比卡鲁胺中间体4-氨基-2-三氟甲基苯腈的合成

第４２卷第５期
２０１２年１０月
精细化工中间体
ＦＩＮＥ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ｌＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ
Ｖ０１．４２
Ｎｏ．５
０ｃｔｏｂｅｒ ２０１２
比卡鲁胺中间体４一氨基一２一三氟甲基苯腈的合成
谢媛，陈宏博’，张同斌
（大连理工大学化学学院，辽宁大连１１６０２３）
摘
要：以间氟三氟甲苯为原料。经溴化反应、格氏反应、氰化反应和氨化反应，合成了４一氨基一２一三氟
了使用氰化亚铜、氰化钠这一类剧毒化合物，邻苯 二甲酰亚胺钾盐作为氨源避免发生偶联反应。且生 成的邻苯二甲酰肼可用作医药双肼酞嗪的中间体， 原料易得、条件温和、操作简单、收率高、环境友
（Ｅ—ｍａｉｌ：）【ｉｅｙＩＩ∞ｄｌ＠１２６．ｃｏｍ）
作者简介：谢嫒（１９８６一），女，辽宁葫芦岛人，硕士研究生，主要从事药物中间体合成。 联系人：陈宏博，教授，主要从事有机合成及单元反应技术。 收稿日期：２０１２—１０—０２
ｍＬ
响。这是由于冰乙酸促进二溴海因释放溴离子并提 供质子，当ｎ（冰乙酸）：ｎ（间氟三氟甲苯）＝２：ｌ时， 二溴海因的溴离子全部参与反应。由此可见，当 凡（浓硫酸）：凡（冰乙酸）：ｎ（间氟三氟甲苯）＝１．５３：２：１ 时，溴化反应的收率较高。 ３．２不同的氨化试剂对氨化反应的影响 尝试用不同的氨化试剂与４一氟一２一三氟甲基苯 腈反应，用高效液相色谱检测反应进度，测得产物 的转化率，见表２。
过滤，浓缩滤液，得到的粗产品用９５％乙醇重结 晶，得到１２．８０ ｇ白色固体１，收率８６％，纯度 ＞９９％（ＧＣ）。ｍ．ｐ．１４２—１４３℃（文献‘５１值：ｍ．ｐ． １４２～１４３℃）。ＭＳ（ｍ／Ｚ）：１８６［Ｍ＋］；ＩＲ（ＫＢｒ，
ＴａｂＩｅ ２
Ｔｈｅ
１，／ｃｍ。１）：３
ｅ眠ｔ ｏｆ踟ｏⅡｉａｔｉ蚰ｒ豫ｇｅｎｔ
毗ｍ－１）：３
１ ２１７，
１２５，３ １００，２ ２３５，１ ６１４，１ ４９８，ｌ ３７６，
１ ０４７。
ｌ １５５，
２．３．４
４一氨基一２一三氟甲基苯腈（１）的合成 在三口瓶中加入１５．１２ ｇ（０．０８ ｍ０１）４一氟一２一
万方数据
４２
精细化工中间体
第４２卷
三氟甲基苯腈、１６．１８ ｇ（０．０８８ ｍ０１）邻苯二甲酰亚 胺钾盐和１００
ｍ—ｎｕｏｒｏ一（ｔｒｉｎｕｏｍｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅ
ｖｉａ
ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎ， ｂｙ ＭＳ，
ａｎｄ
ａｎ
ａｍｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｏｖｅｒａＵ ｖｉｅｌｄ ｏｆ ４９．２％．Ｉｔｓ ｓｔｍｅｔｕｒｅ ｗａｓ
ｃｏｎｆｉ咖ｅｄ
ＩＲ ａｎｄ １Ｈ ＮＭＲ．Ｉｎ ｓｕｍｍａｒｙ，
ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｖ ｆｈｅｎｄｌｙ ｐｒａｃｔｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ． Ｋｅｙ
甲基苯腈，总收率达４９．２％。用质谱（ＭＳ）、红外光谱（ＩＲ）和核磁共振氢谱（１Ｈ ＮＭＲ）确定了目标化合 物的结构。该方法绿色环保，操作简单易行，具有工业化应用前景。 关键词：４一氨基一２一三氟甲基苯腈；比卡鲁胺；中间体；合成 中图分类号：Ｒ９１４．５ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００９—９２１２（２０１２）０５—００４０一０３
ｇ
