2015肺动脉高压研究进展

获得批准的PAH治疗方法
伊洛前列素吸入剂 (Ventavis) 2004 – 美国 2003 – 欧洲 依前列醇i.v. (Veletri – 美国和欧洲; Caripul – 加拿大和意 大利; 依前列醇ACT – 日本) 2012 – 美国, 瑞士* & 加拿大 2013 – 日本 西地那非 (Revatio) 2005 贝前列素 (Careload†) 2007
第5届肺高压国际研讨会: 临床实践中使用的变量
变量 生物标记物: 脑钠肽/N末端B型脑钠肽前体 (BNP/NT-proBNP) 肌钙蛋白 尿酸 C反应蛋白 (CRP) 动脉二氧化碳分压 (PaCO2) 基线时的预后意义 随访时的预后意义
++++ + +++ + +
+ + + +
+++
+
MRI参数: 每搏指数 右室舒张末期容积指数 左室舒张末期容积 右室射血分数 右室面积变化分数
PAP: 肺动脉高压; PAWP: 肺动脉楔压; PVR: 肺血管阻力 5; 29 March 2015 Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.
第5届肺高压国际研讨会: PAH的诊断
症状，体征，提示肺高压的病史 超声心动图符合肺高压表现? 是 否 考虑最常见的肺高压病因（如左心疾病，肺病） 不太可能是PH
第5届肺高压国际研讨会: 终点分类（根据证据水平）
1级: 真正的临床疗效指标
2级: 经过验证的替代指标 (某种特定的疾
病病情下，或某类干预的情况下)
全因死亡和患病率及死亡率终点
证据
3级: 未经过验证的替代指标，虽然已经 有合理的理由认为可以用来预测临床获 益 (在某种特定的疾病病情下，或某类干预的
第5届肺高压国际研讨会： 提高治疗目标的标准
变量
FC 超声/CMR 血液动力学
推荐值
I 或 II 右室大小和功能正常/接近正常 右室功能正常 (RAP < 8 mmHg 和 CI > 2.5 to 3.0 l/min/m2)
6MWD
CPET BNP 水平
•
> 380 至 440 m; 年轻患者尚不积极
CTD: 结缔组织疾病; RHC: 右心导管;
7; 29 March 2015
DLCO: 一氧化氮弥散度; SSc:系统性硬化症
Adapted from Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50. *Coghlan JG, et al. Ann Rheum Dis 2013; 73:1340-9.
第5届肺高压国际研讨会: PAH-CHD的最新临床分类
PAH-CHD的临床分类
艾森曼格综合征
包括存在心脏内外的大缺损引起的体-肺分流，并随着时间逐渐进展为严重的PVR升高，及反向分流 （肺-体分流）或双向分流；紫绀，继发性红细胞增多症，通常累及多个脏器 左向右分流 • 可以纠正的* • 不可以纠正的 包括中到大的缺损；PVR轻度至中度升高；体－肺分流仍然存在，但紫绀不是特征性表现
Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.
第5届肺高压国际研讨会: PAH的血流动力学定义
平均PAP ≥ 25 mmHg
PH的定义
平均PAP ≥ 25 mmHg
PAH的定义
PAWP ≤ 15 mmHg
PVR > 3 Wood units
8; 29 March 2015
第5届肺高压国际研讨会: 临床实践中使用的变量
变量 运动耐量: 功能分级 (FC) 6分钟步行距离 (6MWD) 峰氧耗 (峰值VO2) 血流动力学: 右房压 (RAP) 平均肺动脉压 (mPAP) 肺血管阻力 (PVR) 心输出量 (CO)/心脏指数 (CI) 混合静脉血氧饱和度 (SvO2) 超声心动图变量: 三尖瓣环收缩期运动幅度 (TAPSE) 右心室应变 右心房面积 心包积液 基线时的预后意义 ++++ ++++ + ++++ ++ + ++++ +++ + + + ++ 随访时的预后意义 +++
肺血管功能异常的严重程度
病毒 炎症 缺氧 药物/毒素等
遗传易感性
遗传非易感性 表型改变
时间
2; 29 March 2015 Tuder RM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D4-12.
第5届肺高压国际研讨会: PH的改良分类法
1. 肺动脉高压
1.1 特发性PAH 1.2 遗传性PAH 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 未知 1.3 药物和毒素诱导的 1.4 相关因素的 1.4.1 结缔组织疾病 1.4.2 HIV感染 1.4.3 门脉高压 1.4.4 先天性心脏病 1.4.5 血吸虫病 1’ 肺静脉阻塞性疾病和／或肺毛细血管瘤 1’’ 新生儿持续性PH (PPHN)
是 可能是PAH 特殊诊断学检查
可能是CTEPH CT血管造影，RHC加PA (PEA专家／中心)
RHC mPAP ≥ 25 mmHg, PAWP ≤ 15 mmHg, PVR > 3 Wood units
否 考虑其他原因
CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; DLCO: 一氧化碳弥散量; ECG: 心电图; HR-CT: 高分辨率CT; mPAP: 平均肺动脉压; PA:肺动脉 造影; PAWP: 肺动脉楔压; PEA: 肺动脉内膜切除术; PVR: 肺血管阻力; RHC: 右心导管; RV: 右心室; V/Q: 通气/灌注比 6; 29 March 2015 Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.
2. LHD导致的PH
2.1 左室收缩功能异常 2.2 左室舒张功能异常 2.3 瓣膜病 2.4 先天性/获得性左心流入道/流出道梗阻
COPD: 慢性阻塞性肺病; CTEPH: 慢性血栓栓塞性肺高压; LHD: 左心疾病; LV: 左心室 3; 29 March 2015 Simonneau G, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D34-41.
