肺动脉高压靶向药物治疗的中国证据

正常或接近正常
血浆BNP/NT-proBNP水平
无心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度> 2.0 cm
右房压 < 8 mmHg且 CI ≥ 2.5 L/min/m2
超声心动图发现 血流动力学参数
很高且正在升高
心包积液 三尖瓣环收缩期运动幅度< 1.5
cm
右房压 > 15 mmHg 或 CI ≤ 2.0 L/min/m2
0.671 0.036
•Data on mixed venous oxygen saturation were available for 27 patients. •Changes in the form of mean (95% confidence interval).
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
2.9±1.8
2.3±1.7
-0.56(-0.98,-0.12) 0.010
93.2±3.9
93.5±3.8
0.36(-0.86,1.56)
0.552
* Data on systemic arterial oxygen saturation were available for 27 patients. † Changes in the form of mean (95% confidence interval).
SMC迁移和血管闭塞
病理改变
中层肥厚
内膜增殖/增厚-洋葱皮样改变
丛样病变
www.phachina.com
右心导管检查－－诊断金标准
明确诊断
分析病情轻重
急性肺血管 扩张试验
必要性
肺动脉造影
判断靶向药物治疗效果
介入治疗
急性血管扩张试验
mPAP < 40 mm Hg: mPAP下降≥10mmHg
CO不变或增加
Data
male（31.21±13.79） female（32.18±11.70） Cause of PAH, No (%)
19 (21.1) 71 (78.9)
Idiopathic CTEPH Congenital heart disease Connective tissue disease WHO functional class, N o (%)
外源性一氧化氮
cAMP
前列环素衍生物
血管舒张和抗增殖
血管舒张和抗增殖
5型磷酸二酯酶 血管舒张和抗增殖
平滑肌细胞
Humbert. NEJM 2004
5型磷酸二酯酶抑制剂
靶向性治疗 (SFDA获准)
Iloprost
伊洛前列素 万他维(2006年4月在中国上市）
Biblioteka Baidu
prostanoids
Sildenafil
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
孙云娟等发表在Clinical Cardiology杂志一项前 瞻、多中心、开放研究 “inhaled low-dose iloprost for pulmonary hypertension:a prospective,multicenter,and open-label study”
. Rich S. Prog Card Res 1988; 31:205-238
PAH的治疗
肺动脉高压是进展迅速的致死性疾病， 只要确诊肺动脉高压，无论是WHO功能 分级是II级还是 III级，甚至Ⅳ级，无论 是轻度肺动脉高压还是中重度肺动脉高 压，应及早治疗，尽早获益，避免病情 进一步恶化。
欧洲PAH循证治疗指南
112±13 80±9
414±99
Changes † -0.17(-3.94,3.61) -2.66(-5.96,0.64)
P 0.930 0.112
57.2 (26.59,87.82) <0.001
Borg dyspnea score Systemic arterial oxygen saturation, * %
症, 多发性神经纤维瘤病 代谢异常: 糖原累积病, 高雪氏病, 甲状腺异 常 其他: 肿瘤阻塞, 纤维纵隔炎, 肾衰或透析, 其 他
肺血管进行性重塑
正常
疾 PV病R进增展加
内皮
轻度
血清渗出
基层 损伤
重度
SMC
选自Rabinovitch. Isr J Med Sci 1996
介质释放 SMC增殖和肥大
5
63±16 4.16±1.51 2.73±1.00 1244.9±804
60±15 4.69±1.65 3.06±1.08 1051.1±649
-2.44 (-5.66 to 0.78)
0.53 (0.07 to 0.99)
0.33 (0.02 to 0.63)
-193.88 (-409.80 to 22.0 5)
男性13名，女性49名 特发性肺动脉高压24名 先天性心脏病相关性肺动脉高压18名 结缔组织相关性肺动脉高压13名 慢性血栓栓塞性肺动脉高压7名
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
研究方法：
吸入低剂量的万他维（一次吸入2.5ug， 每天6次）24个星期。
主要终点：六分钟步行试验，WHO功能分 级和血流动力学参数
心功能等级显著提高
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
结论： 吸入低剂量的万他维对肺
动脉高压患者安全有效，而且 WHO心功能I级和II级患者吸入 万他维获益更多。
西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据
西地那非治疗肺动脉高压患者的中国证据
研究对象及特征：90名肺动脉高压患者
Characteristics Gender (age), No (%)
体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难 、乏力、胸痛加剧、或晕厥。
体力活动轻度受限。静息状态下无症状，但一般的体
力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。
体力活动明显受限。静息状态下无症状，但轻微的体力
活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。
不能从事任何体力活动，并可能出现右心衰竭的体征 。静息状态下可出现呼吸困难和（或）乏力，并且任
肺动脉高压靶向药 物治疗的中国证据
肺动脉高压临床分类
1. 肺动脉高压
特发性肺动脉高压 遗传性
BMPR2 ALK1, endoglin 未知突变
药物或毒物 相关性
