人卫版药剂学第七版-包合物1

原料药
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t/min
水飞蓟素药物和PVP物理混合物及固体分散体溶出度曲线
相溶解度法
一定温度下，测定药物在不同浓度的CD溶液中的溶解度 绘制溶解度曲线，判断包合物是否形成。
2.热分析法（结晶性分析）
热分析法是基于结晶性药物在熔化过程中吸热来对其 结晶程度进行定性或定量分析。
5.核磁共振法 6.紫外分光光度法 7.TLC
如布洛芬与PVP之间形成 氢键，在红外光谱上则可 发现布洛芬的羧基吸收峰 1740cm-1变宽和780 cm-1 强峰消失。认为可能由于 布洛芬与PVP在共沉淀物 中以氢键的形式结合。
小结
掌握包合物的概念、特点 、常用的包合材料； 熟悉包合作用的影响因素；包合物的制备方法； 了解包合物的物相鉴定。
3）超声法 工艺：β-CD饱和水溶液+药物（或溶液）→超声→过滤→ 洗涤→干燥。
4）冷冻干燥和喷雾干燥法 工艺: 包合→冷冻干燥或喷雾干燥
适于易溶于水、热敏药物； 包合物溶解性好，可注射
适于难溶、疏水性、对热 稳定性药物
洗涤过程作用：除去未包合药物 洗涤溶剂应合适，否则包合率下降
五、固体分散体、包合物物相鉴定
38/31
0.79nm 34.6nm +162.5°
18.5 棱柱状
γ-CD 8
1297 0.75-0.83nm
0.79nm 51.0nm +177.4°
232 梭柱状
3.β-CD的特征：空穴内径适合药物包合
4.β-CD包合优势： 1）包合性好（空间结构决定） 2）毒性小（可水解成葡萄糖） 3）随温度升高溶解度增加（80℃达18.3%） 4）易代谢、吸收（有表面活性物质作用）
原料药 SD（1:3） SD（1:1） 物理混合物 Eudragit E100
吲哚美辛固体分散体X射线衍射图(载体材料为Eudragit E-100)
4.红外
比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰 的变化情况，如果吸收峰降低，位移或消失，说明药物与环 糊精产生了包合作用，并有助于确定包合物的结构。主要应 用于含碳基药物的包合物检测。
如图，曲线(c)上，176℃有吸收峰， 是NFP熔融峰；曲线(d)上，65℃处 有吸收峰为水溶性材料的熔融峰; 曲线(e)上，200℃内没有锐峰；曲 线(a), (b)均在65℃处出现熔融峰， 而没有NFP在176℃处的特征峰， 其原因可能是在固体分散体中NFP 结晶被抑制；显示水溶性材料的熔 融峰，而不显示NFP的熔融热效应 过程。
2.组成：
客分子（guest molecule）
主分子（host molecule）
❖ 具有包合作用的外层分子称为主分子;被包合到主分子空间 中的小分子物质，称为客分子。
❖ 主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子 (药物)容纳在内，形成分子囊。
3.特点：
1）调节释放速率、提高溶解度、生物利用度 2）液体药物固体化（增加稳定性）、
b．差示扫描量热法
差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC）是使试样和参比物在程序升温或降 温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为 零所必须的热量对温度或时间的依赖关系。DSC的热谱图 的横坐标为温度T，纵坐标为热量变化率dH/dt，得到的 dH/dt—T曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度与 测试物的转变温度相对应。
1.环糊精的分子结构
2.三种CD的基本性质
项目 葡萄糖单体数 Mr 分子空洞内径 空隙深度 空洞体积 [α]25D（H2O）
溶解度（g/L,20℃） 结晶形状（从水中得到）
α-CD 6
972 0.47-0.53nm
0.79nm 17.6nm +150.5°
145 针状
β-CD 7
1135 0.60-0.65nm
2）原理
在DTA曲线中，纵坐标为试样与参比物之温差△T， 横坐标为温度T或控温时间（t）。因参比物在实验温度 范围内不发生任何物理或化学变化，故温度与系统温度 一致，样品的放热或吸热产生温度的上升或下降，与参 比物之间的温差改变导致DTA曲线偏离基线而形成峰。 一般沿坐标轴向下表示吸热，向上表示放热。峰的面积 与样品量和热量的变化成比例。
第十七章 包合物制备技术
一、概述
1.定义： 包合物（inclusion compound/complex）：
一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内而 形成的特殊的复合物。
（a）整个分子包合
（b）部分包合
包合物示意图
包合技术： 一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子 （药物）形成包合物（分子胶囊）的技术。
3）应用
➢
在相转变、熔融、晶型转换、升华等物理过程和脱
氢、降解、氧化还原等化学反应过程均引起温差变化，
