9.伴随诊断-开启肺癌精准医疗之门 周晓燕

一致性 ：88%; 灵敏性：77%;
特异性：96%
224例患者同时提供了组织和血浆样本
Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O Mok T, et al. 2013 ASCO Abstract 8021
Cobas和 数字PCR 检测性能
N=82
19 Del 灵敏度 84%
对于NSCLC，十年内
化合物研究增加62% 研发投入翻了一番
FDA 批准 – 流程
简化
生物标志物检测指
导下的临床治疗， 成功率翻了六倍
Without a CDx
With a CDx
FDA 批准的可能性
Nature America, Clinical development success rates for investigational drugs M Hay, DW Thomas, JL Craighead, C Economides & J Rosenthal © 2014
基因驱动靶向治疗
近10 年来已发现肺腺癌的基因改变有: EGFR 突变、KRAS 突变、 BRAF 突变、ALK突变、MEK 突变、PI3KCA 突变及HER2 突变。 另有约45% 左右的基因改变尚在探索中。 •EGFR：Erlotinib, Gefitinib
•ALK：Crizotinib, Alectinib •ROS1：Crizotinib •Met：MetMAb，Crizotinib •HER：Afatinib，Dacomitinib, CO-1686
•KRAS：Selumetinib，Trametinib
•BRAF：Dabrafenib
Right methods for Right markers
DNA 分子病理
RNA
Protein
Right methods for Right markers-cntd.
Biomarker
EGFR 突变 ALK 融合
参与质控项目
10个石蜡标本
7个细胞系 3个组织 正确率
60% 70% 80% 90% 100%
2013 1 3 4 15 46
2014
2015
合计
69
肿瘤分子病理检测
平台建立与质量控制
EGFR 基因检测流程 -组织质控和DNA指控是关键
分子病理流程 -需要临床病理紧密合作
肺癌分子病理简介
肺癌EGFR 和ALK检测 现状和质控
包 /年
＞10-30 vs. 0-10 ＞30 vs. 0-10
Hale Waihona Puke Baidu
0.51（0.38-0.66） 0.26（0.19-0.35）
＜0.001
临床优势因素富集了EGFR基因突变的几率
Shi Y.et al. J Thorac Oncol.2014;9(2):154-162.
国家 USA
EGFR检测率 64%
未来NSCLC诊疗模式
血液EGFR检测介绍
血浆EGFR 检测
外周血游离DNA(cfDNA： 由凋亡和坏死的肿瘤细胞产 生，其遗传学特性 与肿瘤基因组DNA相似。
cfDNA特点： 1. cfDNA在血浆中浓度变动大 (101200ng/mL) 2. cfDNA片段很短(~180bp) 3. 肿瘤释放的cfDNA在总cfDNA中的 含量不稳定 (3%-93%)
其他
62 117
3
31(50.0) 63(53.8)
3(100.0)
37.9-62.1 44.8-62.6
43.9-100.0
N=161/288 371/594 123/264 9/24 74/262 4/10
EGFR突变状态的多变量回归分析
变量 对比 印度 vs. 中国 种族 泰国 vs. 中国 越南人 vs. 中国 菲律宾人 vs. 中国 估计OR（95%CI） 0.24（0.13-0.43） 1.14（0.77-1.70） 2.05（1.35-3.10） 1.07（0.63-1.83） P值 ＜0.001
基于肿瘤 组织的 EGFR突变 检测 基于血浆 cfDNA的 EGFR突变 检测 241 M+ 96 451 阳性率32%
EGFR活化突变 组 织
EGFR M+ EGFR M总计
血液 EGFR M+ 69 5 74 EGFR M21 129 150 总计 90 134 224
阳性率40%
427
M+ 138
伴随诊断-开启肺癌精准医疗之门
周晓燕 复旦大学附属医院
肺癌伴随诊断简介
肺癌EGFR 和ALK检测 质控
血液EGFR检测介绍
分子病理学
Histologic Pathology
Molecular Pathology
NSCLC: 从病理分型到分子分型的演变
NSCLC不再是一个疾病，而是一组疾病，需要分类诊断治疗
38.1（36.339.9）
26.5/53. 9
40.0/57.6
28.9/64.3
无数据
47.5/14.9/10.1
50.7/58.3/14.3
27.6/32.0/25.0
