12陈发东肺动脉高压的药物治疗陈发东
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肺动脉高压的药物治疗
陈发东 心肺循环中心 上海市肺科医院 同济大学医学院
2011-9-24
支持治疗
抗凝治疗 利尿剂 氧疗 地高辛
支持治疗
说明
推荐级别 证据级别
有右心衰及液体潴留的患者使用利尿剂
Ⅰ
C
PO2 < 60mmHg的患者需长期氧疗
Ⅰ
C
特发性、遗传性以及食欲抑制剂所致肺
Ⅱa
B
动脉高压患者应口服抗凝治疗
6分钟步行距离
Borg呼吸困难指数
曲前列素
• 一种新型的三苯环前列环素类似物，国内尚未 上市
• 皮下注射、静脉泵入、雾化吸入和口服等多种 给药方式
• 短期及长期疗效均得到证实 • 口服剂型目前仍在进行III期临床试验
曲前列素
Simonneau G, Respir. Crit. Care Med. 2002;165(6): 800-4.
BL = 270 m 10
0
-10
-20 -29
-30
Barst R, Rubin LJ, et al: New Engl J Med 1996;334:296-301
依前列醇改善了硬皮病患者的6MWD
Median change (meters)
80
Week 1
Week 6 Week 12
60
*p 0.003 63.5*
新型药物
钙通道阻滞剂
只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能获益 基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类，如硝苯地平
或氨氯地平；基础心率较快的患者选择地尔硫卓 推荐使用短效药物，小剂量开始，逐渐递增剂量，
争取数周内增加到最大耐受剂量：硝苯地平剂量 120-240mg，地尔硫卓240-720mg，氨氯地平 20mg 应用1年还应再次行急性肺血管扩张试验重新评价
相关性肺动脉高压患者应口服抗凝治疗
Ⅱb
C
有房性快速心律失常的患者使用地高辛
Ⅱb
C
降低心室率
Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension
特异性药物治疗
钙通道阻滞剂 前列环素类似物 内皮素受体拮抗剂 5型磷酸二酯酶抑制剂
0,7 Iloprost: n=1 Placebo: n=4
0,6 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
days
贝前列素
具有口服活性的前列环素类似物 空腹吸收迅速，30分钟后达峰浓度 单用贝前列素治疗肺动脉高压的短期疗效肯定
联合治疗：贝前列素+西地那非 最常见的副作用是头痛、颜面潮红、下颌疼痛
*p<0.001
0
20
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
0 6 12 18 24 30 36
Months
No. at risk
ຫໍສະໝຸດ Baidu
Months
178 129 85 57 36 21 7 3 1 IV epo
135 59 34 20 11 4 2 2 1 Hist. control
依前列醇对IPAH预后的改善
1
100
Observed (n=162)
Cumulative survival % Survival
0.8
80
0.6
IV epoprostenol
*
(n=178)
60
*
0.4 p<0.0001
*
0.2
Historical control
40
Expected
(n=135)
Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780-788.
McLaughlin VV et al. Circulation. 2002;106:1477-1482.
伊洛前列素
• 商品名：万他维 • 稳定的前列环素类似物，可雾化吸入，静脉及口服给药 • 吸入伊洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加心输出量 • 吸入用伊洛前列素可适用于WHO心功能III-IV级患者及
肺动脉高压的治疗途径
Humbert M et al: N Eng J Med 2004; 351: 1425-1436
前列环素类似物
依前列醇 伊洛前列素 贝前列素 曲前列素
依前列醇
商品名：FLOLAN 1992年首个靶向药物，短期及长期疗效确切 半衰期很短，仅能通过微量输液泵静脉给药 初始剂量2-4ng/kg/min，逐渐加量，维持剂量
及腹泻
Ikeda D, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;45(4):286-9
ALPHABET 研究
口服贝前列素钠治疗肺动脉高压的效果： 一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验 130名PAH患者，贝前列素钠（80μg/次,每 日四次），治疗12周
肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验（ALPHABET）研究小组 J Am Coll Cardiol 《美国心脏病学会杂志》 2002; 39: 1496- 502.
40
48.5*
20 13.3
0 -7.0
-20
-14.0
-40
Epoprostenol (n = 56) BL = 271.5 m
-36.0
Conventional (n = 55) BL = 240.0 m
Badesch D et al. Ann Intern Med 2000;132:425-434
CCB的长期反应
急性血管扩张试验阳性
mPAP下降 ≥ 10 mm Hg mPAP绝对值 ≤ 40 mm Hg CO升高或不变
12个月的CCB治疗
长期反应阳性
WHO 肺高压功能分级I-II 正常或接近正常的肺循环血流动力学
McLaughlin VV, et al. JACC. 2009; 53: 1573-619
肺高压危象的抢救和治疗 • 建议伊洛前列素每次吸入剂量为10-20μg，每日6～9次，
但其长期疗效仍不确切 • 一般耐受性较好，常见的副作用包括脸红及下颌疼痛
AIR 研究
patients remaining in the study
1,0
p=0.024
0,9
0,8
Death until day 90:
20-40ng/kg/min 严重不良事件包括输液器故障，局部感染，导
管阻塞及脓毒血症
依前列醇改善IPAH患者6MWD
Median change from baseline (meters)
40
P = 0.002
Epoprostenol (n = 41)
30
BL = 315 m
31
20
Conventional (n = 40)
陈发东 心肺循环中心 上海市肺科医院 同济大学医学院
2011-9-24
支持治疗
抗凝治疗 利尿剂 氧疗 地高辛
支持治疗
说明
推荐级别 证据级别
有右心衰及液体潴留的患者使用利尿剂
Ⅰ
C
PO2 < 60mmHg的患者需长期氧疗
Ⅰ
C
特发性、遗传性以及食欲抑制剂所致肺
Ⅱa
B
动脉高压患者应口服抗凝治疗
6分钟步行距离
Borg呼吸困难指数
曲前列素
• 一种新型的三苯环前列环素类似物，国内尚未 上市
• 皮下注射、静脉泵入、雾化吸入和口服等多种 给药方式
• 短期及长期疗效均得到证实 • 口服剂型目前仍在进行III期临床试验
曲前列素
Simonneau G, Respir. Crit. Care Med. 2002;165(6): 800-4.
