原料药中杂质的控制与案例分析
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7. 酯的水解 8. 聚合反应 9. 其它反应
抗生素室
基于降解反应的杂质分析
发生在头孢菌素R3取代基的降解反应
O R1 HN
O
S
N CH2OCOCH 3
COOH
O R1 HN
O
S
N CH 2OH
COOH
O
S
R1 HN
N
O
CH 2
O O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进 行分子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
抗生素室
杂质谱控制与杂质控制的区别？
头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图 1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢 泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NACCPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟 酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B
1. 对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那 些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。
① 根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成 工艺中可能产生的副产物；
② 根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关 物质；
③ 根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产 生的降解产物；
1. 杂质B、杂质E可以源于头孢噻肟的降解
抗生素室
ຫໍສະໝຸດ Baidu质谱分析
头孢噻肟有关物质分子结构
抗生素室
头孢噻肟钠的合成工艺
抗生素室
2. 杂质E可以源于起始原料
3. 杂质E可以源于合成中的 任一中间过程
3. 6、7位氢的反向异构
R1CONH
H
H S
N
O
R2
COOH
R1CONH O
H S
N R2
COOH
R1CONH
H S
N
O-
R2 COOH
R1CONH
H
H S
N
O
R2
COOH
抗生素室
4. 7位碳相连的侧链反应
O R1 HC C HN
NH 2 O
S
N R2
COOH
R1
H N
O
ON H
分子结构中7位碳侧链上有α-氨基的头孢菌素，如头孢氨苄、 头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢来星、头孢克罗等药物，还 可发生分子内亲核反应，生成哌嗪二酮衍生物的降解物
原料药中杂质的控制与案例分析
中国药品生物制品检定所 胡昌勤
抗生素室
杂质质控理念的变迁
纯度控制
杂质控制
杂质谱 控制
第一次飞跃 第二次飞跃
Impurity Profile （杂质谱）: A description of the
identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和 未知杂质的总的描述。
抗生素室
新药原料药的杂质限度
最大日剂量 ≤2g >2g
报告阈值 0.05% 0.03%
鉴定阈值
0.10%或1.0mg (取最小值)
0.05%
界定阈值
0.15%或1.0mg (取最小值)
0.05%
（以原料药的响应因子计）
抗生素室
如何合理的对原料药中的杂质 进行报告和控制？
抗生素室
研究报告中对有机杂质的基本要求
④ 根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂 质的关键工艺。
抗生素室
头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium） 杂质的控制
CH3
CO2Na
O
OO
N H
N
O
CH3
N H2N
S
N O
S HH
以头孢菌素C为起始物，先经化学或酶催化反应生成7-氨 基头孢烯酸（7-ACA），然后进行酰化反应生成头孢噻 肟酸（CTAX），最后生成头孢噻肟钠（CTAX-Na）。
基本术语
Qualification(界定)：是获得和评价与研发新药相关的 杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈 值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这 个阈值下可以确保药品的生物安全性。 Reporting threshold 或 Reporting level (报告阈值或报 告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。 Identified threshold (鉴别阈值）：新药注册时杂质应 被鉴别的限度。 Qualificated threshold (界定阈值）：新药注册时杂质 应被界定的限度。
– 对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（ 在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质 ）的安全性评估
抗生素室
杂质的分类
有机杂质
– 反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试 剂、配位体、催化剂等
无机杂质
– 试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过 滤介质、活性炭等
残留溶剂
– 常用的有69种
抗生素室
O R1 HN
O
S
N CH 2OH
COOH
O
S
R1 HN
N
O
CH 2
O O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分 子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
抗生素室
6. 双键顺反式异构（E-异构） 头孢曲松、头孢噻肟、头孢它啶、头孢地尼等有甲氧亚 氨键的头孢菌素均会产生E-异构体，多数在光照的情况 易发生此类反应。
抗生素室
杂质谱控制的整体解决方案
抗生素室
原料药杂质控制的相关法规
Q3A： 新原料药中的杂质 Q3B： 新药制剂中的杂质 Q3C： 残留溶剂
➢化学药品杂质研究的技术指导原则
抗生素室
对新原料药中的杂质如何进行阐述？
化学方面
– 分类与鉴定 – 报告 – 杂质的控制（检查项目、限度） – 分析方法
安全性方面
抗生素室
头孢菌素的各种可能的降解反应类型
1. -内酰胺环的降解
O R1 HN
O
S
N R2
COOH
O
S
R1 HN
O HN
OH
R2
COOH
O
H2 S
R1 HN C
HN R2
COOH
2. 氢化噻嗪环的双键异构（Δ-异构）
R1CONH O
B:
H SH
N R2
COOH
R1CONH O
S
N R2
COOH
抗生素室
抗生素室
COOH
O
R
O
N
NH 6 S
NH 2