48.2（42.9-53.6） 34.2/65.3 30.2（28.0-32.6） 18.1/52.9
35.8（34.1-37.6） 24.0/53.3 38.9（29.5-49.2） 25.0/57.9 42.9（38.9-47.0） 27.7/63.3 53.3（50.8-55.7） 42.9/63.9 45.1（40.6-49.8） 31.8/56.8
药物
EGFR-TKI ALK-TKI
检测方法
cobas/ARMS VENTANA/FISH
肺癌分子病理简介
肺癌EGFR 和ALK检测 现状和质控
血液EGFR检测介绍
国际指南推荐
2013
所有接收EGFR-TKI/ALK-TKI治疗的病人均需要接收EGFR/ALK检测
中国指南和专家共识
2011
2013
2015
今天中国越来越多医院开展EGFR基因 突变检测，全国检测率正逐年上升
中国院内EGFR基因突变检测中心
2013年院内检测中心 2014年新建的院内检测中心
2011 2012 2013 2014
检测率
阳性率 检测中心数 平均检测 时间(天)
6%
30% 39 10
14%
32% 50 7
20%
33% 70 6
(33/41)
70%
(16/23)
61%
(14/23)
cobas和 数字PCR 检测性能-cont`
7ddPCR阴性，3/4接近 ddPCRLOD ，提示血液中 真无 突变
7/9 cobas 和ddPCR均阳性， 提示可能组织异质性
伴随诊断加速药物面世
有伴随诊断方法的靶向药物被FDA批准的机率提高了600%
PIONEER研究前瞻性证实了亚裔腺癌的EGFR高突变率，为51.4%。
种族 N EGFR突变N(%) 95%CI
中国 印度 日本
越南
1074 73 1
120
556(51.8) 16(21.9) 0(0.0)
77(64.2)
48.8-54.7 14.0-32.7 0.0-79.3
55.3-72.2
菲律宾 泰国
印度尼西亚（101）28.7（20.8-38.2） 28.8/28.6
19.5/56.5
25.6/50.6 无数据 16.0/66.7 无数据 43.3/66.0 45.7/66.0
39.3/5.6/3.0
43.0/11.1/5.7 45.7/未检测 41.5/0/0 45.5/100/100 55.6/26.4/22.6 45.8/18.2/20.0
马拉西亚（352） 45.7（40.6-51.0） 35.3/57.6
50） KATO越南（ T, et al. 2014 ASCO Abstract36.0 8005. （24.1-49.9）
27.6/47.6
18.2/66.7
36.0/未检测
亚裔晚期肺腺癌患者的分子流行病学特征 （PIONEER）
ALK 检测率 58%
France
Spain Germany Italy Japan
66%
66% 57% 59% 65%
37%
36% 34% 26% NA
China*
27%
NA
Ipsos Health Care, EU tandem Oncology Monitor MAT Q3 13; Novartis Oncology Frontier Oncology * Data form AstraZeneca China internal
(22/27)
cobas EGFR plasma
BEAMing dd PCR
85%
(22/26)
特异性 L858R
灵敏度 特异性
97%
(29/30)
97%
(29/30)
88%
(21/24)
88%
(21/24)
84%
(31/32)
84%
(31/32)
T790M
灵敏度 特异性 74%
(31/42)
81%
总计（10,687）
男 /女 （%）
目前+吸烟史/不吸 烟（%）
27.4/60.8
腺癌/其他亚型/仅鳞癌 （%）
46.5/13.3/7.6
39.6（38.7-40.5） 27.8/56.5
中国（2694）
香港（334） 日本（1524）
韩国（2950） 菲律宾（90） 新加坡（562） 台湾（1569） 泰国（443）
克里夫兰对晚期肺癌重复活检(RTB)的临床经验
病人数：N=184 年 龄：64.6（20.8-86.9） 性 别：M=104；F=80
FASTACT-II： 基于肿瘤组织/血浆cfDNA检测的EGFR突变状态
方法为cobas-EGFR_FFPET检测
500 400 300 200 100
0 全组
27%
33% 110 6
截至2014年12月，全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台
Data form AstraZeneca China internal
总体肺癌患者突变率高达38.1%
EGFR突变阳性患者地区、人口学和组织分型分布
EGFR突变阳性率
EGFR突变阳性% （95%CI）