n m e n t[J]．R e vE n v i r o nC o nＧt a m T o x i c o l,２０１６,２３８:４５Ｇ６７．[１４]㊀WA N G H,WA N GZK,J I A O P,e t a l．R e d i s t r i b u t i o no f s u bＧc e l l u l a r c a l c i u ma nd i t sef f e c t o n a p o p t o s i s i n p r i m a r y c u l t u r e so f r a t p r o x i m a l t u b u l a r c e l l s e x p o s e d t oL e a d[J]．T o x i c o l o g y,２０１５,３３３:１３７Ｇ１４６．[１５]㊀H O R B E L T D,D E N K I S A,K N A U SP．A p o r t r a i to fT r a n sＧf o r m i ng G r o w t hF a c t o rβs u p e r f a m i l y s i g n a l l i n g:B a c k g r o u n dm a t t e r s[J]．I n t JB i o c h e m C e l l B i o l,２０１２,４４(３):４６９Ｇ４７４．[１６]㊀L V X H,Z H A O D H,C A I SZ,e t a l．A u t o p h a g yp l a y s a p r oＧt e c t i v e r o l e i n c e l l d e a t ho f o s t e o b l a s t s e x p o s u r e t o l e a dc h l oＧr i d e[J]．T o x i c o l L e t t,２０１５,２３９(２):１３１Ｇ１４０．[１７]㊀S U IL,Z H A N G R H,Z H A N GP,e t a l．L e a d t o x i c i t y i n d u c e sa u t o p h a g y t o p r o t e c ta g a i n s tc e l ld e a t ht h r o u g h m T O R C１p a t h w a y i nc a r d i o f i b r o b l a s t s[J]．B i o s c iR e p,２０１５,３５(２): e００１８６．[１８]㊀L I AW GJ,C H I A N G CS．I n a c t i v e T l ka s s o c i a t i n g w i t hT a k１i n c r e a s e s p３８MA P Ka c t i v i t y t o p r o l o n g t h eG２p h a s e[J]．S c iR e p,２０１９,９(１):１８８５．[１９]㊀C O U L T H A R D L R,WH I T E D E,J O N E S D L,e ta l．p３８(MA P K):s t r e s sr e s p o n s e sf r o m m o l e c u l a r m e c h a n i s m st ot h e r a p e u t i c s[J]．T r e n d sM o lM e d,２００９,１５(８):３６９Ｇ３７９．[２０]㊀G O NÇA L V E S G L,C O S T A P E S S O AJ M,T H I E M E K,e ta l．I n t r a c e l l u l a r a lb u m i n o v e r l o a d e l ic i t s e nd o p l a s m i c re t i c u l u ms t r e s s a n dP K CＧd e l t a/p３８MA P K p a t h w a y a c t i v a t i o nt oi nＧd u ce p o d o c y t e a p o p t o s i s[J]．S c iR e p,２０１８,８(１):１８０１２．[２１]㊀D O L I V O D M,L A R S O N S A,D OM I N K O T．C r o s s t a l kb eＧt w e e nm i t o g e nＧa c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e i n h i b i t o r sa n dt r a n sＧf o r m i n gg r o w t hf a c t o rＧβs i g n a l i n g r e s u l t s i nv a r i a b l ea c t i v aＧt i o no f h u m a nd e r m a l f i b r o b l a s t s[J]．I n t JM o lM e d,２０１９,４３(１):３２５Ｇ３３５．[２２]㊀G UL,W A N G Y,Y A N GG,e t a l．R i b e s d i a c a n t h u mP a l l(R D P)aＧm e l i o r a t e sU U OＧi n d u c e d r e n a l f i b r o s i s v i a b o t h c a n o n i c a l a n d n o nＧc a n o n i c a l T G FＧβs i g n a l i n gp a t h w a y s i n m i c e[J]．JE t h n o p h a rＧm a c o l,２０１９,２３１:３０２Ｇ３１０．[２３]㊀T I A N Y,H A N Y X,G U O H F,e ta l．U p r e g u l a t e d m i c r o RＧN AＧ４８５s u p p r e s s e s a p o p t o s i so f r e n a l t u b u l a r e p i t h e l i a l c e l l si nm i c ew i t h l u p u s n e p h r i t i s v i a r e g u l a t i n g t h eT G FＧβＧMA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y b y i n h i b i t i n g R h o A e x p r e s s i o n[J]．JC e l lB i o c h e m,２０１８,１１９(１１):９１５４Ｇ９１６７．[２４]㊀K E R RJ S,A D R I A A N S EBA,G R E I G N H,e t a l．M i t o p h a g ya n da l z h e i m e r s d i s e a s e:c e l l u l a ra n d m o l e c u l a r m e c h a n i s m s[J]．