（０．１８５ ｍ０１）Ⅳ，Ⅳ－二甲基甲酰胺，室温反应２ ｈ后， 加入５５
ｍＬ ６
ｍ０１／Ｌ的盐酸，反应０．５ ｈ时，二氯
甲烷萃取．无水硫酸钠干燥，蒸出二氯甲烷，得到
２２．２３
ｇ（０．１１６ ｍ０１）棕色液体，收率９４．１％，纯度
ＮＭＲ
９８％（ＧＣ）。ＭＳ（ｍ／Ｚ）：１９２［Ｍ＋］；１Ｈ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），６： １０．３２（ｓ，
（Ⅲ）循环水式真空泵（巩义市予华仪器有限责任
公司）。 试剂：间氟三氟甲苯、二溴海因、浓硫酸、冰 乙酸、氢氧化钠、镁粉、碘、四氢呋喃（ＴＨＦ）、
１Ｈ，ＣＨ０），
８．１９（ｑ，‘，习．２ Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ—Ｈ），７．５９（ｑ，Ｊ颦．４ Ｈｚ，
１Ｈ，Ａ卜Ｈ），７．３９（ｔ，仁８．４ Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ—Ｈ）。
ｍＬ。３～５
—————４ＮＣ
Ｆ
ｍｉｎ后，反应液黄
褐色褪去，温度上升，反应引发，冰浴冷却，滴人 剩余的４一氟一２一三氟甲基溴苯溶液。滴毕，室温反 应２ｈ．得到格式试剂。 ２．２仪器与试剂 仪器：ＨＰ ６８９０气相色谱仪（美国安捷伦科 技有限公司）、Ｂｍｋｅｒ Ａｖａｎ￡ｅⅡ４００Ｍ核磁共振仪 （瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司）、ＮＥＸＵＳ红外光谱仪（美国热 电尼高力公司）、ＤＦ一１０ｌＳ集热式恒温加热磁力搅 拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）、ＳＨＺ—Ｄ 格氏试剂用冰水冷却至１５℃，滴人１３．４７
ｔｈｅ
ｙｉｅＭ
ｏｆ ｎｉｔｒａｇｅｎ
４８３，３ ４４７，３ ３６０，２ ２１８，１ ６１４，
１ ４６４，１ ３７６，１ １８４，ｌ １２０，ｌ ０４３。
３结果与讨论
３．１
酸的用量对溴化反应的影响 溴化反应常用溴素或溴化氢作为溴源。并较大
过量，增加成本，污染环境，个别反应还需在氮气
保护下进行。另外，溴素和溴化氢不易保存、有剧 毒、腐蚀性大、不适合工业生产［９］。参考文献［７１， 选择二溴海因作溴源，以浓硫酸为溶剂，冰乙酸为 催化剂，在问氟三氟甲苯Ｏ．０１ ｍｏｌ、二溴海因
（Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｈｂ＠ｄｌｕｔ．ｅｄｕ．ｃｎ）
万方数据
第５期
谢媛，等：比卡鲁胺中间体４一氨基一２一三氟甲基苯腈的合成
４１
好．适合工业化生产。 ２实验部分 ２．１合成路线 合成路线如下。
压蒸馏．收集７３～７６℃（Ｐ三一０．０９５ ＭＰａ）馏分，得
３５．９ ｇ（０．１４８
ｍ０１）无色液体，收率８１％，纯度
ＮＭＲ
９８％（ＧＣ）。ＭＳ（ｍ／Ｚ）：２４２［Ｍ＋］；１Ｈ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），６：７．６７（ｑ，－，＝６．６
Ｈｚ，ｌＨ，
Ａｒ—Ｈ），７．４２（ｑ，－，＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ—Ｈ），７．１４—
７．１０（ｍ，ｌＨ，Ａｒ—Ｈ）。
。》赫 Ｆ３十『”
９，
卧审，
，《
吼
》 皇ｌ
∞审，
邙
２．３．２
２．３ ２．３．１
氟甲基苯甲醛、９．９ ｇ（０．１２ ｍ０１）乙酸钠、５０ ｍＬ水 和５０ｍＬ二氯甲烷，搅拌下，加入８．４ ｇ（０．１２ｍ０１） 盐酸羟胺．室温反应１２ ｈ，加入饱和碳酸氢钠至 ｐＨ＝７～８，二氯甲烷提取３次，无水硫酸钠干燥， 过滤，滴人１４．５ｍＬ（０２ｍ０１）二氯亚砜，回流１２ｈ， 冷却，加入７０ｍＬ水，二氯甲烷萃取３次，有机相 用饱和碳酸氢钠、水洗至中性，无水硫酸钠干燥， 蒸出二氯甲烷，粗产品用石油醚（ｂ．ｐ．３０℃）重结 晶，得到１４．１８ ｇ（０．７５ ｍ０１）棕色固体，收率 ７５％，纯度＞９９％（ＧＣ）。ｍ．ｐ．４３～４５℃（文献［８］值： ｍ。ｐ．４４～４５℃）。ＭＳ（ｍ／Ｚ）：１８９［Ｍ＋］；ＩＲ（ＫＢｒ，
