人卫版药剂学第七版-包合物1
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原料药 SD(1:3) SD(1:1) 物理混合物 Eudragit E100
吲哚美辛固体分散体X射线衍射图(载体材料为Eudragit E-100)
4.红外
比较药物包合前后在红外区吸收的特征,根据吸收峰 的变化情况,如果吸收峰降低,位移或消失,说明药物与环 糊精产生了包合作用,并有助于确定包合物的结构。主要应 用于含碳基药物的包合物检测。
b.差示扫描量热法
差示扫描量热法(differential scanning calorimetery,DSC)是使试样和参比物在程序升温或降 温的相同环境中,用补偿器测量使两者的温度差保持为 零所必须的热量对温度或时间的依赖关系。DSC的热谱图 的横坐标为温度T,纵坐标为热量变化率dH/dt,得到的 dH/dt—T曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度与 测试物的转变温度相对应。
物理过程:主、客分子之间不发生化学反应。不存在离 子键、共价键或配位键等化学键的作用,主要是一种 物理过程。
形成条件:主要取决于主分子和客分子的立体结构和两 者的极性。包合物的稳定性,依赖于两种分子间的 van der Waals引力的强弱;如分散力、偶极子间引 力、氢键、电荷迁移力等,有时单一作用力起作用, 多数为几种作用力的协同作用。
如图,曲线(c)上,176℃有吸收峰, 是NFP熔融峰;曲线(d)上,65℃处 有吸收峰为水溶性材料的熔融峰; 曲线(e)上,200℃内没有锐峰;曲 线(a), (b)均在65℃处出现熔融峰, 而没有NFP在176℃处的特征峰, 其原因可能是在固体分散体中NFP 结晶被抑制;显示水溶性材料的熔 融峰,而不显示NFP的熔融热效应 过程。
5.核磁共振法 6.紫外分光光度法 7.TLC
如布洛芬与PVP之间形成 氢键,在红外光谱上则可 发现布洛芬的羧基吸收峰 1740cm-1变宽和780 cm-1 强峰消失。认为可能由于 布洛芬与PVP在共沉淀物 中以氢键的形式结合。
小结
掌握包合物的概念、特点 、常用的包合材料; 熟悉包合作用的影响因素;包合物的制备方法; 了解包合物的物相鉴定。
原料药
10
20
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40
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பைடு நூலகம்
t/min
水飞蓟素药物和PVP物理混合物及固体分散体溶出度曲线
相溶解度法
一定温度下,测定药物在不同浓度的CD溶液中的溶解度 绘制溶解度曲线,判断包合物是否形成。
2.热分析法(结晶性分析)
热分析法是基于结晶性药物在熔化过程中吸热来对其 结晶程度进行定性或定量分析。
3.X射线衍射法―晶体特征衍射峰消失, 生成无定形或非晶态物
鉴别固体分散体时,比较药物、载体、药物与载体物理 混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱,可确切了解药物的 结晶性质及结晶度大小。若有药物晶体存在,则在衍射图上 就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。
物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加, 衍射峰位置及强度无改变。药物在包合物(固体分散体)中 以无定形状态存在,药物的结晶衍射峰消失。
3)应用
➢
在相转变、熔融、晶型转换、升华等物理过程和脱
氢、降解、氧化还原等化学反应过程均引起温差变化,
从而可以通过差示方法来检测。
➢
用于固体分散体时,主要测试其有否药物晶体的吸
收峰,或测量其吸收峰面积的大小并与物理混合物比
较,可考察其药物在载体中的分散程度。
举例:硝苯地平NFP固分散体的 DTA测试
经环糊精包合(固体分散体)后,药物结晶度下降或 消失,其熔点处的结晶吸热峰在热分析图谱上消失或 减弱。
常用差示热分析法和差示扫描量热法两种
a.差热分析
1)定义
差热分析(DTA differential thermal analysis)是使试样和参比物在程序升温或降温的相同 环境中,测试两者的温度差(△T)随温度(或时间) 的变化关系。
2)原理
在DTA曲线中,纵坐标为试样与参比物之温差△T, 横坐标为温度T或控温时间(t)。因参比物在实验温度 范围内不发生任何物理或化学变化,故温度与系统温度 一致,样品的放热或吸热产生温度的上升或下降,与参 比物之间的温差改变导致DTA曲线偏离基线而形成峰。 一般沿坐标轴向下表示吸热,向上表示放热。峰的面积 与样品量和热量的变化成比例。
2.影响因素: 主客分子的结构和性质
主客分子的大小、客分子极性的影响 主客分子的比例(非化学剂量关系) 包合条件