T r e n d sN e u r o s c i,２０１７,４０(３):１５１Ｇ１６６．[２５]㊀Z HO U Q,L I H,L I H,e ta l．M i t o c h o n d r i a le n d o n u c l e a s eG m e d i a t e sb r e a k d o w no f p a t e r n a lm i t o c h o n d r i au p o nf e r t i l i z aＧt i o n[J]．S c i e n c e,２０１６,３５３(６２９７):３９４Ｇ３９９．[２６]㊀L I UZ,Y A N G Q,W E IQ,e t a l．T h e p r o t e c t i v e e f f e c t o fm i RＧ３７７i n h i b i t o r a g a i n s t r e n a l i s c h e m i aＧr e p e r f u s i o n i n j u r y t h r o u g h i n h i b iＧt i o n o f i n f l a mm a t i o n a n d o x i d a t i v e s t r e s s v i a aV E G FＧd e p e n dＧe n tm e c h a n i s mi nm i c e[J]．M o l I mm u n o l,２０１９,１０６:１５３Ｇ１５８．[２７]㊀S U N Y,Z HA N GT,Z HA N GY,e t a l．I s c h e m i c p o s t c o n d i t i o nＧi n g a l l e v i a t e s c e r e b r a l i s c h e m i aＧr e p e r f u s i o n i n j u r y t h r o u g h a cＧt i v a t i n g a u t o p h a g y d u r i n g e a r l y r e p e r f u s i o n i n r a t s[J]．N e u r oＧc h e m R e s,２０１８,４３(９):１８２６Ｇ１８４０．(责任编辑:钟荣梅)５８汪绪祥等:移植肾纤维化与T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号通路的研究进展。
肾纤维化动物模型特点与研究进展
[标签:标题]肾纤维化动物模型特点与研究进展本文关键词：纤维化，研究进展，模型，动物肾纤维化动物模型特点与研究进展本文简介：摘要：肾纤维化为慢性肾病发展至终末期肾衰所必经的相同病理路径，病理改变分为肾间质纤维化和肾小球硬化。
肾纤维化的理想动物模型对慢性肾病发病机制的研究及其治疗药物的研发等存在现实意义。
目前，肾纤维化动物模型制作包括药物或毒物诱导、手术模型以及基因敲除等多种模型，不同动物模型肾功能、肾组织病理等方面各具特肾纤维化动物模型特点与研究进展本文内容：摘要：肾纤维化为慢性肾病发展至终末期肾衰所必经的相同病理路径，病理改变分为肾间质纤维化和肾小球硬化。
肾纤维化的理想动物模型对慢性肾病发病机制的研究及其治疗药物的研发等存在现实意义。
目前，肾纤维化动物模型制作包括药物或毒物诱导、手术模型以及基因敲除等多种模型，不同动物模型肾功能、肾组织病理等方面各具特点，尚无法完全模拟人类慢性肾疾病，这提示慢性肾疾病发病的复杂性，对于其病理机制认识与防治具有重要意义。
关键词：肾纤维化；肾间质纤维化；肾小球硬化；动物模型；肾纤维化是肾单位损坏，间质中成纤维细胞的大量增生及肌成纤维细胞的形成、细胞外基质生成过度并沉积发生的肾小球硬化（glomerulosclerosis, GS）、肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis, RIF）, 并最终丧失肾功能。
确诊肾纤维化的金指标为肾组织的病理学检查，包括观察肾小管、间质和肾小球基底膜的病理形态。
肾纤维化的大体病理观察主要是：肾脏明显硬化、减小，表面不平整、颗粒样变；镜下观：肾间质炎性细胞弥漫性浸润、间质纤维组织增殖、纤维化形成；肾小球大部分发生硬化、透明样改变，毛细血管破坏，系膜基质增生；由于肾小球血流受阻，而造成肾小管发生萎缩，病变轻处，残余肾代偿性增大；生化检测主要表现在血清尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血清肌酐（serum creatinine, SCr）、24 h尿蛋白定量异常[1].诱导肾纤维化的方法主要有药物或毒物（氯化汞、环孢素A、肾毒性药物、氨基糖苷类药物等）、手术（输尿管单侧结扎、5/6肾切除模型、肾缺血-再灌注等）、单侧肾切除复合AngⅡ等复合因素以及转基因模型等等，本文对常见模型综述如下。
肾间质纤维化的研究进展及分析
肾间质纤维化的研究进展及分析摘要】肾小管间质纤维化是慢性肾脏病进展为终末期肾病的共同通路，临床上对终末期肾病只能靠透析或者肾移植来维持生命，因此了解肾间质纤维化病因及其发病机制对于延缓慢性肾脏病进展具有重要意义。
【关键词】慢性肾脏病；肾间质纤维化；研究进展【中图分类号】R586 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2019）09-0220-011.研究背景肾间质纤维化是指在各种原发性及继发性致病因素下所导致细胞外基质（extracellular matrix ECM）异常增加，降解减少，沉聚于肾小球/肾间质内，引起肾脏组织形态学改变，导致肾单位丢失，肾小球硬化和肾间质纤维化。
肾间质纤维化是各种不同病理类型肾病进展为终末期肾病的共有的病变过程。
动物实验和临床实验都证明了肾间质损伤程度加剧慢性肾脏病的恶化[1]。
进入终末期肾脏病之后，患者需要长期透析或肾移植来维持生命。
2.肾间质纤维化的致病因素肾间质纤维化病因多种多样，临床上常见接触药物或毒物所致肾间质炎症，例如随着造影剂在临床上应用增加，造影剂所造成的肾间质纤维化，也常见于先天性遗传疾病，急性肾间质肾炎持续进展，尿路堵塞，感染，肿瘤，免疫性疾病和代谢性疾病等[2]。
3.肾间质纤维的发病机制3.1 细胞因子、炎症细胞与肾间质纤维化在慢性肾脏病发生发展过程中都存在各种各样的细胞因子参与，并相互作用。
如涉及的核因子、肿瘤坏死因子（TNFa）、白细胞介素1（IL-1）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、TG Fβ、结缔组织生长因子（CTGF）、单核细胞化学趋化蛋白（MCP-1）、醛固酮等均参与了肾间质纤维化的进展[3-4]。
正常肾间质组织中有少量的巨噬细胞和T细胞浸润，它们可以起到清除感染物质并促进组织修复。
而肾病患者肾间质的巨噬细胞数目明显增多，同时可以产生各种细胞因子，导致组织损伤和纤维化[5]。
抑制肾组织中的巨噬细胞的表达及抑制巨噬细胞激活的细胞因子可以减轻肾间质纤维化[6]。
CD248在肾脏疾病中的研究进展
CD248在肾脏疾病中的研究进展作者：卢欣节尤燕舞来源：《右江医学》2024年第02期［专家介绍］尤燕舞，教授，主任医师，医学博士，留美博士后，博士/硕士生导师，广西壮族自治区人民医院肾内科学科带头人。