最高耗氧量> 15 ml/min/kg EqCO2 < 45 l/min/l/min 正常
单个参数并不是可靠的预后指标，需综合考虑多个指标，方可准确预测远期结果
6MWD: 六分钟步行距离; BNP: 脑钠肽; CI: 心脏指数; CMR: 心脏核磁共振; CPET: 心肺运动功能检查; EqCO2: CO2通气当量; FC功能分级; RAP: 右房压力 ; RV: 右室; VO2: 耗氧量
+ + ++ ++
• •
建议考虑多个指标 来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确 定治疗目标
表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访） (+ = 一项研究, ++ = 两项研究, +++ = 三项研究, ++++ = 四项或更多项研究). 9; 29 March 2015 Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.
情况下)
6MWD的改变不作为已经 得到验证的替代指标，可 以分类为3级或4级
4级: 与生物活性相关联的指标，但是没 有确认水平升高
6MWD: 6分钟步行距离 11; 29 March 2015
Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.
第5届肺高压国际研讨会: 循证医学的治疗原则
3. 肺病和／或缺氧导致的PH
3.1 COPD 3.2 间质性肺病 3.3 其他混合性限制性和阻塞性肺疾病 3.4 睡眠呼吸障碍 3.5 肺泡低通气障碍 3.6 慢性高原病 3.7 发育不良性肺病
4. CTEPH 5. 多因素机制不明的PH
5.1 血液病：慢性溶血性贫血, 骨髓增生性疾病, 脾切除 5.2 系统性疾病: 结节病, 肺组织细胞病, 淋巴管肌瘤病 5.3 代谢性疾病: 糖原储积症, 戈谢病, 甲状腺疾病 5.4 其他: 肿瘤压迫, 纤维素性纵膈炎, 慢性肾衰, 节段性PH
一般措施和支持疗法
专科转诊 (I-C)
急性血管反应性试验 (对于IPAH为I-C级) (对于APAH为IIb-C级)
血管反应性阳性
FC I-III CCB (I-C) 持续阳性 (FC I-II)
血管反应性阴性
持续使用CCB
是
否
开始使用获得批准的 PAH用药
APAH: 疾病相关的PAH; CCB: 钙通道阻滞剂; FC: 功能分级; IPAH: 特发性PAH 12; 29 March 2015 Galiè N, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D60-72.
2005
安立生坦 (Letairis – 美国; Volibris – 欧洲/加拿大) 2007 – 美国 2008 – 欧洲
2010
2015
2013 Macitentan† (Opsumit)
2009 曲前列尼尔吸入剂† (Tyvaso)
wk.baidu.com
+ +
• •
建议考虑多个指标 来自大型登记研究的数据可能有助于开发一个评分系统，以便利用可调指标确 定治疗目标
表中显示了研究每个指标预后意义的研究项目数（基线或随访） (+ = 一项研究, ++ = 两项研究, +++ = 三项研究, ++++ = 四项或更多项研究). 10; 29 March 2015 Adapted from McLaughlin VV, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D73-81.
一般措施和支持疗法
在医疗人员的监督下进行运动训练(IA) 社会心理支持(I-C) 避免过度激烈的躯体活动 (I-C) 避免妊娠 (I-C) 流感和肺炎球菌免疫接种 (I-C) 口服抗凝剂: • IPAH, 遗传性PAH和服用食欲抑 制剂导致的PAH (IIa-C) • APAH (IIb-C) 利尿剂 (I-C) 吸氧 (I-C) 地高辛(IIb-C)
波生坦 (Tracleer) 2001 – 美国 2002 – 欧洲
伊洛前列素i.v. (Ilomedin) 仅在新 西兰获得批准
1995
依前列醇i.v. (Flolan) 1995 – 美国 2001 – 欧洲
2000
曲前列尼尔 i.v.或 s.c. (Remodulin) 2002 – 美国 2005 – 欧洲
第5届肺高压国际研讨会： PAH 筛选建议
关于筛查PAH高危人群的推荐意见
对于没有症状的、伴有SSc类疾病的患者，推荐每年筛查PAH 筛查应包括两个步骤，第一个阶段是临床评估，如果发现异常，则进行超声心 动图检查，并考虑行RHC 对于伴SSc的患者，筛查项目应该是科学方案或者登记研究的一个组成部分（如 果可能） 对于伴SSc和其他CTD且有肺高压的临床症状和体征的患者，应进行RHC评价
病史，体征，风险因素，ECG， X光，肺功能检查（包括DLCO），考虑行血 气分析，HR-CT
是 没有严重PH/RV功能障碍 的征象 治疗潜在疾病 确诊心脏或肺部疾病? 否
考虑其他原因或复查 是 有严重PH/RV功能障碍 的征象 转诊给肺高压专家／中心
V/Q扫描 不符合（unmatched）灌注缺损? 是 否
PAH – Where do we stand in 2015?
武汉亚洲心脏病医院 先心病中心 张刚成
1; 29 March 2015
第5届肺高压国际研讨会: PH进展的影响因素
在适当的遗传背景下，基因表型与病理生理学损伤的相互作用，可能放大PH的严重程度，通常 伴随着更深层次的重塑和更糟糕的临床预后
PAH同时伴随CHD 存在轻微心脏缺损的情况下，PVR明显升高，即心脏缺损本身不能够导致PVR升高；临床表现与 IPAH极相似。禁忌缺损修补。 术后PAH 修补CHD后，PAH可能在术后立即持续存在，或在术后几个月或数年复发／出现，即使没有严重的 术后血流动力学表现。临床表现通常凶险。
*可以通过手术或血管介入术矫正。CHD: 先天性心脏病; IPAH: 特发性PAH; PVR: 肺血管阻力 4; 29 March 2015