环氧合酶

环氧合酶常用选择性环氧合酶一2抑制剂的临床研究进展【摘要】选择性环氧合酶一2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。

本文对选择性环氧合酶一2抑制剂如美洛昔康、尼美舒利、塞来昔布和帕瑞昔布等临床应用及不良反应进行评价。

【关键词】环氧化酶～2抑制剂；临床评价；安全Progression of clinical study on the selective cyclooxygenase一2 inhibitorGUO Li--zhi，REN Jin 1，li行．Department of Pharmacy．The Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China[Abstract]The selective cyelooxygenase。

2 inhibitor has good anti—。

inflammatory and analgesiceffect．and the adverse effects significantly diminish compared with non—selective NSAIDs．Therefore，it is widely used to treat the arthritic pain or other kinds of pain．In this paper，the clinical application and adverse drug reaction of such selective cyclooxygenase一2 inhibitors asmeloxicam，nimesulide，eelecoxib and parecoxib were eval uated respectively．[Key word] Cyclooxygenase一2 inhibitor；Clinical Evaluation；Safety非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatorydrugs，NSAIDs)是不含类固醇的甾体结构而具有抗炎止痛和解热作用的药物，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗，尤其对骨关节炎和风湿关节炎有较好的疗效。

其中的选择性环氧合酶一2(cyclooxygenase一2，COX一2)抑制剂不仅具有理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性NSAIDs明显减少，从而丰富了临床治疗的手段。

但个别COX一2抑制剂如万洛(Vioxx)在使用过程中曾出现严重的心血管等不良反应，因此COX一2抑制剂在临床应用时，应加强其上市后特别是不良反应等安全性再评价口]。

本文据此对该类药物的临床研究进展进行综述，为临床用药提供参考。

作用机理在病理条件下，各种组织细胞受到刺激后释放花生四烯酸(arachidonic acid，AA)，AA经由CoX及脂氧酶(1ipoxidase，LOX)催化产生前列腺素(prostaglandins，PGs)、血栓素(thromboxane，TXA)、白三烯(1eukotrienes，LTs)等生物活性物质参与炎症反应。

而NSAIDs抑制前列腺素．特别是前列腺素E(prostaglandin E，PGE)的合成与释放发挥镇痛作用，通过作用于下丘脑的体温调节中枢达到解热作用，抑制局部组织前列腺E合成等起到抗炎作用。

NSAIDs的作用机制主要是抑制COX，减少前列腺素的合成‘引。

但研究表明仅抑制某一代谢途径并不能完全阻止炎症的发生，并有可能导致产生不同的副作用[3]。

COX在人体存在3种亚型：COX-1是构建型COX，基因位于第9号染色体，较小。

在大部分组织及细胞中均有表达，特别在血小板、内皮细胞及胃肠道细胞中有较高度表达，主要发挥保护胃肠道黏膜、调节血管张力、维持正常的肾脏灌流等良性作用n]，保持组织正常的生理功能，NSAIDs不良反应发生的原因主要是源于COX一1的高度抑制，但COX、1的过量表达亦对机体不利[朝；COX-2为诱导酶，基因位于第l号染色体，炎症反应时对PGs的释放非常重要，正常生理情况下机体组织中分布极少，在外界刺激下这些细胞经诱导可产生大量的COX一2，促进组织大量合成致炎性PGs，尤其是前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)介导炎症、疼痛、发热等病理生理过程【6]。

现在认为NSAIDs对COX一1的抑制作用越强，所导致的不良反应就越严重，而对COX一2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛的效果就越显著。

选择性COX一2抑制剂既可发挥抗炎、镇痛及退热作用，同时又较少影响COX-I相关的正常生理过程。

因此与非选择性NSAIDs相比，选择性COX一2抑制剂所致的胃肠道不良反应明显减少。

常用药物的临床评价根据药物研发先后，第一代选择性COX一2抑制剂以美洛昔康(meloxicam)和尼美舒利(nimesu—lide)为代表，具有较高的COX一2选择性抑制作用。

通过对原有药物结构的改造研究，从中筛选开发出第二代选择性COX一2抑制剂如塞来昔布(celecox—ib)和罗非昔布(rofecoxib)，并在此基础上进一步研制开发了包括伐地昔布(vatdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)(伐地昔布的前体)和依托昔布(etoricoxib)等新型药物¨J。

静脉注射治疗急性腰部风湿病与双氯芬酸肌内注射相比，止痛作用较强；肌内注射美洛昔康治疗急性关节疼痛疾病，疗效优于吡罗昔康；与吲哚美辛均能够缓解类风湿关节炎类患者的症状和体征，疗效和耐受性相似。

本品不影响软骨组织的形成或修复过程，而且在每日剂量很低时即可抑制由佐剂性关节炎引起的骨与软骨损伤‘引。

研究显示，每日剂量超过22．5 mg的剂量时易发生严重的胃肠道不良反应，美洛昔康具有良好的药代动力学特性，口服吸收良好，起效时间为30 min，药物血浆蛋白结合率为99％，消除半衰期长约为20 h。

