β-内酰胺酶抑制剂研究进展

浅谈β-内酰胺酶及其抑制剂

摘要：随着抗生素药物使用的大量普及，抗生素耐药形势也日趋严峻。抗生素耐

药的主要机制为产生β-内酰胺酶。β-内酰胺酶依据分子结构中氨基酸序列差异

可主要分为两类，分别是以丝氨酸为活性位点的A、C、D类，还有以金属离子

为活性位点的金属酶类。随着β-内酰胺酶的泛滥，一些β-内酰胺酶抑制剂应运

而生。在治疗微生物感染时，常将抗生素与β-内酰胺酶抑制剂联用，治疗效果

显著。本文将对β-内酰胺酶及其抑制剂进行简要的介绍。

关键词：β-内酰胺酶β-内酰胺酶抑制剂细菌耐药

On the β-lactamase and its inhibitors

Abstract ：With the increasing popularity of the use of antibiotic, the situation of antibiotic resistance becomes worsening. The main mechanism of antibiotic resistance

is due to the producing of β-lactamase. β-lactamase can be divided into two categories based on its amino acid sequence in molecular structure. The class of A, C, and D is of Ser active site while the class of B has metal ions in its active site. Some

β-lactamase inhibitor come into being because of the spreading of β-lactamase. In

the treatment of microbial infection, a number of commonly used antibiotics and β

-lactamase inhibitor were combined with favored results. In this article, I will have a brief introduction of β-lactamase and its inhibitor.

Keywords :β-lactamase β-lactamase inhibitor antibiotic resistance

1 抗生素耐药性及其耐药机制

抗生素（antibiotic）是生物在其生命活动过程中产生的（以及用化学、生物、

生物化学方法衍生的），能在低微浓度下有选择性抑制或影响它种生物功能的有

机化合物。细菌耐药性（antibiotic resistance）是指细菌对抗生素不敏感的现象，

又可分为固有耐药（intrinsic resistance）和获得性耐药（acquired resistance）。固有

耐药是由细菌染色体基因决定、代代相传，不会改变的。如链球菌对氨基糖苷类

抗生素天然耐药。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，通过改变自身的代谢

途径，使其不被抗生素杀灭。如本文将重点讨论的细菌对β-内酰胺酶的耐药性。

抗生素的作用机制如下表所示：

表一抗生素的作用机制

作用机制代表抗生素

干扰细菌细胞壁的合成，使其不能生长繁殖β-内酰胺类、万古霉素、环丝霉素

损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用多粘菌素B、两性霉素B、制霉菌素等影响细菌蛋白质合成，四环素、氯霉素、大环内酯类等

抑制核酸合成或作用，影响核酸代谢，利福霉素类、喹诺酮类、甲硝唑等

抑制细菌代谢磺胺药、甲氧苄氨嘧啶

抑制结核环脂酸的合成异烟肼

图1 抗生素的作用机制

相对于抗生素的作用机制，微生物的耐药机制主要包括四部分：

（1）β-内酰胺酶的产生，也是主要的作用机制。

（2）外膜通透性下降。

（3）主动外排作用增强。

（4）药物作用靶点的改变。

图二微生物耐药机制

2 β-内酰胺酶的分类及代表物

通过上部分的介绍，我们知道微生物产生耐药性的主要机制为产生β-内酰胺

酶，该酶通过水解β类抗生素的内酰胺环从而使抗生素失效。

β-内酰胺酶的分类标准主要有两类：Ambler分类法和BJM分类法。前者主要依据β-内酰胺酶分子结构中氨基酸序列差异，后者则主要依据β-内酰胺酶的

功能。

2.1 Ambler 分类法

图三 Ambler 分类法

2.2 BJM 分类法（Bush-Jacoby-Medeiros ）

表二 BJM 分类法

类别 分子类型 被抑制 水解底物 代表酶 CA EDTA

1 C 类 - - 头孢菌素 G -菌的AmpC 2a A + - 青霉素 G +菌的青霉素酶 2b A + - 青霉素、头孢菌素 TEM-1、TEM-2、SHV-1

2be A + - 青霉素、窄谱与超广谱头孢菌素类、单环类 TEM-3至TEM-26，SHV-2至SHV-6

2br A ± - 青霉素 TEM-30至TEM-36 2c A + - 青霉素、羧苄西林 PSE-1 、PSE-3、 PSE-4 2d D ± - 青霉素、氯唑西林 OXA-1

2e A + - 头孢菌素 普通变形杆菌的头孢菌素酶

2f A + - 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯

阴沟肠杆菌的NMC-A 3a B - + 青霉素、头孢菌素类 嗜麦芽黄单胞菌的L1 3b - + 碳青霉烯类 产气单胞菌 3c - + 氨苄西林、头孢立啶 戈氏荧光杆菌

4 未知 - 未知 青霉素 洋葱假单胞菌的青霉素酶

3 β-内酰胺酶与β-内酰胺类抗生素的作用机制

β-内酰胺酶的作用机制由于其活性中心的不同主要分为两类，一类是以丝氨酸为活性中心的酶，涉及Ambler 分类法中的A 、C 、D 类。另一类则是以金属为活性中心的酶，主要是B 类。下面将分别加以介绍。

3.1 丝氨酸活性酶

β-内酰胺酶与青霉素结合蛋白（PBPs ）之间具有高度保守的氨基酸序列，它们与D-丙酰氨-D-丙氨酸转肽酶一起属于“青霉素识别酶”家族。A 、C 、D 类β-内酰胺酶在活性位点上都有丝氨酸，故又称活性位点丝氨酸酶。它们的氨基β-内酰胺酶 丝氨酸-酶 金属-酶 B 类 染色体编码 A 类 C 类 质粒编码 染色体编码

质粒编码 D 类