包合方法、包合温度、搅拌速率及时间、干燥 过程的工艺参数均可影响包合效率。
四、常用包合技术
包合物的制备过程
包合
分离
干燥
饱和水溶液法 研磨法 超声波法
冷冻干燥法 喷雾干燥法
1)饱和水溶液法(重结晶、沉淀法)
防止挥发性成分挥发 3)掩盖不良气味、降低药物的刺激性与毒副作用
二、包合材料(环糊精及其衍生物)
(一)环糊精(cyclodextrin,CD)
淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转 位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物,具水溶 性白色结晶粉末。
结构为中空圆筒形,空穴开口处为亲水性,内部为疏 水性。有α、β、γ三中CD,最常用的为β-CD。
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5.环糊精包合物的结构 环糊精包合物可能主要有如下两种形式,即1:1分子 比包合和1:2分子比包合,见下图。
(二) β-CD衍生物(亲水性衍生物)
羟丙基(HP-β-CD):
呈无定形,极易溶于水。
甲基(M-β-CD): 葡萄糖基 ——降低溶血性,可注射。
三、包合作用影响因素
1.包合原理:
固体分散体 物理混合物 泊洛沙姆
原料药
间尼索地平固体分散体DSC图
图 丙硫米唑HP-CD包合物 的DSC图谱
a 为丙硫米唑原料;
b 为HP-CD;
c 为丙硫米唑与HP-CD物理混 合物;
d 为丙硫米唑与HP-CD 1:1投 料、经共沉淀法制备的包合 物;
e 为丙硫米唑与HP-CD1:1投 料、经冷冻干燥法制备的包合 物。
0.79nm 34.6nm +162.5°
18.5 棱柱状
γ-CD 8
1297 0.75-0.83nm
0.79nm 51.0nm +177.4°
232 梭柱状
3.β-CD的特征:空穴内径适合药物包合
4.β-CD包合优势: 1)包合性好(空间结构决定) 2)毒性小(可水解成葡萄糖) 3)随温度升高溶解度增加(80℃达18.3%) 4)易代谢、吸收(有表面活性物质作用)
✓ 药剂学方法:
溶解度、溶出速率法等
✓ 物理学方法:
热分析法(DAT和DSC )、X-射线衍射、红外光谱法、核 磁共振波谱法等
1.溶解度及溶出速率测定
Cumulative percent dissoluted %
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0
水飞蓟素固体分散体 物理混合物
3)超声法 工艺:β-CD饱和水溶液+药物(或溶液)→超声→过滤→ 洗涤→干燥。
4)冷冻干燥和喷雾干燥法 工艺: 包合→冷冻干燥或喷雾干燥
适于易溶于水、热敏药物; 包合物溶解性好,可注射
适于难溶、疏水性、对热 稳定性药物
洗涤过程作用:除去未包合药物 洗涤溶剂应合适,否则包合率下降
五、固体分散体、包合物物相鉴定
1.环糊精的分子结构
2.三种CD的基本性质
项目 葡萄糖单体数 Mr 分子空洞内径 空隙深度 空洞体积 [α]25D(H2O)
溶解度(g/L,20℃) 结晶形状(从水中得到)
α-CD 6
972 0.47-0.53nm
0.79nm 17.6nm +150.5°
145 针状
β-CD 7
1135 0.60-0.65nm
β-CD饱和溶液+drug(or 其溶液)→搅拌→适当方法 使包合物析出(降温、浓缩等)→沉淀→洗涤→干燥
(t>30min;T:30~60℃)
注:a.如难溶性药物,可加适当有机溶剂溶解。 b.可能有部分药物残留在溶液中,使包合率偏低。
2)研磨法(多小试,工业生产采用胶体磨) 工艺:β-CD+水(2-5倍)+药物(或溶液)→研磨(至 糊状)→低温干燥→洗涤→干燥。
第十七章 包合物制备技术
一、概述
1.定义: 包合物(inclusion compound/complex):
一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内而 形成的特殊的复合物。
(a)整个分子包合
(b)部分包合
包合物示意图
包合技术: 一种主体分子(具有空穴结构)包合另一客体分子 (药物)形成包合物(分子胶囊)的技术。
由DSC曲线可知,布洛芬有两处吸热峰,第一个吸 热峰在75.5℃,为布洛芬的熔点峰。第二个吸热峰在 209℃,为布洛芬的蒸发峰,PVP的DSC曲线只显示一个 吸热峰,为PVP中水分的蒸发,布洛芬—PVP共沉淀物 的DSC图中,药物原来两个吸热峰已完全消失,表明共 沉淀物中不存在药物结晶,药物可能与PVP形成络合
2.组成:
客分子(guest molecule)
主分子(host molecule)
❖ 具有包合作用的外层分子称为主分子;被包合到主分子空间 中的小分子物质,称为客分子。
❖ 主分子为包合材料,具有较大的空穴结构,足以将客分子 (药物)容纳在内,形成分子囊。
3.特点:
1)调节释放速率、提高溶解度、生物利用度 2)液体药物固体化(增加稳定性)、