曾在美国洛杉矶Cedars Sinai医学中心担任博士后研究员。
主要从事慢性肾脏疾病基因、免疫及分子机制的研究。
现任中国侨联特聘专家、广西医学会肾脏病学分会常务委员、广西医师协会第一届肾脏内科医师分会常务委员、广西中西医结合肾脏病学会常务委员。
主持国家自然科学基金项目2项、广西自然科学基金项目4项、厅级科研项目多项；公开发表学术论文80多篇，其中以第一作者或通信作者发表SCI论文20篇、中文核心期刊论文16篇；先后获得广西科技进步二等奖、三等奖；系自治区卫生健康委广西医学高层次骨干人才“139”计划中青年学科骨干培养人选，获广西医师协会第一届“广西十佳青年医师”荣誉称号。
【摘要】肾纤维化是许多肾脏疾病的最终转归，因此，延缓肾纤维化过程对肾脏疾病的治疗尤为重要。
CD248是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在肾纤维化中表达上调，通过敲除CD248可抑制肾纤维化，这表明CD248在肾纤维化过程中可能起到重要作用。
该文将对CD248在肾脏疾病中的相关作用进行综述。
【关键词】CD248；肾纤维化；表达；肾脏疾病中图分类号： R692文献标志码： ADOI： 10.3969/j.issn.1003-1383.2024.02.001Research progress of CD248 in renal diseasesLU Xinjie1， YOU Yanwu2【Abstract】 Renal fibrosis is the final outcome of many renal diseases， so delaying the process of renal fibrosis is particularly important for the treatment of renal diseases. CD248 is a type I transmembrane glycoprotein， which is up-regulated in renal fibrosis. The knockdown of CD248 can inhibit renal fibrosis， suggesting that CD248 may play an important role in the process of renal fibrosis. This article will review the relevant roles of CD248 in renal diseases.【Keywords】CD248; renal fibrosis; expression; renal disease近年来，慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的发病率不断上升，特别是在中、高等收入国家，CKD已成为全球日益重要的健康问题［1］。
糖尿病肾脏纤维化的研究进展
网络出版时间：２０２３－０６－１５１６：０８：４９ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ２／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０６１４．１５４４．００９．ｈｔｍｌ糖尿病肾脏纤维化的研究进展宋 娜１，罗 敏１，王 鹏１，吴 莎２，黄 蓉１，王略力１，史云科３，马一铭３，张 玲１，杨为民１（１．昆明医科大学１．药学院暨云南省天然药物药理重点实验室、２．基础医学院，云南昆明 ６５０５００，３．第一附属医院心脏内科，云南昆明 ６５００３２）ｄｏｉ：１０．１２３５６／ＣＰＢ２０２２０５１１６文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０７－１２２２－０６中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３２２ ６１；Ｒ３６４ ２４；Ｒ３６４ ３２；Ｒ６９２ ３９摘要：糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病患者最常见也是最严重的微血管并发症之一，糖尿病肾脏纤维化（ｄｉａｂｅｔｉｃｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＤＲＦ）是ＤＮ发展过程中一个主要的病理性变化。
近年来，肾脏纤维化（ｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＲＦ）的发生率居高不下，对于糖尿病患者来说，ＲＦ可能使他们面临肾脏移植甚至死亡，给其本人和家庭带来重大的负担。
因此，了解ＤＲＦ的发病机制以及治疗现状对于疾病的治疗和新药的开发是至关重要的。
该文就ＤＮ、ＤＲＦ的概况、分子机制及治疗现状进行综述，以期为ＤＲＦ的研究和治疗提供参考。
关键词：糖尿病肾病；肾脏纤维化；病理机制；分子机制；治疗靶点；研究进展开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：收稿日期：２０２２－１０－２２，修回日期：２０２３－０１－１０基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１５６０５８９）；云南省科技计划项目（Ｎｏ２０２１０５ＡＦ１５００１５，２０２１０２ＡＡ３１００３０）作者简介：宋 娜（１９９８－），女，硕士生，研究方向：糖尿病血管并发症，Ｅ ｍａｉｌ：２８３５７７８５７３＠ｑｑ．ｃｏｍ；杨为民（１９６９－），女，研究员，博士生导师，研究方向：糖尿病血管并发症药物研究，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｗｍｂｅｓｓｉｅ＠ｙｅａｈ．ｎｅｔ 糖尿病是我国最常见的慢性代谢性疾病之一，其发病率高，且发病早期不易被察觉，较容易错过最佳治疗时机。
溶血磷脂酸及其受体在肾纤维化中的研究进展
[5]
,继而被自分泌运动因子( Autotaxin,ATX) 转
化为 LPA,其中 ATX 是 LPA 合成的关键力量。 此外,
除了在胞外途径的溶血磷脂 - 自 分 泌 蛋 白 ( the lysophospholipids - ATX,LPS - ATX) 作用下产生的 LPA,还
可以通过细胞内的其他途径产生 LPA,并与其受体特
理解,并强调 LPA - LPAR 信号轴的未来治疗潜力,其
中 LPAR1、LPAR3 的功能是近年来 研 究 的 热 点。 因
此,LPAR 拮抗剂在缓解,甚至逆转疾病进展中具有至
关重要的意义。 众所周知,肾小管上皮 - 间充质转化
( epithelial - mesenchymal transition, EMT) 是 肾 间 质 纤
异性结合发挥生物学效应,主要有四条胞内途径:①磷
脂酸 -磷脂酶 A1 或 A2( the phosphatidic acid - phospho-
lipase A1 or A2 ,PA - PLA1 / PLA2) 途径;②从头合成
甘油 - 3 -磷酸酰基转移酶( the de novo glycerophosphate
Cell Mol Immunol,2021,18(2) :350-362.
