生殖内分泌基础

自然周期月经前后的激素变化
1.inhibin-A 在黄体期 末（D-3～4）降低，E 和P与inhibin-A的同步 下降
2.FSH随之升高（月经前3 天）
3.FSH在月经周期第三天 达到峰值
JCEM,1993,77：439-442
ER阻断组
ER阻断组： 1.早卵泡期FSH较对照组高 2.晚卵泡期inhibin B,A和E
（Human Reprod update,2000,6:307-312）
卵泡成熟：
晚期卵泡成熟（>13mm） 需要卵泡上有LHR
(JCEM,1999,84:228-232)
rFSH阈值和窗
优势卵泡
直径>10mm, 相应的雌激素升高 LH峰前7天起卵泡生长平均1.1mm/d 排卵前最大卵泡直径中位数20.5mm
两件事和对应的两种激素是各自分别独立作用， 又是互相关联的，两件事件的发生并非一定同时。
卵泡期的三个阶段
卵泡募集：
基础FSH升高（rFSH），黄体晚期2-5mm的卵泡对rFSH敏感
（J Soc.Gynecol.Investig,2000,7(supple No.1,581）
优势卵泡选择:
在周期的第7-8天，就已经决定了对排卵卵泡的选择。月经第7天前给予外 源性FSH仍可挽救将闭锁的卵泡
JCEM 1992,74:322-331
提示黄体期E对内膜的作用不是月经来潮所必需的
“双事件，双激素作用”
“Two event, two hormone process”
双事件：月经来潮(标志月经周期开始)； 基础FSH升高（rFSH）（标志卵泡周期开始）
双激素：孕酮撤退引起月经来潮； 雌激素下降引起基础FSH升高
提示可以在月经周期中用外源性E来程序化卵泡发育 （programming ovulation）
Fertil & Steril ,1999,72(1):77-82
月经来潮的控制
月经来潮的控制
卵泡期：雌激素 黄体期：雌激素+孕激素
哪种激素是“操盘手”？
月经来潮的调控
在接收赠卵的患者（卵巢无功能） 单用雌激素14天 接用孕激素6-10天（相当于月经20-24天） 诊刮内膜为分泌期内膜 黄体期单独孕酮可以控制月经来潮
3.FSH升高直接与E下降相关
Human Reprod,2005,20(1):96-100
卵泡发育周期起始的调控
初始募集：
AMH, Kit(SCF)
垂体
FSH
周期募集：
颗粒细胞 旁分泌和自分泌，抑制素，激活素，IGF
卵巢 卵母细胞 GDF9, BMP15
在卵泡发育的各个关键点，哪种因子是“操盘手”？
月经周期与卵泡发育周期 -- 生殖内分泌基础
李予
经典的月经周期概念
月经周期的概念： 月经来潮第一天到下一次月经来潮前一天
月经周期包括以下各期： 卵泡期：从月经来潮到排卵 排卵期： 黄体期：排卵到下一次月经来潮
月经周期长短的差异： 卵泡期长短不一 黄体期相对恒定14天
卵泡发育周期的概念
3.FSH保持低值直至停药， FSH升高并在月经第6天 达峰值
JCEM,1993,77：439-442
外源性给药 - 程序化排卵
26例有规律排卵和月经的不孕妇女 月经第25天开始使用E(补佳乐）2mg，Bid,直至下一次
月经来潮后1-15天，在停药第0、3、9天测激素水平和B超 月经周期如期来潮（E没有推迟开始用药周期的月经） E可以有效地控制FSH的上升：停用E,FSH即上升 停药日没有优势卵泡 73%（19/26）的受试者的LH峰值在停药第13天出现
周期募集
AMH
内分泌周期 卵泡周期
内膜周期
rFSH
两种细胞、两种促性腺激素学说
卵泡的发育及雌二醇(estradiol,E2)的生成需两种细胞, 即颗粒细胞和卵泡内膜细胞,以及两种促性腺激素,即FSH 和LH的合作
卵泡内膜细胞,在LH刺激下产生雄激素包括雄烯二酮 (androstenedione,A)及睾酮(testosterone,T)
较对照组高 3.FSH和LH峰值较对照组高 4.黄体期FSH较对照组高 5.两组黄体期长度没有差异
JCEM,2003,88(4):1766-1771
ER阻断组，对照组o
FSH升高时点的决定因素
1.LH峰值后第10天（或周期 第25天）开始使用经皮 E0.2mg/天，直至月经第3 天早晨停药。
2.Inhibin-A 和P没有受影 响，月经如期来潮，
广义：从卵泡离开静止状态（原始卵泡）始 到排卵或凋亡闭锁
狭义：卵泡发育从FSH依赖阶段始到排卵
狭义的卵泡发育周期分为： 卵泡期：基础FSH（rFSH）上升到LH峰，一般13天 黄体期：LH峰到月经来潮 黄体卵泡过渡期：真正的卵泡期的开始
初始募集
周期募集
卵泡生长的初始募集和周期募集
FSH 初始募集 SCF
自然周期和促排卵周期的FSH阈值和窗
自然周期 常规促排卵周期 温和促排卵周期
Fauser: Human Reprod, 2010,25(11):2678-2684
FSH升高的时点
1.102位健康有规律月经周期 妇女（19-52岁，平均36.5 岁）的836个周期的观察
2.结果显示：在正常月经周 期，FSH在经前4天升高
（Human Reprod update,2000,6:307-312）
LH峰
LH峰后36小时排卵 LH 峰提前或过晚(>D13-14)与不良生殖结局有关 LH峰的控制实际上有两个突出的影响机制：
11去氧皮质酮
21羟化酶
11去氧皮质醇
皮质酮
11 羟化酶
皮质醇
去氢表雄酮
雄稀二酮
雌酮
睾酮
5还原酶
双氢睾酮
17雌二醇 芳香化酶
卵泡周期的启动
rFSH阈值和窗
卵泡早期的FSH值： 卵泡发育持续的阈值；优势卵泡形成： 窗口关闭 Walter Vegetti: RBM Online, 2006,12(6):684-694
颗粒细胞上有FSH受体,FSH活化芳香化酶系统,使雄激素转 化为E2
双细胞和双促性腺激素
卵泡膜细胞
颗粒细胞
Walter Vegetti: RBM Online, 2006,12(6):684-694
类固醇生物合成途径：
胆固醇
醛固酮
孕烯醇酮
孕酮
17羟化酶
17羟孕 稀醇酮
17羟孕酮
17、20碳链裂解酶