ｗｏｒｄｓ：４一ａｍｉｎｏ一２一（ｔＴｉｎｕｏｍｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ；Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ；ｉｎｔｅｍｅｄｉａｔｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
言 腈［５］：３）以２一三氟甲基苯胺为原料，经过溴代、 重氮化、氰化反应、氨解４步反应制得４一氨基一２一 比卡鲁胺（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ），化学名称为＾Ｌ［４一 三氟甲基苯腈［６｜。以上３种方法的缺点在于都使用 剧毒品氰化亚铜，操作较危险，产生大量废水，影 响环境。不利于工业化生产。２０１０年李功勇等Ⅲ报
１１６０２３，Ｃｈｉｎａ）
ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ， Ｇｒｉｇｎａｒｄ ｒｅａｃｔｉｏｎ， ｃｙａｎｉｄａｔｉｏｎ
ｗａｓ
Ａｂｓｔｒａｃｔ： ｓｖｎｔｈｅｓｉｚｅｄ
４一Ａｍｉｎｏ一２一（ｔＩｉｎｕｏｍｍｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｏｎｉｔｄｌｅ，
ｆｒｏｍ
ａｎ
ｉｎｔｅ珊ｅｄｉａｔｅ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｂｅ眦ｏｌｌｉｔｒｉｌｅ—ａｎ ＩＩｌｔｅｍｅｄｉａｔｅ
Ｈｏｎｇ．．ｂ一，ｚＨＡＮＧ Ｔｏｎ；卜ｂｔｎ
ｆｏｒ
Ｂｉｃａｌｕｔａ血ｄｅ
Ｙｕ帆７．ＣＨＥＮ
（Ｃｏｌｌｅｇｅ
ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｄａｌｉａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｃｈｎ０１０９）ｒ，Ｄａｌｉａｎ
道了以３一三氟甲基氟苯为原料的合成工艺，此路
线利用了溴化试剂、格式试剂、甲酰化试剂等，避 免了使用铁粉和氰化亚铜，操作更安全环保，但氨 化反应利用氨水作为氨源，易产生偶联产物，杂质
较多，不易提纯。笔者探索了不同的氨化试剂，最
终确定使用邻苯二甲酰亚胺钾盐，此化合物的氮原
子上无活泼氢．减少了副反应的发生。该路线避免
１
前
氰基一３一三氟甲基苯基］一３一［（４一氟苯基）磺酰基］一 ２一羟基一２一甲基丙酰胺。是英国ＡｓｒｔａＺｅｎｅｎｃａ公司 开发研制的一种非甾体类抗雄激素药，１９９５年在 英国首次上市…．应用于前列腺癌、胰腺癌、乳腺 癌［：］等顽症的预防和治疗，具有良好的耐受性，服 用后无任何的甾体活性效应，没有明显血管和代谢 方面的副作用［３］．因而受到人们的广泛关注。 ４一氨基一２一三氟甲基苯腈（１）是合成比卡鲁 胺的重要中间体。该化合物的合成方法较多，主要 有：１）以３一三氟甲基乙酸苯胺为原料，经过溴 代、水解脱保护基、氰化反应得到４一氨基一２一三氟 甲基苯腈…：２）以邻三氟甲基溴苯为原料，经过 硝化、还原、氰化反应得到４一氨基一２一三氟甲基苯
表２氨化试剂对氨化反应的影响
ｏｎ
ＤＭＦ，１００℃反应４ ｈ，冷却，倒
入２００ ｍＬ水中，析出乳白色固体，过滤，烘干， 得到２３．６３ ｇ化合物５，收率９３．４８％。 在三口瓶中加入２３．６３ ｇ（０．０７５ ｍ０１）化合物５
和１２０ ｍＬ乙醇，将水合肼７．０９ ｇ（０．１１２ ｍ０１）与