[3] Sun D,An X,Ji B. TRIM34 facilitates the formation of multinucleated giant cells by enhancing cell fusion and phagocyto-
tein 6 facilitates growth and migration of breast cancer
miRNA在肾脏纤维化中的研究进展
樊均明②
细胞周期调控的复杂体系【６ Ｊ。还有ｍｉＲ一１４３通过ＥＲＫ５、ｍｉＲ 一１３３通过ＳＲＦ、ｍｉＲ—Ｕ汀通过ＳＭＡＤ和ＴＧＦ—ｐ也对细胞 增殖产生调控作用【７ Ｊ。
２．２
ｍｉＲＮＡ与细胞分化越来越多的证据表明，Ｔ１１ｉＲＮＡ
ｍｉＲＮＡ的产生和作用机制 ｍｉＲＮＡ的定义ｍｉＲＮＡ是一类具有２１～２５个核苷
・８３６・
主国主亘匿结盒竖痘盘查２螋２生！旦筮！！鲞筮！翅ｇ！卫型：墅塑！堕呈Ｑ１２：型：！Ｑ：№：里
ｍｉＲＮＡ在肾脏纤维化中的研究进展
张明华① 小ＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ，ｍｉＲＮＡ）是一类普遍存在的参与转录 后水平基因表达调控的小分子ＲＮＡ，近年来关于ｍｉＲＮＡ在细 胞增殖、分化和凋亡等方面研究很多，本文主要对ｍｉＲＮＡ研究 中涉及肾脏纤维化的机制进行简要概述。
１．Ｌｅｅ
ｇｅｎｅ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ
ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
ｏｆ Ｅ—ｂｏｘ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ １２．Ｖａｎ ｏｆ
Ａ，２００７，１０４（９）：３４３２—３４３７．
Ｒ∞ｉｊ Ｅ，Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ＬＢ，Ｔｈａｔｃｈｅｒ：ＪＥ，ｅｔ ａ１．Ｄｙｓｒｅｇｕｈｔｉｏｎ
ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｎｉｒｒｌａｌ ｃｅｌｌｓ：Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡｓ
ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ酬ａｎｄ ｓＪ、ｒｖｉｖａｌ．ｃｙ做ｄｌ蜘，２００７，５３（１—
ａ１．ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ ｒｎｏｄｕｌａ
３）：５５—６３．
８．Ｌｉｍ
ｓｈｏｗ８ ｔｈａｔ ｇｅｔ
１．３
ｒｎｉＲＮＡ与肾脏纤维化
ｍｉＲＮＡ的作用机制ｍｉＲＮＡ参与形成的基因沉默
慢性肾脏病与肾脏纤维化研究进展
［８】Ｆｏｆｉｎｅ
Ｍ，Ｔｏｒｒｅｇｒｏｓｓａ Ｒ，Ｃｅｄ Ｍ．ｅｔ ａ１．ＴＧＦ—ｂｅｔａｌ ｉｎｄｕｃｅ ｅｐｉｔｈｅｌａｉｌ
ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ
ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ
ｂｕｔ
ｎｏｔ
ｍｙｏｆｉｂｍｂｌａｓｔ ｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ
Ａ
Ａ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｒｅｎａｌ
ｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ， ＩＩ，
２０００，１５（３－４）：２９０－３０１．
［４］Ｓｅｃｅｉａ
Ｔ Ｍ。Ｍａｎｉｅｍ Ｃ，Ｂｅｌｌｏｎｉ
Ａ
ｓ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ
ｉｎ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ一１ ａｎｄ Ｌ－ｔｙｐｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ
于Ｓｍａｄ信号通路在ＲＩＦ中的可能机制。我们进一步探讨防治
ＲＩＦ的新策略。
３．了越来越多的
研究证实．它不但能加速急性肾衰中肾小管上皮细胞的再生． 而且能减缓慢性肾衰的进程。在肾脏。ＨＧＦ主要表达于肾间质 细胞、肾小球内皮细胞和巨噬细胞，它以内分泌、自分泌和旁分 泌的形式。特异性作用于靶细胞一ＴＥＣ。发挥其对肾脏的保护作 用．Ｄｏｃｈｅｒｔｙ等【１２］报道ＨＧＦ可以阻止培养的人肾小管上皮细 胞凋亡。在不同的细胞中，ＨＧＦ通过不同的方式阻断ＴＧＦ．Ｂｌ 的信号转导。 调控ＥＣＭ代谢的降解酶系统主要包括：（１）基质金属蛋 白酶（ＭＭＰｓ）是舍有锌指结构的一个酶家族，对多种细胞外蛋 白具有溶解作用；（２）ＴＩＭＰｓ，其特异性抑制物是ＭＭＰｓ，ＭＭＰｓ 与１ｒＩＭＰｓ相互作用，是影响ＥＣＭ降解或堆积的重要因素。 体内外实验证实ＨＧＦ是一种重要的抗纤维化的因子。 ＨＧＦ延缓ＩｕＦ的可能机制如下：（１）ＨＧＦ可中和ＴＧＦ．Ｂ，的促纤 维化作用，如ＨＧＦ抑制ＴＥＣ及内皮细胞凋亡，促使ＴＥＣ分支 形成，保护和重建肾小管结构、功能的完整性．刺激或诱导蛋白 酶及一些基质金属蛋白酶降解ＥＣＭ：（２）ＨＧＦ可抑制ＴＥＣ表达 ｄ一平滑肌肌动蛋白（ｄ．ＳＭＡ）。阻止ＴＥＣ向肌成纤维细胞转化。 并减弱由ＴＧＦ．Ｂ，诱导的Ｅ一钙依赖蛋白的表达抑制，且呈剂量 依赖性，还可减少ＦＮ在细胞外沉积：（３）ＨＧＦ可促进基质金属 蛋白酶一９（ＭＭｐ－９）表达．同时抑制ｒｎＭＰ．１和ＴＩＭＰ一２表达，从
