艾滋病患者抗癫痫药物与抗逆转录病毒药物联合使用的专家共识

艾滋病患者抗癫痫药物与抗逆转录病毒药物联合使用的专家共识

艾滋病在中国人群的感染基数大、且发病率有逐年上升的趋势。据统计，大约2.6％-6.1％的艾滋病患者会发生癫痫。针对这一部分人群，抗癫痫药物(AEDs)与抗逆转录病毒药物(ARV)联合使用是重要的治疗手段。而多项回顾性队列研究和药代动力学研究表明，AEDs与ARV间存在药物相互作用，可影响药物疗效。目前，国内尚无AEDs与ARV联合使用指南。本文组织我国癫痫研究领域的专家，通过文献复习、参考国外资料及相关指南，结合我国国情和临床现状，制定该专家共识，为AEDs与ARV 联合使用提供指导。

1 艾滋病的流行病学

据中国卫计委、联合国艾滋病规划署和世界卫生组织统计，截至2011年底《中国共有艾滋病病毒感染者和艾滋病患者78万人，其中艾滋病患者15.4万人，中国人群的感染率为0.058％；2011年新发艾滋病病毒感染者4.8万人，且近年来有逐年上升趋势。在艾滋病患者尸检中，约70％-80％合并有神经系统病变。30％-40％艾滋病患者生前合并有神经系统症状及体征，其中10％-27％患者以神经系统症状为首发症状。2.6％-6.1％的艾滋病患者并发癫痫，并在发病初期接受AEDs治疗(三个III类研究，n=434100550)。

我国对艾滋病患者提供的一线免费ARV药物治疗包括核苷类逆转录

酶抑制剂(NRTI)齐多夫定、司他夫定、拉米夫定、去羟基苷；非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)奈韦拉平和依非韦仑。另外还有一些自费药物，如蛋白酶抑制剂(PI)洛匹那韦、利托那韦、阿扎那韦、拉替拉韦等。

2 AEDs与ARV的联合应用时的相互作用

当艾滋病患者合并癫痫时，需同时服用AEDs。然而许多AEDs与ARV 之间存在复杂的相互作用。国外多个研究报道(IV级研究)患者的AEDs浓度在ARV治疗启动后发生改变。例如，具有酶诱导作用的传统AEDs如苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等，可降低通过细胞色素P450系统代谢途径代谢的NNRTI和PI的有效剂量，导致抗病毒治疗失败、临床疾病出现进展及出现ARV抵抗。另外，使用降低AEDs血药浓度的ARV时，可降低AEDs的治疗效果、妨碍癫痫的控制。AEDs与ARV相互作用时，还可以通过提高任一药物的血药浓度而增加其毒性。而且有效的艾滋病治疗需要终身服用至少3种药物，部分艾滋病患者还需要使用酶诱导药物治疗肺结核。因此，合理的联合使用AEDs与ARV对合并癫痫的艾滋病患者具有重要意义。

血清HIV病毒载量常被作为艾滋病患者接受ARV治疗后重要的疗效评判指标。ARV治疗浓度不足时HIV病毒的抑制率较低，可导致机体免疫功能衰竭，CD4+T细胞减少、临床进展和机会性感染增加，也易导致ARV耐药性的产生。因此，在研究酶诱导的AEDs与ARV相互作用时，血清HIV病毒载量可作为评判AEDs是否影响酶诱导药物的有效指标。

3 艾滋病患者AEDs的药物剂量调整

3.1 苯妥英钠使用苯妥英钠可以分别降低洛匹那韦和利托那韦33％和28％的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)(II类证据)。反过来，洛匹那韦/利托那韦(400/100mg，2次/d，连用10d)可以降低苯妥英钠31％的AUC(III类证据)，故接受苯妥英钠治疗的患者，如果需要使用洛匹那韦/利托那韦，则苯妥英钠用量应增加约50％以保持血药浓度不变(C级)。另一个III类研究显示，将接受齐多夫定+苯妥英钠治疗的艾滋病患者和接受苯妥英钠治疗的非艾滋病患者进行对比，发现最合适的苯妥英钠剂量为300mg/d，且齐多夫定对苯妥英钠血药浓度未产生影响。

3.2 丙戊酸一项III类研究发现，每天服用洛匹那韦/利托那韦

400/100mg加用丙戊酸钠500mg/d，连用7d，结果洛匹那韦平均AUC 增加38％，而丙戊酸钠血药浓度无显著变化。依非韦仑600mg/d与丙戊酸500mg/d合用7d后，丙戊酸和依非韦仑的血药水平无显著变化(III类研究)，故联合治疗时依非韦仑不需要调整剂量(C级)。另一项III类研究表明，丙戊酸对阿扎那韦及利托那韦无影响。一个II类开放标签的研究结果发现与丙戊酸合用后，齐多夫定的AUC从0.65mg/(h·L)增加至了

1.17mg/(h·L)(P＜0.05)。因此，丙戊酸可增加齐多夫定的血药浓度(1项II类研究)，联合治疗时需减少齐多夫定剂量(C级)。

3.3 拉莫三嗪一项II类研究表明拉莫三嗪单独治疗与拉莫三嗪合并阿扎那韦治疗时药代动力学一致，而在与利托那韦及阿扎那韦三者合用时，拉莫三嗪的AUC减少32％，半衰期缩短27％。故接受利托那韦/阿扎那韦治疗的患者若需使用拉莫三嗪，则需要增加约50％拉莫三嗪的剂量

才能使其血药浓度不变(C级)。一个II类研究结果表明拉莫三嗪与拉替拉韦间不存在相互作用，故拉替拉韦和拉莫三嗪合用时拉莫三嗪可能不需要调整剂量(C级)。

3.4 卡马西平在一项随机、开放、交叉研究(III类研究)结果显示，卡马西平降低依非韦仑36％的AUC。使用依非韦伦后，卡马西平的AUC 下降27％，但其代谢产物卡马西平-10，11环氧化物的水平未受影响。

综上所述，对艾滋病患者联合应用AEDs与ARV治疗时，应该充分考虑到合用药物相互作用时药物代谢和相互抑制诱导。联合使用一种PI或NNRTI类ARV和一种酶诱导的AED可能因药代动力学相互作用导致抗病毒治疗失败率增加。当患者正在服用包括PI或NNRTI等ARV药物时，应当避免使用酶诱导性的AEDs，防止疾病进展出现临床并发症以及ARV 抵抗。如果必须使用酶诱导的AEDs治疗，则需严密监测药代动力学和血药浓度，以确保ARV疗效(C级)。

共识制定专家委员会成员（按姓氏笔画顺序排列）

丁美萍、王小珊、王天成、王中原、王玉、王玉平、王世民、王学峰、王晓飞、王康、王湘庆、王微微、王群、邓学军、朱雨岚、朱遂强、伍国锋、任连坤、任惠、刘玉玺、江文、孙红斌、连亚军、肖波、吴原、汪昕、宋治、宋毅军、张敬军、陈阳美、周东、周列民、周盛年、郑荣远、孟红梅、赵永波、赵传胜、洪震、徐祖才、黄华品、黄志凌、廖卫平