从而可以通过差示方法来检测。
➢
用于固体分散体时，主要测试其有否药物晶体的吸
收峰，或测量其吸收峰面积的大小并与物理混合物比
较，可考察其药物在载体中的分散程度。
举例：硝苯地平NFP固分散体的 DTA测试
经环糊精包合（固体分散体）后，药物结晶度下降或 消失，其熔点处的结晶吸热峰在热分析图谱上消失或 减弱。
常用差示热分析法和差示扫描量热法两种
a．差热分析
1）定义
差热分析（DTA differential thermal analysis）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同 环境中，测试两者的温度差（△T）随温度（或时间） 的变化关系。
固体分散体 物理混合物 泊洛沙姆
原料药
间尼索地平固体分散体DSC图
图 丙硫米唑HP－CD包合物 的DSC图谱
a 为丙硫米唑原料；
b 为HP-CD；
c 为丙硫米唑与HP-CD物理混 合物；
d 为丙硫米唑与HP-CD 1：1投 料、经共沉淀法制备的包合 物；
e 为丙硫米唑与HP-CD1：1投 料、经冷冻干燥法制备的包合 物。
3.X射线衍射法―晶体特征衍射峰消失， 生成无定形或非晶态物
鉴别固体分散体时，比较药物、载体、药物与载体物理 混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的 结晶性质及结晶度大小。若有药物晶体存在，则在衍射图上 就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。
物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加， 衍射峰位置及强度无改变。药物在包合物（固体分散体）中 以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。
物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。不存在离 子键、共价键或配位键等化学键的作用，主要是一种 物理过程。
形成条件：主要取决于主分子和客分子的立体结构和两 者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的 van der Waals引力的强弱；如分散力、偶极子间引 力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用， 多数为几种作用力的协同作用。
由DSC曲线可知，布洛芬有两处吸热峰，第一个吸 热峰在75.5℃，为布洛芬的熔点峰。第二个吸热峰在 209℃，为布洛芬的蒸发峰，PVP的DSC曲线只显示一个 吸热峰，为PVP中水分的蒸发，布洛芬—PVP共沉淀物 的DSC图中，药物原来两个吸热峰已完全消失，表明共 沉淀物中不存在药物结晶，药物可能与PVP形成络合
防止挥发性成分挥发 3）掩盖不良气味、降低药物的刺激性与毒副作用
二、包合材料(环糊精及其衍生物)
(一)环糊精（cyclodextrin，CD）
淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转 位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶 性白色结晶粉末。
结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏 水性。有α、β、γ三中CD，最常用的为β-CD。
2.影响因素： 主客分子的结构和性质
主客分子的大小、客分子极性的影响 主客分子的比例(非化学剂量关系) 包合条件
包合方法、包合温度、搅拌速率及时间、干燥 过程的工艺参数均可影响包合效率。
四、常用包合技术
液法 研磨法 超声波法
冷冻干燥法 喷雾干燥法
1）饱和水溶液法（重结晶、沉淀法）
5.环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子 比包合和1：2分子比包合，见下图。
(二) β-CD衍生物（亲水性衍生物）
羟丙基（HP-β-CD）：
呈无定形，极易溶于水。
甲基（M-β-CD）： 葡萄糖基 ——降低溶血性，可注射。
三、包合作用影响因素
1.包合原理：
β-CD饱和溶液＋drug（or 其溶液）→搅拌→适当方法 使包合物析出（降温、浓缩等）→沉淀→洗涤→干燥
（t>30min；T：30～60℃）
注：a.如难溶性药物，可加适当有机溶剂溶解。 b.可能有部分药物残留在溶液中，使包合率偏低。
2）研磨法（多小试，工业生产采用胶体磨） 工艺：β-CD+水（2－5倍）+药物（或溶液）→研磨（至 糊状）→低温干燥→洗涤→干燥。
✓ 药剂学方法:
溶解度、溶出速率法等
✓ 物理学方法:
热分析法(DAT和DSC )、X-射线衍射、红外光谱法、核 磁共振波谱法等
1.溶解度及溶出速率测定
Cumulative percent dissoluted %
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
水飞蓟素固体分散体 物理混合物