肾纤维化动物模型特点与研究进展
03
肾单位损伤及修复
肾纤维化过程中，肾单位受到损伤，导致肾小球和肾小管萎缩、硬化
和功能丧失。同时，肾脏固有细胞发生增殖和分化，参与损伤修复过
程，但过度修复会导致纤维化的发生。
肾纤维化的诊断与评估
病理学诊断
生化指标
肾活检是诊断肾纤维化的金标准。通过观察 肾脏病理切片，可以判断肾脏是否发生纤维 化及纤维化的程度。
《肾纤维化动物模型特点与 研究进展》
2023-10-28
目 录
• 肾纤维化概述 • 肾纤维化动物模型构建 • 肾纤维化动物模型的应用 • 肾纤维化动物模型的研究进展 • 展望与未来研究方向
01
肾纤维化概述
肾纤维化的定义
• 肾纤维化：是指由各种原因引起的肾脏固有细胞损伤，从而 引发一系列的细胞外基质过度沉积，导致肾脏发生纤维化的 病理过程。
发展前景与展望
揭示发病机制
随着科技的发展，未来有 望更深入地揭示肾纤维化 的发病机制，为治疗提供 更多线索。
发展新型治疗策略
基于新的动物模型，未来 有望发现更多针对肾纤维 化的新型治疗策略，提高 治疗效果。
完善疾病评估体系
未来可能建立更完善的肾 纤维化评估体系，以便更 准确地诊断和评估疾病进 展。
根据研究目的确定模型的构建方法，选择合适的药物 、毒素或手术方法。
定期进行肾功能和病理学检查，评估肾脏纤维化的发 展情况。
03
肾纤维化动物模型的应用
研究肾纤维化的发生机制
疾病模拟
动物模型可以模拟人类的肾纤 维化过程，帮助研究者深入理
解肾纤维化的发病机制。
病理学研究
通过对动物模型进行病理学检查 ，研究者可以观察到肾纤维化的 病理变化，如肾小球硬化、肾小 管萎缩等。
尼达尼布在纤维化疾病中的研究进展
广"#$2021年3月第43卷第6期757综述尼达尼布在纤维化疾病中的研究进展！韦鹏1周磊2黎雨3李殷康3覃财成3柳广南3(1广西医科大学第八附属医院暨贵港市人民医院呼吸与危重症科，贵港市537100,电子邮箱:weipenggy@163-com;2湖南省胸科医院内镜中心,长沙市410013；3广西医科大学第二附属医院呼吸与危重症科,南宁市530007)【提要】纤维化疾病是多种因素刺激所导致的慢性纤维增生性疾病，其发病机制尚未完全明确，发病率、致残率及病死率较高，而且目前有效的治疗方法有限,严重威胁患者的生命健康。
尼达尼布是一种多重酪氨酸激酶抑制剂，在多种器官中具有抗纤维化作用,其作为新型的抗纤维化药物已在多个国家批准用于治疗特发性肺纤维化。
本文就尼达尼布在纤维化疾病中的研究进展做一综述$【关键词】纤维化疾病；尼达尼布；特发性肺纤维化；酪氨酸激酶;成纤维细胞;综述【中图分类号】R563；R575.2；R453【文献标识码】A【文章编号】0253-4304(2021)06-0757-04 DOI：10.11675/j.Rsn.0253-4304.2021.06.25纤维化疾病是由多种因素刺激而引起的慢性增生性疾病,以成纤维化细胞过度增殖和胶原蛋白等细胞外基质沉积为病理特点［1］o目前纤维化疾病的发病机制尚未完全明确，人们对该类疾病的认识还存在不足。
纤维化反应可引起多系统疾病,如系统性硬化症等，也可影响单个器官，如肺、肝、肾、心脏、膀胱纤维化等，人体任何一个器官都可能受到纤维化反应的影响［2］。
纤维化是许多慢性疾病的关键阶段，可导致患者器官功能衰竭，甚至死亡。
有研究显示，发达国家近45%的死亡可归因于慢性纤维增生性疾病⑶。
抗纤维化治疗依赖于人体内的促纤维化机制及疾病的特异性⑷。
纤维化最重要的机制是肌成纤维细胞的活化,其可导致细胞外基质成分过度和持续的产生,这是瘢痕形成的基础［5］o目前研究认为转化生长因子(Viwfoaiing growth factor,TGF)亚、血小板衍生生长因子(plate/t-derived growth factor&PDGF)、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)在纤维化疾病进程中均起着重要作用［2"3,6"7］。
肾脏纤维化发生机制研究进展
肾脏纤维化发生机制研究进展刘必成石家庄肾病医院东南大学肾脏病研究所/附属中大医院肾科肾脏纤维化(renal fibrosis)是慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）发展为慢性肾衰竭的关键原因，其病理特征为肾单位结构毁损，肾脏固有细胞消失，细胞外基质成份堆积。
据国际肾病学会估计，全球成人CKD 患病率高达10％，其中不少患者将不可避免地因肾脏纤维化而发展为慢性肾衰竭。
