左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究_郭牧
临床心血管病杂志
２
０１４，３０Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（
Ｃｈｉｎａ）（４）：２８６－２９０
·心力衰竭专栏·
左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗
急性心力衰竭的临床研究＊
郭牧１ 张云强１ 梁海青１ 贾志１ 田树光１ 席鹏丽１ 张丽媛１ 宋昱１
［摘要］ 目的：观察左西孟旦联合国产重组人脑利钠肽（ｒｈ－Ｂ
ＮＰ）治疗急性失代偿性心力衰竭（ＡＤＨＦ）的疗效及安全性。方法：选择心功能Ⅳ级或ＫｉｌｌｉｐⅢ级Ａ
ＤＨＦ住院患者，用ＳＡＳ软件随机分为传统治疗的对照组和应用左西孟旦＋ｒｈ－ＢＮＰ的试验组各３０例，观察治疗前后临床参数变化和不良事件。结果：试验组呼吸频率（ＲＲ）、心率（ＨＲ）、收缩压（ＳＢＰ）、血氧饱和度（ＳａＯ２）
、平均肺毛细血管楔压（ＭＰＣＷＰ）、心排血量（ＣＯ）在治疗后２ｈ及其后各时间点与治疗前比较均差异有统计学意义（均Ｐ＜０．０５）。对照组治疗４ｈ及其后各时间点与治疗前比较各指标均差异有统计学意义（均Ｐ＜０．０５）。试验组上述指标较对照组在治疗后２、４ｈ均差异有统计学意义（均Ｐ＜０．０５），且ＲＲ、ＨＲ、ＭＰＣＷＰ、ＣＯ的组间差异持续至用药后２４ｈ；试验组治疗后尿量、７２ｈ利尿剂总量、血浆ＢＮＰ浓度、
左室射血分数（ＬＶＥＦ）及ＣＣＵ住院时间均显著好于对照组（Ｐ＜０．０５）。不良事件：用药前后两组肝功能、电解质、凝血等指标未发现有临床意义的变化。结论：左西孟旦联用ｒｈ－ＢＮＰ治疗ＡＤＨＦ患者较传统治疗更快更显著改善患者血流动力学，增加尿量，降低ＢＮＰ浓度，改善临床症状，提高ＬＶＥＦ
，减少住院时间，耐受性和安全性良好。［关键词］ 心力衰竭；左西孟旦；重组人脑利钠肽 ｄｏｉ：１０．１３２０１／ｊ
．ｉｓｓｎ．１００１－１４３９．２０１４．０４．００４ ［
中图分类号］ Ｒ５４１．６ ［文献标志码］ ＡＣｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｏｎ ａｃｕｔｅ ｄｅｃｏｍｐ
ｅｎｓａｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅＧＵＯ Ｍｕ ＺＨＡＮＧ Ｙｕｎｑｉａｎｇ ＬＩＡＮＧ Ｈａｉｑｉｎｇ ＪＩＡ Ｚｈｉ ＴＩＡＮ ＳｈｕｇｕａｎｇＸＩ Ｐｅｎｇ
ｌｉ ＺＨＡＮＧ Ｌｉｙｕａｎ ＳＯＮＧ Ｙｕ（Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔ，ＴＥＤＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｈｏｓｐ
ｉｔａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉ－ｔｕｔｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊ
ｉｎ，３００４５７，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ
ａｕｔｈｏｒ：ＳＯＮＧ Ｙｕ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｒ．ｓｏｎｇｙｕ＠１６３．ｃｏｍ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ
ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ（ｒｈ－ＢＮＰ）ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ（ＡＤＨＦ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＤＨＦ（ＮＹＨＡ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＣｌａｓｓⅣｏｒ ＫｉｌｌｉｐⅢ）
ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ（ｎ＝３０，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）：ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ ａｎｄ／ｏｒ ｃｅｄｉｌａｎｉｄ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉ－ｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈ－ＢＮＰ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）ａｃｃｏｒｄｉｎｇ
ｔｏ ｔｈｅＳＡＳ ｓｏｆｔｗａｒｅ－ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｄｕｌｅ．Ｔｈｅ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ ｔｅｓｔ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ
，ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｏｓｅ ｂｅｆｏｒｅ ｔｒｅａｔ－ｍｅｎｔ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒａｔｅ（ＲＲ），ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ（ＨＲ），ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＳＢＰ），ａｒｔｅｒｉａｌ ｂｌｏｏｄ ｇａｓ ｏｘｙｇｅｎ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ（ＳａＯ２），ｍｅａｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃａｐｉｌｌａｒｙ
ｗｅｄｇｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＭＰＣＷＰ），ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｐｕｔ（ＣＯ）ａｔ ２ｈａｎｄ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ
ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ａｌｌ Ｐ＜０．０５）．Ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ＲＲ，ＨＲ，ＳａＯ２，ＭＰＣＷＰ，ＣＯ ａｔ ４ｈａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔｓ（ａｌｌ Ｐ＜０．０５）．ＲＲ，ＨＲ，ＳＢＰ，ＳａＯ２，ＭＰＣＷＰ，ＣＯ ａｔ ２ａｎｄ ４ｈａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｈａｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ＲＲ，ＨＲ，ＭＰＣＷＰ，ＣＯ ｐｅｒｓｉｓｔｅｄ ｆｏｒ ２４ｈｏｕｒｓ ａｆｔｅｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ａ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｕｒｉｎｅ ｖｏｌｕｍｅ，ｔｏｔａｌ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ，ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＬＶＥＦ），ｐｌａｓｍａ ＢＮＰ ａｎｄｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｓｔａｙ
ｉｎ ＣＣＵ（ａｌｌ Ｐ＜０．０５）．Ｆｏｒ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｃｈａｎｇｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈ－ＢＮＰ ｉｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ
ｕｒｉｎｅ ｖｏｌｕｍｅ，ｄｅｃｒｅａ－ｓｉｎｇ ｔｈｅ ＢＮＰ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ＬＶＥＦ，ａｎｄ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｓｔａｙ ｉｎ ＣＣＵ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＤＨＦ，ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｂｅｔｔｅｒ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ
．Ｋｅｙ
ｗｏｒｄｓ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ；ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄｏｎ；ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ＊
基金项目：天津市卫生局科研基金项目（Ｎｏ：２０１１ＫＺ１８）；天津医科大学科研基金项目（Ｎｏ：２００９ＸＫ３３）；天津市卫生局科研基金项目（Ｎ
ｏ：２０１０ＫＺ８５）１
天津医科大学心血管病临床学院泰达国际心血管病医院ＣＣ
Ｕ（天津，３００４５７）通信作者：宋昱，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｒ．ｓｏｎｇｙ
ｕ＠１６３．ｃｏｍ·
６８２·
郭牧，等．左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究ＧＵＯ Ｍｕ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈ－ＢＮＰ ｏｎ ＡＤＨＦ
急性心力衰竭（ａｃｕｔｅ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ，ＡＨＦ）是临床上的常见病，住院病死率为３％，６０ｄ病死率为９．６％，３年和５年病死率分别高达３０％和６０％。传统药物由于不良反应而在临床应用中受到不同程度的限制。近年ＡＣＣＦ／ＡＨＡ及我国均将重组人脑利钠肽（ｒｈ－ＢＮＰ）列入ＡＨＦ的治疗指南。２０１０年我国ＡＨＦ指南将左西孟旦列为有效的治疗手段之一。２０１２ＥＳＣ指南提到左西孟旦在ＡＨＦ中的有效性及安全性仍不确定。本研究通过有创无创检查参数，对ｒｈ－ＢＮＰ与左西孟旦联用后的有效性及安全性进行综合评估，为急性失代偿性心力衰竭（ＡＤＨＦ）的治疗探讨新的方法。
１ 对象与方法
１．１ 对象
２０１１－０１－２０１３－０４我院ＣＣＵ住院的ＡＤＨＦ患者６０例，用ＳＡＳ软件产生随机数进行随机化分组，分为对照组［基础治疗＋多巴酚丁胺和（或）西地兰）］和试验组（基础治疗＋左西孟旦＋ｒｈ－ＢＮＰ）各３０例，所选患者均符合美国心脏病学会（ＮＹＨＡ）心功能分级Ⅳ级，急性心肌梗死（ＡＭＩ）采用Ｋｉｌｌｉｐ心功能分级，且左室射血分数（ＬＶＥＦ）＜４０％。排除重度瓣膜狭窄、肥厚型或限制型心肌病、缩窄性心包炎、高药物过敏体质、严重肝肾功能不全者。
１．２ 方法
１．２．１ 药品 左西孟旦注射液，５ｍｌ，１２．５ｍｇ，齐鲁制药有限公司生产；冻干ｒｈ－ＢＮＰ，０．５ｍｇ，成都诺迪康生物制药有限公司生产。
１．２．２ 用药方法 两组在治疗过程中均坚持相同条件下的基础治疗：抗凝、抗血小板聚集、醛固酮受体拮抗剂、扩血管、利尿、维持酸碱及电解质平衡、保护胃黏膜、抗炎、营养支持等。对照组：多巴酚丁胺３～８μｇ·ｍｉｎ－１·ｋｇ－１，和（或）西地兰０．２ｍｇ或０．４ｍｇ静脉推注，ｑｄ或ｂｉｄ（ＡＭＩ患者发病２４ｈ后酌情给予）；试验组：左西孟旦注射液负荷量１２μｇ·ｋｇ－１·ｍｉｎ－１，注射１０ｍｉｎ，随即以０．１μｇ·ｋｇ－１·ｍｉｎ－１静脉泵入，可酌情减半或加倍剂量，持续２４ｈ。ｒｈ－ＢＮＰ首先以０．１５μｇ／ｋｇ静脉冲击后，以０．００７ ５～０．０１μｇ·ｋｇ－１·ｍｉｎ－１连续静脉泵入２４～７２ｈ。
