选择性环氧合酶-2抑制剂的研究进展

选择性环氧合酶-2抑制剂的研究进展 [摘要]选择性环氧合酶-2抑制剂具有较理想的抗炎镇痛作用，而且其不良反应较非选择性NSAIDs明显减少，被广泛应用于治疗关节炎的疼痛和其他疼痛的治疗。综述了选择性COX-2抑制剂的构效关系及其目前研究开发的现状和最新进展。

[关键词]选择性环氧合酶-2抑制剂；非甾体抗炎药；构效关系Advances in selective COX-2 inhibitors [Abstract]Theselectivecyelooxygenase-2inhibitorhasgoodanti-inflammatory and analgesic effect． and the adverse effects significantly diminish compared with non-selective NSAIDs．Therefore，it is widely usedtotreat thearthritic pain or otherkindsof pain．Inthis paper，the molecular basis，structure-activityrelationships as wellas the advancesin R&D ofselective COX-2inhibitorswere reviewed．

[Keywords] selective COX-2 inhibitors

nonsteroidalanti-inflammatory drugs(NSAIDs)

structure-activityrelationships

非甾体抗炎药(Nodsteroidalanti-innammatoryagents，NSAIDs)一直是世界上处方量最大的药物之一，广泛地用于治疗各种急性和慢

性炎症，特别是类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(oA)等，然而NSAIDs 又是副作用发生率最高、最严重的药物之一，长期大量服用会诱发严重的消化道溃疡及出血，甚至会危及患者的生命。如何在保留它活性的同时最大限度地消除副作用，一直是人们努力探索的问题。直到20世纪90年代，人们发现了COX的两种同工酶，即Cox-1和Cox-2，才改变了这种论点。现在已经知道，Cox-1是结构酶，分布于消化道黏膜、血小板及肾脏等多种组织和器官中，能促进生理性前列腺素的合成，对消化道黏膜有保护作用；Cox-2是诱导酶，主要存在于炎症组织中，促进炎症性前列腺素合成的增加，产生肿、痛及发热等反应。选择性抑制Cox-2不但能产生强大的抗炎作用，还可消除传统的非选择性NSAIDs由于抑制cox-1而诱发的毒副作用，这使C0x-2抑制剂成为NSAIDs研究的热点。

1.选择性COX-2抑制剂的构效关系及其结构修饰

1.1构效研究

目前，市场上已上市的或正处于研发状态中的COX-2抑制剂以二芳基取代杂环类为主，其共同特点是都具有顺式二苯乙烯的结构，并且其中1个芳环上有磺酰基团。最近的研究表明，相邻2个苯环之间是否以不饱和键相连并不是COX-2的决定因素，但对位的磺酰官能团却是至关重要的，如果将它以亚砜或硫原子代替，则COX-2抑制作用会减弱甚至转为COX．1抑制心4I。若以磺胺基团代替甲磺酰基团，则选择性会降低，但相应的药动学以及生理化学性质会更好。

1.2结构修饰和改造

1.2.1 对主要药效基团磺胺基的结构改造以叠氮基团或磺胺叠氮基团取代原磺胺基或磺胺甲基，特别是最近有报道的磺胺叠氮基团，它是磺胺基的电子等排体，由于其可能有2种作用力，磺酰基氧原子的氢键作用力以及叠氮基N原子和COX-2侧袋上氨基酸残基之间的静电离子作用力。Dock对接研究发现，必须将磺胺叠氮基团由原来所处的对位移至间位，其COX一2选择性抑制作用才能最好。

1.2.2 对二芳基取代杂环类化合物中的芳环进行结构改造对二芳基取代杂环类化合物中的芳环进行结构改造得到两类新化合物：①在杂环磺胺基团邻位引入未报道过的官能团。②将磺胺苯基杂合成环，成为二环化合物。

1.2.3 中心杂环的结构改造二芳基取代杂环中的杂环可用一些电子等排体代替，最近人们还发现了一类以嗯唑环为中心杂环的二芳基杂环取代COX-2抑制剂，JTE．522(tilmaeoxib)是其中的代表。研究表明：①当二芳基杂环化合物的中心杂环是雌唑时，相邻的2个芳环中有1个可以被环己基或噻吩环所代替，选择性有所增强。②磺胺官能团比甲磺酰基的COX-2抑制作用强，但选择性弱一些。在其邻位引入基团会使COX-1和COX。2的抑制作用降低，但引入F原子例外。

③嗯唑环的COX-2抑制作用对2位官能团大小很敏感，COX-2的抑制作用和选择性随着该位置取代基的体积减小而增强。④磺酰基团的大小也会影响其COX-2的抑制作用。

1.2.4 其他除了二芳基取代杂环类的COX-2抑制剂，最近一些非环三芳基烯烃类的选择性COX-2抑制剂也在进行研究。鉴于具有邻二苯基部分顺式二苯乙烯，并在其中1个芳环的对位有COX-2的药效基团如SO，CH，或SO：NH：，具有COX．2的抑制作用以及选择性，人们设计了取代非环三苯基烯烃，从而成为COX-2选择性抑制剂的适宜模板。选择非环状三芳基烯烃作为COX-2抑制剂的模板，是因为其中间的C=C双键使得取代邻二苯环可以与COX-2结合位点有更好的相互作用。

2.吡唑衍生物类环氧合酶-2抑制剂的进展

2.1 l.5-二芳基吡唑类的结构修饰该类衍生物的N-1位和C-位多以顺式连接2个芳基侧链，其中N-1位为4-甲砜基(CHsSo-苯基或4-氨砜基(-S02NHz)苯基(Fig．1)。近年来，对它的构修饰主要集中于M1、C-3及C-5位，并得到了一系列不同活性的衍生物。

2.1.1 N-1位侧链的修饰为了获得更好的C0X-2选择性，Singh 等[71合成了两类Celecoxib衍生物：一类是在-S02NH2(或CH3S02-)邻位引入极性取代基的衍生物7(Fig．2)；另一类是-S0zNHz(或CH。S0z-)被稠合杂环取代的衍生物8(Fig．2)。研究结果表明，只有能插入C0x-2的2L侧袋并在其中能与氨基酸残基以氢键连接的基团，在引入-S0。NHz邻位后，才能表现出较好的Cox-2选择性。