慢性肾衰竭患者必须依赖肾脏替代治疗维持生命，我国目前接受肾脏替代治疗的患者人数正以每年11％的速度增长，医疗费用巨大。
攻克肾脏纤维化一直成为慢性肾衰竭防治中最为关键的科学问题。
人类对肾脏纤维化认识已经数百年。
早在欧洲文艺复兴时期，意大利解剖学家米开朗基罗就发现肾脏发生萎缩。
1827 年，英国医生Bright 首先发现肾炎能够引起肾脏萎缩。
1952 年，Robert Platt提出肾脏结构改变最终可能引起肾功能衰竭。
1955 年，Poul Iversen 和Claus Bruns 首次将肾脏活组织检查应用于肾脏病诊断。
目前人们已经认识到肾脏纤维化是肾脏慢性炎症疤痕修复的灾难性结局。
因此攻克肾脏纤维化，必须要搞清楚肾脏炎症反应是如何启动的，炎症反应启动后肾脏固有细胞发生了哪些反应，这些反应如何才能被临床监测和控制等一系列科学难题。
肾脏的炎症反应是如何启动的？肾脏炎症反应是肾脏纤维化形成的始动因素。
研究证实，包括创伤、感染、免疫反应、血流动力学改变、代谢紊乱、遗传性疾病在内的多种病因均可诱导肾脏发生炎症反应。
现在认为，肾小球毛细血管内皮细胞最易遭受各种损害性因素的刺激，内皮细胞损伤是激发肾脏炎症反应形成的重要原因。
内皮受损后，一方面会引起血小板聚集、促凝血物质释放，局部微血栓形成；另一方面，促炎物质释放，炎症细胞浸润、粘附，释放炎症介质（包括生长因子、趋化因子、肿瘤坏死因子等）。
而炎症介质对肾脏固有细胞（如上皮细胞、足细胞、内皮细胞和肾小管上皮细胞等）和炎症细胞的交互作用起着十分重要的沟通、联络和激化作用。
中医药对肾纤维化的研究进展
doi： 10． 3969 / j． issn． 1003-8914． 2013． 01． 112 文章编号： 1003-8914（ 2013） -01-0205-03
1 中医对肾纤维化病因病机的认识 中医古籍无慢性肾衰竭、肾纤维化的记载，但根据
其临床特征可属于中医学的“水肿”、“ 虚劳”、“ 腰 痛”、“尿 浊 ”等 病 证 范 畴。 中 医 学 认 为“久 病 入 络 ”、 “久病多瘀”。“瘀”既是病理产物，又是致病因素。慢 性肾病过程中普遍存在高凝状态，可将其辨证归属于 中医“血瘀”范畴，认为活血化瘀法是治疗肾纤维化的 一种重要 方 法［1］。 研 究 发 现 糖 尿 病 肾 病 患 者 本 证 以
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光明中医 2013 年 1 月第 28 卷第 1 期 CJGMCM January 2013. Vol 28. 1
பைடு நூலகம்
脂质过氧化 等，皆 属 于 中 医 浊 毒 之 范 畴，倡 导 温 肾 泄 浊、化瘀泄浊和健脾化浊法防治肾纤维化。综上可以 看出浊瘀贯穿慢性肾衰竭的始终，为临床研究浊瘀阻 滞型慢性肾衰竭打下了理论基础。 2 中医药治疗肾纤维化的实验研究 2. 1 单味中药及其有效成分的实验研究 单味中药 及其有效成分抗肾纤维化的研究多集中在具有： “补 益、泻 浊、活 血 化 瘀 ”作 用 的 中 药，如 黄 芪、冬 虫 夏 草、 大黄、川芎、丹 参 等。 陶 静 莉 等［6］ 通 过 实 验 研 究 发 现 模型组大鼠肾组织 α-平滑肌肌动蛋白（ α-SMA） 、转化 生长因子 β1（ TGF-β1） 表达显著升高，而三七总苷低、 中、高剂量组有所回降，推论出三七总苷可能通过下调 残肾组织内的 TGF-β1 表达，抑制肾脏固有细胞表型 转化而改善肾小球硬化和肾小管间质纤维化。大黄素 为中药大黄的提取物，具有抑菌消炎、抗氧化、调节胃 肠活动等 药 理 作 用。 李 冬 梅 等［7］ 认 为 中 药 大 黄 素 可 以通过抑制金属蛋白酶组织抑制因子（ TIMPS） 的表达 来发挥 其 延 缓 肾 间 质 纤 维 化 进 程 的 作 用。罗 正 茂 等［8］研究发现 NF-κ B 信号通路介导了肾脏纤维化的 发生发展，尿激酶与黄芪能通过抑制 NF-κB 通路激活 来减轻肾 脏 纤 维 化。 吴 金 玉 等［9］ 研 究 证 实 田 七 注 射 液能 通 过 下 调 TGF-β1、Smad3 蛋 白 的 表 达 和 上 调 Smad7 蛋白的表达，干预 Smad 蛋白介导的细胞内信号 转导，从而实现抗肾纤维化，延缓慢性肾衰竭的进程。 张慧等［10］研究揭 示 血 竭 素 高 氯 酸 盐 能 阻 断 结 缔 组 织 生长（ CTGF） 及纤维黏连蛋白（ FN） 的表达从而产生抗 肾小管间质纤 维 化 的 作 用。 王 志 强 等［11］ 发 现 雷 公 藤 多苷具有与泼尼松相似的防止和减轻狼疮样小鼠肾功 能恶化、肾组织病理改变的作用，这种作用与上调狼疮 小鼠肾组织中 BMP-7 表达相关。王收宝等［12］研究发 现黄芪注射液通过上调糖尿病大鼠肾组织中 BMP-7 蛋白表达和下调 CTGF 蛋白表达发挥延缓糖尿病大鼠 肾脏纤维化的作用。 2. 2 中药复方的实验研究 中药复方是中医学治疗 慢性肾功能衰竭肾纤维化的最常用的方法，其疗效肯 定。单味中药及其有效成分的实验研究又进一步为中 药复方的研究 打 下 基 础。 王 小 娟 等［13］ 通 过 体 外 实 验 发现具有益肾疏肝、泄毒祛瘀功效的肾衰颗粒（ 主要 由熟地 黄、黄 芪、大 黄、三 七、半 支 莲、苏 叶、佛 手 等 组 成） ，能通过下调肾小球系膜细胞 PA I-1 的表达和上 调基质金属蛋白酶-2（ MMP-2） 的表达而延缓慢性肾衰 竭患者肾纤维 化 的 进 展。 孟 瑶 等［14］ 证 实 通 络 保 肾 复 方（ 女贞子 15g，太子参 20g，丹参 15g，黄芪 9g，水蛭 6g，川芎 15g，牛膝 9g，三七 6g） 联合代文和保肾康可减 轻大鼠肾组织中炎性细胞浸润和肾组织固有细胞增