１．２．３ 观察指标 采集患者性别、年龄、体重、病史、临床表现等，行心电图、超声心动图、血常规、血液生化（血糖、肝功能、肾功能、血清电解质）、凝血指标等检查。两组在治疗的０、２、４、８、１２、２４、４８及７２ｈ分别记录呼吸频率（ＲＲ）、心率（ＨＲ）、血压（ＢＰ）、血氧饱和度（ＳａＯ
２
）。两组中各５例通过Ｓｗａｎ－Ｇａｎｚ导管行血流动力学监测，分别在前述时间点测量并记录平均肺毛细血管楔压（ＭＰＣＷＰ）、平均肺动脉压（ＭＰＡＰ）及心排血量（ＣＯ）。记录呼吸困难程度（呼吸困难程度分４个等级：平卧位４分，夜间阵发呼吸困难３分，半卧位２分，端坐呼吸困难１分）；用药后评分＝治疗后各时间点呼吸困难评分－基线呼吸困难评分，３分为明显好转，２分为中度好转，１分为轻度好转，０分为没有变化，－１分为轻度恶化，－２分为中度恶化，－３分为重度恶化。由临床医生判断分级评分后计算变化构成比。两组均于治疗７２ｈ后行心脏超声检查，测量左心室舒张末期内径（ＬＶＥＤＤ）和ＬＶＥＦ，检测血浆ＢＮＰ浓度及肝肾功能变化，记录两组２４ｈ尿量、住院７２ｈ静脉利尿剂（呋塞米）用药总量以及试验过程中所有不良事件；统计两组患者的ＣＣＵ住院时间及院内死亡情况。
１．３ 统计学处理
应用ＳＰＳＳ１９．０统计软件包，计量资料以珚ｘ±ｓ表示，采用单因素方差分析、重复测量方差分析、多变量方差分析和独立样本ｔ检验；计数资料采用检验χ２检验。以Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。
２ 结果
２．１ 临床资料基线特征
对照组和试验组临床特征基线资料及治疗前实验室检查差异均无统计学意义，见表１。２．２ 治疗后呼吸困难变化
对照组和试验组呼吸困难变化总有效构成比与无效构成比在治疗２、４、８ｈ时差异有统计学意义（均Ｐ＜０．０５），见表２。
２．３ 治疗前后生命体征指标及血流动力学参数治疗前后生命体征及血流动力学参数见表３。２．４ 治疗后尿量
治疗２４、４８、７２ｈ尿量试验组均显著大于对照组［（１ ８３４．１３±５５４．２６）ｍｌ∶（２３２８．４０±６２１．８３），（１９８２．４０±５４４．６２）ｍｌ∶（２ ３８６．１３±４８３．８５）ｍｌ，（２１２３．３７±５８４．２９）ｍｌ∶（２ ４４１．８７±５２１．４７）ｍｌ，均Ｐ＜０．０５］；两组静脉利尿剂（呋塞米）７２ｈ用药总量对照组高于试验组［（２９８．６７±１２６．９２）ｍｇ∶（２１０．６７±１４６．３８）ｍｇ，Ｐ＜０．０５］。
２．５ 治疗前后血浆ＢＮＰ浓度和超声心动图
治疗前后血浆ＢＮＰ浓度和超声心动图指标见表４。
２．６ 不良事件
用药前及用药后７２ｈ两组肝功能、电解质、凝血等指标未发现有临床意义的变化，用药前后两组内和组间比较均差异无统计学意义。肾功能正常者治疗前后差异无统计学意义，对照组肾功能不全者９例，试验组１１例。住院期间两组均未发现与用药有关的胃肠道反应及过敏反应。详见表５。
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郭牧，等．左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究
ＧＵＯ Ｍｕ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈ－ＢＮＰ ｏｎ ＡＤＨＦ
表１ 一般临床资料
Ｔａｂｌｅ １ Ｇｅｎｅｒａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄａｔａ珚ｘ±ｓ项目对照组（３０例）试验组（３０例）男∶女／例２１∶９ ２０∶１０
年龄／岁６４．８７±１３．７６ ６７．８０±１２．５２
病种
扩张型心肌病／例（％）１０（３０）８（２７）
缺血性心肌病／例（％）９（３０）１０（３３）
ＡＭＩ／例（％）７（２３）６（２０）
心肌炎／例（％）１（３）２（６）
原发性高血压／例（％）３（１０）４（１３）
合并症
糖尿病／例（％）１３（４３）１４（４７）
心律失常／例（％）２２（７３）１９（６３）
低蛋白血症／例（％）１７（５７）１５（５０）
肺部感染／例（％）１０（３３）１２（４０）
心功能分级
ＫｉｌｌｉｐⅢ级／例（％）７（２３）６（２０）
ＮＹＨＡⅣ级／例（％）２３（７７）２４（８０）
呼吸困难程度评分
１分／例（％）１６（５３）１７（５７）
２分／例（％）１４（４７）１３（４３）
