cGAS-STING信号通路在哮喘发病中的作用及其机制

STING(stimulator of interferon genes),即干扰素刺激 基因，是DNA感受通路中的一个关键蛋白，对于固有免疫 和适应性免疫的启动具有重要作用。 STING主要定位于内质网（ER）和线粒体上 STING可以直接识别细胞质中的环化二核苷酸cdG、cdA、 cGAMP 等，然后招募TBK1，继而激活细胞因子和干扰素的 表达
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cGAS (cGMP-AMP synthase），是最近在哺乳动物细胞中 发现了一种新型DNA 感受器(DNA sensor)。 cGAS能够与病原微生物的dsDNA 和细胞胞浆中的dsDNA相 结合，激活自身的核酸转移酶活性，从而产生内源性的 2′-3′cyclic AMP-GMP，(cGAMP)，进而激活干扰素刺激 基因(stimulator of interferon genes， STING)．


cGAS已被证明是逆转录病毒如HIV的胞内先天免疫感受器。
人体需要对免疫系统进行精确 调节，以确保免疫系统只针对 病原微生物，而不伤害到自身。 微生物学家发现了人体免疫反 应系统两个关键蛋白质之间的 相互作用机制：cGAS DNA传感 器（sensor）和Beclin-1自噬 蛋白（autophagy protein） 之间的相互作用，可以对 cGAMP分子的产生和病原菌DNA 的降解进行调节，进而调节天 然免疫反应。

cGAS-STING信号通路在哮喘的发病过程中是否存在异常。 cGAS-STING信号是否能通过beclin-1介导的细胞凋亡途径， 进而调节哮喘发病过程中的炎症反应，从而抑制哮喘的发 生。 cGAS-STING信号通路气道上皮细胞黏蛋白MUC5AC表达的调 控。






哮喘作为一种呼吸系统常见的变 态反应性疾病,其发病涉及多种 炎症细胞、炎性介质,血清IgE增 高、肺组织炎症细胞浸润、气道 高反应性。 气道炎症、气道高反应性、气道 重塑是哮喘的三个显著临床特征。 Thl/Th2免疫失衡是已被接受哮 喘最重要的异常免疫学发病机制。

铜绿假单胞菌脂多糖（PA-LPS）上调气道上皮细胞黏蛋白 MUC5AC表达的分子机制 研究发现PA-LPS通过TLR4-PKC-Duox1这一信号通路诱导气 管上皮细胞ROS的合成，进而通过ROS及其下游的信号通路 TACE-TGFβ-EGFR-MAPK-NF-KB调控黏蛋白MUC5AC的表达 活性氧清除剂DMTU可有效抑制细菌脂多糖LPS诱发的气道 粘液过度分泌 免疫抑制环孢菌素A能够显著抑制IL-13诱导的气道粘液高 分泌
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过敏性哮喘（bronchial asthma，哮喘）是由多种细胞特 别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气 道炎症，在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气 促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发 生，气道对多种刺激因子反应性增高。但症状可自行或经 治疗缓解。 近十余年来，美国、英国、澳大利亚、新西兰等国家哮喘 患病率和死亡率有上升趋势，全世界约有一亿哮喘患者， 已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。中国哮喘 的患病率约为1%，儿童可达3%，据测算全国约有1千万以 上哮喘患者。
小鼠过敏性哮喘模型的建立：通过卵蛋白(OVA)皮下注射致 敏建立模型小鼠 取模型鼠的气管上皮组织，用RT-PCR检测其中cGAS、TBK1、 STING、IFNβ的mRNA表达水平 用western检测cGAS、TBK1、STING、IFNβ的蛋白表达水平 在气道粘液上皮癌细胞株NCI-H292中敲出cGAS,另一组敲除 后回补cGAS高表达质粒 用western检测cGAS-STING信号通路， MUC5AC相关信号通 路，beclin-1介导的细胞凋亡相关蛋白的表达 用MTT法检测细胞活力 用ELISA检测炎症因子的表达 用流式细胞检测细胞周期与细胞凋亡