BL = 270 m 10
0
-10
-20 -29
-30
Barst R, Rubin LJ, et al: New Engl J Med 1996;334:296-301
依前列醇改善了硬皮病患者的6MWD
Median change (meters)
80
Week 1
Week 6 Week 12
60
*p 0.003 63.5*
新型药物
钙通道阻滞剂
只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能获益 基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类，如硝苯地平
或氨氯地平；基础心率较快的患者选择地尔硫卓 推荐使用短效药物，小剂量开始，逐渐递增剂量，
争取数周内增加到最大耐受剂量：硝苯地平剂量 120-240mg，地尔硫卓240-720mg，氨氯地平 20mg 应用1年还应再次行急性肺血管扩张试验重新评价
相关性肺动脉高压患者应口服抗凝治疗
Ⅱb
C
有房性快速心律失常的患者使用地高辛
Ⅱb
C
降低心室率
Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension
特异性药物治疗
钙通道阻滞剂 前列环素类似物 内皮素受体拮抗剂 5型磷酸二酯酶抑制剂
0,7 Iloprost: n=1 Placebo: n=4
0,6 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
days
贝前列素
具有口服活性的前列环素类似物 空腹吸收迅速，30分钟后达峰浓度 单用贝前列素治疗肺动脉高压的短期疗效肯定
联合治疗：贝前列素+西地那非 最常见的副作用是头痛、颜面潮红、下颌疼痛
*p<0.001
0
20
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
0 6 12 18 24 30 36
Months
No. at risk
ຫໍສະໝຸດ Baidu
Months
178 129 85 57 36 21 7 3 1 IV epo
135 59 34 20 11 4 2 2 1 Hist. control
依前列醇对IPAH预后的改善
1
100
Observed (n=162)
Cumulative survival % Survival
0.8
80
0.6
IV epoprostenol
*
(n=178)
60
*
0.4 p<0.0001
*
0.2
Historical control
40
Expected
(n=135)
Sitbon O et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:780-788.
McLaughlin VV et al. Circulation. 2002;106:1477-1482.
伊洛前列素
• 商品名：万他维 • 稳定的前列环素类似物，可雾化吸入，静脉及口服给药 • 吸入伊洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加心输出量 • 吸入用伊洛前列素可适用于WHO心功能III-IV级患者及
肺动脉高压的治疗途径
Humbert M et al: N Eng J Med 2004; 351: 1425-1436
前列环素类似物
依前列醇 伊洛前列素 贝前列素 曲前列素
依前列醇
商品名：FLOLAN 1992年首个靶向药物，短期及长期疗效确切 半衰期很短，仅能通过微量输液泵静脉给药 初始剂量2-4ng/kg/min，逐渐加量，维持剂量
及腹泻
Ikeda D, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;45(4):286-9
ALPHABET 研究
口服贝前列素钠治疗肺动脉高压的效果： 一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验 130名PAH患者，贝前列素钠（80μg/次,每 日四次），治疗12周
肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验（ALPHABET）研究小组 J Am Coll Cardiol 《美国心脏病学会杂志》 2002; 39: 1496- 502.
40
48.5*
20 13.3
0 -7.0
-20
-14.0
-40
Epoprostenol (n = 56) BL = 271.5 m
-36.0
Conventional (n = 55) BL = 240.0 m
Badesch D et al. Ann Intern Med 2000;132:425-434
CCB的长期反应
急性血管扩张试验阳性
mPAP下降 ≥ 10 mm Hg mPAP绝对值 ≤ 40 mm Hg CO升高或不变
12个月的CCB治疗
长期反应阳性
WHO 肺高压功能分级I-II 正常或接近正常的肺循环血流动力学
McLaughlin VV, et al. JACC. 2009; 53: 1573-619
肺高压危象的抢救和治疗 • 建议伊洛前列素每次吸入剂量为10-20μg，每日6～9次，
但其长期疗效仍不确切 • 一般耐受性较好，常见的副作用包括脸红及下颌疼痛
AIR 研究
patients remaining in the study
1,0
p=0.024
0,9
0,8
Death until day 90:
20-40ng/kg/min 严重不良事件包括输液器故障，局部感染，导
管阻塞及脓毒血症
依前列醇改善IPAH患者6MWD
Median change from baseline (meters)
40
P = 0.002
Epoprostenol (n = 41)
30
BL = 315 m
31
20
Conventional (n = 40)