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肾纤维化模型研究进展肾纤维化是各种形式肾脏病发展的最终共同途径，其结果是肾脏功能进行性不可逆转的损害，给人类健康带来巨大威胁。
肾纤维化类型多种多样，不同的致肾脏损害因素，均可导致肾纤维化。
因此，建立好的肾纤维化模型对于研究肾纤维化的发病机制、预防和治疗、延缓肾纤维化的措施均有十分重要的意义。
动物实验证实，肾纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关［1］。
肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。
目前的研究主要集中于以下 3 个方面: 细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β( TGF－β)、成纤维细胞生长因子( FGF) 、血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ) 和起保护作用的肝细胞生长因子( HGF);肾小管上皮细胞－肌成纤维细胞转分TEMT or EMT) 过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白(α－SMA) 的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原( Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ) 、纤维连接蛋白( FN) 等; 信号转导通路的作用，包括 Smad 依赖性信号转导通路( 主要是Smad2、Smad3 和起负调节作用的Smad7) 和非TGF－β依赖的Smad 信号转导通路( 如ERK/P38MAPK) 。
1 单侧输尿管结扎(UUO)导致的肾纤维化模型大鼠UUO模型的制作方法：大鼠氯胺酮麻醉后取右侧卧位，局部剃毛，常规消毒铺孔巾，选择左侧背部肋下约0.5cm为切口，依次切开皮肤至腹膜后，游离肾脏及输尿管，将左侧输尿管用组织钳托起取中段部位，用止血钳夹住，在管两端各用丝线结扎后剪断输尿管，然后连续缝合皮肤。
UUO的特点是：进行性小管萎缩及间质纤维化。
小管和间质细胞增生，肾实质巨噬细胞、单核细胞浸润,这些改变最终导致小管间质纤维化和小管萎缩[2]，肾实质被纤维组织取代，而肾小球相对不受影响，不会产生高血压或脂代谢异常[3]。
对UUO肾脏进行组织学观察，UUO术后3天，可以看到梗阻肾发生间质纤维化损害，表现为成肌纤维细胞激活，纤连蛋白过表达，间质基质沉积，一直持续到14天(观察期结束)[4]。
50%-60%的小鼠UUO模型最终的纤维化依赖于血管紧张素原基因的表达，从而在肾间质中ANG-Ò浓度显著高于血浆浓度。
大鼠UUO是研究肾间质病变较好的动物模型，其方法简便，病变均一，有较好的重复性。
UUO已成为一种研究肾纤维化机制的重要模型，是评价改善肾脏病的有效治疗方法的重要模型。
许多可定量的病理生理改变在UUO后一周发生，这使它成为研究具有吸引力的模型，此种模型的一些研究结果已同梗阻后肾病的病人的一些观察结果作比较。
许多证据表明啮齿类动物的UUO模型可反映人类肾脏疾病过程[5]。
2 肾大部切除所致的慢性肾衰模型5/6肾切除手术一期法:成年雄性Wistar大鼠,先切除右肾，随后结扎左肾上、下极并切除之，不要损伤两侧肾上腺。
切除之肾组织称重，以右肾重量减去所切除的左肾肾组织重量来间接估算残余肾重量，并算出切除率。
大鼠5/6肾切除后肾脏特征性改变有：肾脏早期代偿性肥大，肾小球高灌注、高滤过、高压力，继之出现肾小球硬化、毛细血管囊萎陷、系膜进行性扩张、小管间质性损害，后者表现为小管细胞萎缩、小管扩张、间质炎症细胞浸润、纤维化，最终发展为进行性肾功衰[6]。
3 硝酸双氧铀(UN)所致的肾纤维化模型方法：成年雄性Wistar大鼠腹腔内单次注射UN0.5mg/100g体重。
此种模型的病理生理改变为,肌酐清除率下降、尿蛋白排泄增加,肾组织羟脯氨酸浓度增加。
形态学观察发现,纤维化区域包含明显扩张及萎缩的肾小管,且这些肾小管基底膜增厚。
这些变化从给予UN后4周至观察期结束都可看到。
给予单剂量UN确实可诱导肾间质纤维化,是诱导肾间质纤维化的一个简单过程，可作为研究预防治疗措施的实验模型[7]。
但是，存在一定风险，这种动物模型可以产生小管间质纤维化损伤，但未导致进行性纤维化[8]。
4微栓塞导致的进行性慢性肾衰大鼠模型右肾切除后,单次注射小球体(直径20-30Lm)至左肾动脉。