结缔组织病 先天性体肺分流 门脉高压 HIV 感染 血吸虫病 慢性溶血性贫血 1′肺静脉闭塞病，肺毛细血管瘤样病
2. 左心疾病相关性肺动脉高压
肺动脉高压的进展
Preclinical
Symptomatic / stable
Progressive / declining
Cardiac output at peak
exercise
Pulmonary pressure
Cardiac output at rest
Level
Time, months to years
0.132 0.025 0.035 0.077
Pulmonary wedge pressure, mmHg Mixed venous oxygen saturation, * %
8.8±4.1 65.4±9.5
8.45±3.5 68.2±10.8
-0.30 (-1.73 to 1.13) 2.81 (0.20 to 5.41)
15 (16.7) 6 (6.7) 60 (66.7) 9 (10.0)
II
55 (61.1)
III
29 (32.2)
IV
6 (6.7)
Six minute walk test (m)
Borg dyspnea score Hemodymic Characteristics
341.85±93.16 2.93±2.59
西地那非 万艾可
Phosphodiesterase Type 5 inhibitor
Bosentan (dual)
波生坦 全可利(2006年10月在中国上市）
endothelin antagonists
前列环素类药物
SC Treprostinol
IV Epoprostenol
Iloprost
JACC 2004: roceedings of the Third World Symposium Chest 2004: ACCP Evidence-based Guidelines
急性肺血管扩张试验药物
JACC 2009
WHO肺动脉高压功能分级
I 级 (轻度) II级 (轻度) III级 (中度) IV级 (重度)
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
结果：
六分钟步行距离、borg呼吸困难指数显著改善
Parameters Systolic arterial pressure, mmHg Heart rate, beats/min 6MWD, m
Baseline
112±15 83±11 356±98
Week 24
Inhaled Iloprost
万他维药理特性
▪ 标准雾化器形成2.5~5μm的药物颗粒，沉积
在
终末细支气管及肺泡
▪ 生物利用度80%，5μg吸入期末最高血药浓度 为100-20pg/ml
▪ 肝脏氧化代谢
▪ 肾脏排泄
▪ 血浆半衰期20~30min、作用时间1~2h
依洛前列素(万他维)
剂型
针剂－吸入 20 mcg/支 5支/盒 550元/支
何体力活动几乎都可以加重这些症状。
评价PAH疾病严重程度、稳定性和预后的参数
预后较好 无
预后因子 右室衰竭的临床证据
预后较差 有
慢
临床恶化（TTCW）
快
无 I, II级 更长 (> 500 米)* 峰值氧耗量 > 15 ml/min/kg
晕厥 WHO心功能分级 6分钟步行距离
心肺运动试验
有 IV级 更短(< 300 米) 峰值氧耗量 < 12 ml/min/kg
•出血 •血小板减少 •复查血常规
•哮喘 •加用支气管扩张药
•皮肤潮红
万他维产品特征
▪ 规格：20ug/支(口含器中剂量5ug) ▪ 剂型：雾化吸入（静脉用进口原液） ▪ 肺选择性的吸入剂：配套的雾化器
▪ 治疗肺动脉高压 ▪ 即刻改善临床症状并维持、改善运动能力 ▪ 可以改善患者生活质量和生存率 ▪ 万他维耐受性好，适合于长期治疗
临床治疗效果不佳
房间隔造口术 (E/B) 和/或 肺移植 (E/B)
靶向药物治疗的作用途径
内皮素途径
内皮细胞
前内皮素原
内皮素原
一氧化氮途径
血管腔
前列环素途径
花生四烯酸
前列腺素 I2
内皮素受体 A
内皮素受体 拮抗剂
内皮素-1
内皮素受体 B
L-精氨酸
L-瓜氨酸
前列环素（前列腺 素I2）
一氧化氮 cGMP
研究目的：
有研究表明，在全身硬皮病相关性肺动脉高压的万 他维长期治疗中，静脉注射低剂量的万他维跟注射 高剂量的效果相同。于是我们假设肺动脉高压患者 吸入低剂量万他维仍然有效。研究目的在于探讨低 剂量万他维治疗肺动脉高压的疗效。
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
研究对象： 62名来自中国13个临床中心肺动脉高压患者
万他维治疗肺动脉高压患者的中国证据
血流动力学指标显著改善
Parameters
Baseline
Week 24
Changes †
P
Mean pulmonary arterial pressure, mmHg
Cardiac output, L/min
Cardiac index, L/min/m2
Pulmonary vascular resistance, dyn﹒sec﹒cm-
Mean right atrial pressure (mmH 9.25±6.32 g)
Mean pulmonary artery pressure 72.74±21.33 (mmHg)
静滴依前列醇 (A) 静注依洛前列素 (C)
静滴曲前列素 (C) 吸入依洛前列素 (B) 皮下注射曲前列素(B) 5型磷酸二脂酶抑制剂(B)
临床治疗效果不佳 联合治疗
•Galiè et al. Eur Heart J. 2009
+ (B) 5型磷酸二脂
酶抑制剂
波生坦 + (E/B)
+ (B) 前列环素
WHO 心功能 II级 波生坦 (A)
或5型磷酸二脂酶抑制剂
(A)
WHO 心功能 III级 波生坦(A)
或5型磷酸二脂酶抑制剂 (A) 吸入依洛前列 素(A)
皮下注射曲前列素 (B) 静滴依前列醇 (A)
静注依洛前列 素(C) 静滴 曲前列素 (C)
贝前列素 (C)
WHO 心功能 IV级 波生坦(B)
收缩功能障碍 舒张功能障碍 瓣膜病
3. 慢性肺病或缺氧性疾病相关肺动脉高压
COPD 间质性肺病 其他混合性通气功能或限制性通气功能障碍 呼吸睡眠暂停 慢性高原病 发育异常
4. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压
5. 机制不明或多重机制肺动脉高压
血液学异常:骨髓异常增生，脾切除 系统性异常: 血管炎, 结节病, 肺朗格罕氏细 胞增多