用法用量：类风湿性关节炎：成人1日15 mg，每日1次，根据治疗后反应，剂量可减至7．5 mg／d；骨关节炎7．5 mg／d，如果需要，根据病情剂量可增至15 mg／d，严重肾衰竭患者透析时，剂量不应超过7．5 mg／d。

尼美舒利是首个上市的选择性COX一2抑制剂，临床用于治疗慢性关节炎、手术及急性创伤后的疼痛和炎症、耳鼻咽部炎症所致的疼痛、上呼吸道感染引起的发热、头痛等症状，还适用于其他慢性疼痛与炎症的治疗，并可作为癌症三阶梯止痛疗法的第一阶梯首选药物[1?。

氯诺昔康联合小剂量芬太尼(fentanyl)用于术后皮下镇痛，可显著减少阿片类药物的用量，又可达到满意的镇痛效果，无嗜睡、呼吸抑制等阿片类药物常见的不良反应。

若单独使用于缓解大手术后早期的疼痛效果不理想，宜与阿片类药物联合应用。

本品选择性抑制COX活性而对5一LOX的活性无影响，后者的代谢物可控制脊髓疼痛感受器的疼痛过程，镇痛效果与类阿片肽(opioids)止痛药相似，治疗骨关节炎(osteoarthritis，OA)或风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的膝关节疼痛具有良好的临床疗效[1 5|。

该药控释制剂达峰时间为1．6～3 h，口服溶液达峰时间为0．5 h，血浆蛋白结合率高达99％，消除半衰期约为3—5 h。

用法用量：急性轻度或中度疼痛：每日剂量为8～16 mg，分2～3次服用，每日最大剂量为16 mg；风湿性疾病引起的关节炎疼痛和炎症：每日剂量为12 mg，分2～3次服用，服用剂量不超过16 mg。

塞来昔布能够有效地治疗各种急性疼痛和各种关节炎伴发的慢性疼痛，同时较少出现严重的胃肠道不良反应。

治疗时不影响血小板功能，不增加出血时间，对于急性创伤、外伤导致的急性疼痛或外科术后疼痛都是较理想的止痛药物。

塞来昔布缓解骨科小手术术后疼痛，疼痛缓解的起效时间、缓解程度、使用援助药物等方面优于或与二氢可待因酮(dihydrocodeinone)、对乙酰氨基酚相似，应用于骨科大手术，也可取得满意的镇痛效果，不仅能缓解术后急性疼痛，且与应用术后吗啡镇痛泵相比，可降低术后1年内慢性疼痛的发生率[1 9|。

近期临床试验表明长期使用本品可增加心血管危险，尤其是心力衰竭，与使用剂量和心血管危险因素有关口?。

该药口服吸收快而完全，生物利用度达到99％，达峰时间约为3 h，血浆蛋白结合率高达97％，消除半衰期约为10～12 h。

用法用量：治疗关节炎，1日200 mg，分2次服或顿服；用于类风湿性关节炎，剂量为1日100 mg或200 mg，每日2次。

帕瑞昔布为前体药，静脉注射后被酶水解，迅速转变成活性物伐地昔布，伐地昔布是高选择性COX-2抑制剂，人源化COX重组酶试验显示，对COX一2的抑制作用是COX一1的2．8×104倍，而塞来昔布约是400倍。

用于口腔科、妇科、骨科和冠状动脉旁路手术后具有明确的镇痛疗效，联合麻醉性镇痛药用于术后镇痛可显著减少吗啡用量，且有理想的镇痛效果。

因此更安全、有效，还可明显改善围术期镇痛满意度，提高围术期镇痛质量。

虽然治疗浓度的帕瑞昔布钠可维持胃肠道黏膜的完整性和血小板介导的正常凝血状态，但仍应避免长时间治疗。

给予本品可能使过敏反应增加，应慎用于磺胺类药物过敏史的患者心¨。

该药半衰期短仅为为0．3～0．7 h，静脉注射与肌内注射相比，峰浓度更高，达峰时间更短分别为0．5 h和1．5 h，血浆中药物曲线下面积和峰浓度与剂量成正比，并与止痛作用起效和维持时间密切相关。

临床常用剂量为40 rag／次，静脉给药。

罗非昔布主要用于缓解骨关节炎症状和体征，缓解疼痛及原发性痛经[2 2】，对COX一2的选择性抑制作用很高，胃镜下消化道溃疡发生率与安慰剂组相似啪]。

Langman MJ等研究提示，罗非昔布所致的胃肠道出血不良反应率很低，较非选择性环氧合酶抑制药具有更高的胃肠安全性[z 4|。

但近年来研究表明该药可增加栓塞性心血管事件的发生率，2004年9月美国默克公司主动将其撤出全球市场。

口服给药，骨关节炎起始剂量为12．5 mg／d，可增加至25 mg／d，最大推荐剂量为25 mg／d。

缓解急性疼痛和治疗原发性痛经首次剂量为50 mg／d，随后剂量为25"-50 mg／d，最大推荐剂量为50 mg／d，可连续服用5 d。

氯美昔布llumiracoxib) 可有效治疗OA、RA，疗效与传统的NSAIDs如双氯芬酸、布洛芬等相近，而氯美昔布的胃肠道的安全性和耐受性优于传统的NSAIDs。

研究发现该药比萘普生能更有效地抑制血中PGE。