O
6H
NH
NH 2
O
N6
HO N
具有苯苷氨酸侧链的-内酰胺抗生素可以降解为2-羟 基-3-苯基吡嗪衍生物，这种化合物具有荧光特性，头 孢克洛、氯碳头孢均会产生这种降解产物。
抗生素室
5. 发生在R3取代基的反应
O R1 HN
O
S
N CH2OCOCH 3
COOH
抗生素室
基于降解反应的杂质分析
发生在头孢菌素R3取代基的降解反应
O R1 HN
O
S
N CH2OCOCH 3
COOH
O R1 HN
O
S
N CH 2OH
COOH
O
S
R1 HN
N
O
CH 2
O O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进 行分子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
抗生素室
杂质谱控制与杂质控制的区别？
头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图 1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢 泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NACCPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟 酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B
1. 对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那 些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。
① 根据合成工艺中化学反应的原理，结合反应条件等，阐述合成 工艺中可能产生的副产物；
② 根据起始原料的结构及来源，阐述可能由起始原料引入的有关 物质；
③ 根据起始原料、中间体、产物的结构特点，产生合成中可能产 生的降解产物；
1. 杂质B、杂质E可以源于头孢噻肟的降解
抗生素室
ຫໍສະໝຸດ Baidu质谱分析
头孢噻肟有关物质分子结构
抗生素室
头孢噻肟钠的合成工艺
抗生素室
2. 杂质E可以源于起始原料
3. 杂质E可以源于合成中的 任一中间过程
3. 6、7位氢的反向异构
R1CONH
H
H S
N
O
R2
COOH
R1CONH O
H S
N R2
COOH
R1CONH
H S
N
O-
R2 COOH
R1CONH
H
H S
N
O
R2
COOH
抗生素室
4. 7位碳相连的侧链反应
O R1 HC C HN
NH 2 O
S
N R2
COOH
R1
H N
O
ON H
分子结构中7位碳侧链上有α-氨基的头孢菌素，如头孢氨苄、 头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢来星、头孢克罗等药物，还 可发生分子内亲核反应，生成哌嗪二酮衍生物的降解物
原料药中杂质的控制与案例分析
中国药品生物制品检定所 胡昌勤
抗生素室
杂质质控理念的变迁
纯度控制
杂质控制
杂质谱 控制
第一次飞跃 第二次飞跃
Impurity Profile （杂质谱）: A description of the
identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在于药品中所有已知杂质和 未知杂质的总的描述。
抗生素室
新药原料药的杂质限度
最大日剂量 ≤2g >2g
报告阈值 0.05% 0.03%
鉴定阈值
0.10%或1.0mg (取最小值)
0.05%
界定阈值
0.15%或1.0mg (取最小值)
0.05%
（以原料药的响应因子计）
抗生素室
如何合理的对原料药中的杂质 进行报告和控制？
抗生素室
研究报告中对有机杂质的基本要求
④ 根据产物及杂质的结构特点，结合纯化精制工艺，阐述去除杂 质的关键工艺。
抗生素室
头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium） 杂质的控制
CH3
CO2Na
O
OO
N H
N
O
CH3
N H2N
S
N O
S HH
以头孢菌素C为起始物，先经化学或酶催化反应生成7-氨 基头孢烯酸（7-ACA），然后进行酰化反应生成头孢噻 肟酸（CTAX），最后生成头孢噻肟钠（CTAX-Na）。
基本术语
Qualification(界定)：是获得和评价与研发新药相关的 杂质的数据的过程，这些数据用于建立新药的安全阈 值（水平），单个的或一些已确定的杂质的含量在这 个阈值下可以确保药品的生物安全性。 Reporting threshold 或 Reporting level (报告阈值或报 告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。 Identified threshold (鉴别阈值）：新药注册时杂质应 被鉴别的限度。 Qualificated threshold (界定阈值）：新药注册时杂质 应被界定的限度。
– 对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（ 在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质 ）的安全性评估
抗生素室
杂质的分类
有机杂质
– 反应起始物、副产物、中间体、降解产物、试 剂、配位体、催化剂等
无机杂质
– 试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐及过 滤介质、活性炭等
残留溶剂
– 常用的有69种
抗生素室
O R1 HN
O
S
N CH 2OH
COOH
O
S
R1 HN
N
O
CH 2
O O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分 子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
抗生素室
6. 双键顺反式异构（E-异构） 头孢曲松、头孢噻肟、头孢它啶、头孢地尼等有甲氧亚 氨键的头孢菌素均会产生E-异构体，多数在光照的情况 易发生此类反应。
抗生素室
杂质谱控制的整体解决方案
抗生素室
原料药杂质控制的相关法规
Q3A： 新原料药中的杂质 Q3B： 新药制剂中的杂质 Q3C： 残留溶剂
➢化学药品杂质研究的技术指导原则
抗生素室
对新原料药中的杂质如何进行阐述？
化学方面
– 分类与鉴定 – 报告 – 杂质的控制（检查项目、限度） – 分析方法
安全性方面
抗生素室
头孢菌素的各种可能的降解反应类型
1. -内酰胺环的降解
O R1 HN
O
S
N R2
COOH
O
S
R1 HN
O HN
OH
R2
COOH
O
H2 S
R1 HN C
HN R2
COOH
2. 氢化噻嗪环的双键异构（Δ-异构）
R1CONH O
B:
H SH
N R2
COOH
R1CONH O
S
N R2
COOH
抗生素室
抗生素室
COOH
O
R
O
N
NH 6 S
NH 2
O
6H
NH
NH 2
O
N6
HO N
具有苯苷氨酸侧链的-内酰胺抗生素可以降解为2-羟 基-3-苯基吡嗪衍生物，这种化合物具有荧光特性，头 孢克洛、氯碳头孢均会产生这种降解产物。
抗生素室
5. 发生在R3取代基的反应
O R1 HN
O
S
N CH2OCOCH 3
COOH