病理生理改变：接受了大约5×105个(0.8mg)小球体的大鼠，4周后出现显著的蛋白尿，其后发生低白蛋白血症和高胆固醇血症。
此微栓塞诱导的肾衰新模型在研究微循环障碍时肾间质纤维化的发病机制方面有显著作用。
5 缺血-再灌注模型雄性Wistar大鼠或Lewis鼠，切除左肾,钳夹右肾蒂45分钟。
其病理生理改变为,迅速发生蛋白尿、间质纤维化、肾功能丧失。
缺血性急性肾功衰可导致小管周围毛细血管永久性缺失，从而易发生进行性慢性肾衰。
这个模型与上调TGFB和TIMP等纤维化相关基因有关。
但是,也有人发现,在20周观察期限内，暂时性暖缺血未引起任何纤维性(如羟脯氨酸)改变。
6 马兜铃酸(AA)肾病模型盐耗竭雄性Wistar大鼠每天皮下注射AA 1mg/kg体重(低剂量AA组),10 mg/kg体重(高剂量AA组)。
也有人对雄性Wistar大鼠每天腹膜内注射AA 5mg/kg 体重，共16周[9]。
还有人对雌性新西兰白兔每天腹腔内注射AA 0.1 mg/kg体重，共17-21个月。
病理生理改变为，第10天、35天,高剂量组发生糖尿、蛋白尿、血清肌酐水平升高,尿亮氨酸氨基肽酶降低，而低剂量组未引起显著反应。
高剂量组的组织学表现是,发生与淋巴细胞浸润(10天)和被间质纤维化(35天)包围的小管萎缩有关的小管凋亡。
两组都可看到泌尿道上皮发育不良，在注射部位还可看到成纤维细胞肉瘤。
AA诱导的肾纤维化模型与环孢素诱导的肾病模型相似[10]。
AA对肾组织有慢性毒性作用,可引起大鼠慢性肾间质纤维化[11]。
此模型提供了一个研究肾纤维化病理生理途径的有用模型[19]。
7 嘌呤霉素(PAN)肾病模型零天时,SD大鼠腹腔内一次注射PAN 1.5mg/kg体重，在接下来的4天内某一天完成右肾切除术，然后在3、4、5周时,腹腔内给PAN 0.43mg/kg体重。
病理改变:给予第一剂PAN后,肾功能暂时受损。
给予第二剂后,发生了进一步的肾损伤,小管萎缩、间质纤维化、明显局灶性小球硬化。
从第1周到12周,小管间质凋亡增加,这与肾功能及小管间质损伤有关。
8 环孢素A肾病模型环孢素A在橄榄油中稀释到浓度为15mg/ml，每天给盐耗竭大鼠皮下注射环孢素A 15mg/kg，共28天。
此模型的组织学改变可分成2类，即间质炎症和瘢痕形成及小动脉病变。
间质纤维化病变包括间质基质扩张，伴有小管变形和萎陷、小管基底膜增厚。
间质炎症的特点为单核细胞浸润、间质水肿。
肾小动脉病变的特点是入球小动脉、小叶间动脉终末部分玻璃样变和破坏。
慢性环孢素A肾毒性的特点是间质纤维化,这与ANG-Ò介导的TGFB表达增加有关。
此模型可用来研究阻止慢性环孢素A肾病的药物疗效。
9 腺嘌呤肾病模型模型组大鼠用腺嘌呤(150mg/kg#d)定量灌胃，每日灌胃一次,连续17周。
大鼠长期给予腺嘌呤可产生类似人类慢性肾衰的代谢异常。
这些紊乱有氮质血症、尿毒症毒素沉积、氨基酸和电解质代谢紊乱、激素失调。
实验性大鼠的病理表现为近端小管损伤,部分远端小管及小球损伤,严重者可发现有固缩肾。
长期喂饲腺嘌呤提供了一个研究慢性肾衰的有用模型。
10 阿霉素(ADR)肾病模型两个月的雄性SD大鼠单次静脉注射ADR 7.5mg/kg体重。
也有人用雄性BALB /C小鼠,静脉注射单剂量ADR(11-12mg/kg）。
或者给SD大鼠两剂ADR(2mg/kg )。
ADR诱导的肾脏病变特点与人类局灶性肾小球硬化相似,给予ADR后第5天开始有明显的蛋白尿，并在整个研究过程中保持显著增高。
1周、2周时出现小管细胞重吸收小滴局灶性增加。
2周后出现大量腔内管型。
4周时，小球空泡形成和微弱FGS。
6周时，出现广泛的局灶甚至整个小球硬化、中度间质扩张、严重的炎症。
8周时，间质和小球巨噬细胞浸润。
此后,CD4+、CD8+T细胞沉积于间质而不是小球[12]。
20周，大鼠发生明显的肾病综合症和肾衰、小管间质纤维化及小球硬化。
肾皮质抗氧化酶减少及血液、肾组织中高浓度的脂质体可促进氧化损伤，纤维化的发生与结蛋白和A-SMA的表达增加并行。
ADR肾病模型是一个由ADR诱导的发生于肾病综合征之后的肾纤维化的很好模型,在解释慢性蛋白尿性肾疾病中肾小球、间质炎症和纤维化的发病机制方面很有用。
11 其他模型有人用叶酸诱导的肾毒性小鼠模型来研究ANG的表达；还有人用ANGÒ来制作肾损害模型[13]。
总之，制作肾纤维化动物模型的方法很多，每种方法各有其优点。
从制作方法的简易程度上来看，硝酸双氧铀法似乎最简便易行；从肾纤维化发展的快慢上来看，缺血-再灌注模型可引起急性肾纤维化；从模型的用途上来看,环孢素、硝酸双氧铀、UUO等模型常被用来研究治疗肾病的措施,阿霉素、腺嘌呤、马兜铃酸、微栓塞、肾大部切除、UUO则常被用来研究纤维化的发展机制。
由于种属的巨大差异，所以不应简单地认为动物实验的结果与人体疾病过程完全一致；此外，也不应将动物实验与体外实验的结果完全等同起来。
但是，肾纤维化模型的建立，确实可以为我们研究人体肾脏病的病理生理机制提供线索，对于研究阻止或逆转肾脏病进展的药物有较大的理论和现实意义。
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