生命体征指标
ＲＲ／（次·ｍｉｎ－１）２７．２６±６．９９ ２６．８９±６．５４
ＨＲ／（次·ｍｉｎ－１）１２１．４４±３４．９１ １２５．６１±２４．５７
ＳＢＰ／ｍｍＨｇａ）１５９．３７±３７．７０ １４７．３２±３１．４３
ＳａＯ２／％８７．９０±４．９８ ８６．６０±８．７３
实验室检查
ＢＮＰ／（ｐｇ·ｍｌ－１）２ ３４４．８０±１ ３４６．３７ ２ ３８９．５７±１ ３３５．７３
心脏超声心动图
ＬＶＥＤＤ／ｍｍ ６９．６０±７．９８ ７１．８０±６．４６
ＬＶＥＦ／％２８．５０±６．０６ ２６．１９±５．３３
ａ）１ｍｍＨｇ＝０．１３３ｋＰａ。
表２ 治疗后呼吸困难变化构成比
Ｔａｂｌｅ ２ Ｔｈｅ ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｙｓｐｎｅａ ｃｈａｎｇｅｓ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ例（％）
时间点组别
总有效构成比
明显好转中度好转轻度好转
无效构成比
无变化恶化
Ｐ
２ｈ对照组
试验组１（３）
６（２）
２（６）
５（１７）
２（６）
３（１０）
２４（８）
１６（５３）
１（３）
０（０）
０．０１２
４ｈ对照组
试验组
４（１３）
１０（３３）
３（１０）
６（２）
１（３）
４（１３）
２２（７３）
９（３０）
０（０）
１（３）
０．００２
８ｈ对照组
试验组
９（３０）
１２（４０）
６（２）
８（２７）
２（６）
５（１７）
１２（４０）
４（１３）
１（３）
１（３）
０．０２４
１２ｈ对照组
试验组１１（３７）
１３（４３）
９（３０）
８（２７）
４（１３）
５（１７）
６（２）
４（１３）
０（０）
０（０）
０．４８８
２４ｈ对照组
试验组１１（３７）
１０（３３）
９（３０）
１０（３３）
６（２）
８（２７）
４（１３）
２（６）
０（０）
０（０）
０．３８９
４８ｈ对照组
试验组１２（４０）
１１（３７）
９（３０）
１３（４３）
６（２）
５（１７）
３（１０）
１（３）
０（０）
０（０）
０．３０１
７２ｈ对照组
试验组１４（４７）
１６（５３）
１０（３３）
１２（４０）
２（６）
１（３）
４（１３）
１（３）
０（０）
０（０）
０．３０１
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郭牧，等．左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究
ＧＵＯ Ｍｕ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈ－ＢＮＰ ｏｎ ＡＤＨＦ
表３ 治疗前后血流动力学指标
Ｔａｂｌｅ ３ Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ珚ｘ±ｓ
指标治疗前
治疗后
２ｈ４ｈ８ｈ１２ｈ２４ｈ４８ｈ７２ｈ
ＲＲ／（次·ｍｉｎ－１）
对照组（３０例）２７．２６±
６．９９２８．２３±
５．５２
２４．１７±
４．９４１）
２１．６±
６．０２１）
１９．７７±
６．７１１）
１９．２７±
８．１１１）
１８．１０±
８．７８１）
１７．０３±
９．８９１）
试验组（３０例）２６．８９±
６．５４２３．５０±
６．７３１）２）
１８．７±
６．６７１）２）
１６．５６±
６．５８１）２）
１５．５７±
７．４４１）２）
１４．４７±
８．４４１）２）
１４．０７±
９．２１１）２）
１４．７７±
９．８６１）
ＨＲ／（次·ｍｉｎ－１）
对照组（３０例）１２１．４４±
３４．９１１１８．９７±
２９．６９
１１２．２３±
２８．０３１）
１０１．２３±
２３．０２１）
９７．０３±
２１．２６１）
９４．１７±
２３．３３１）
９１．７３±
２６．１５１）
９１．２±
２９．３４１）
试验组（３０例）１２５．６１±
２４．５７１１０．２０±
２６．１７１）２）
９８．９０±
２２．０９１）２）
９２．００±
２０．９５１）２）
８５．１７±
２０．８９１）２）
８１．２０±
２０．５７１）２）
８０．４７±
２１．０２１）２）
７８．７０±
２１．４０１）
ＳＢＰ／ｍｍＨｇ
对照组（３０例）１５９．３７±
３７．７０１２８．２７±
２１．２６１）
１２３．０３±
１８．３６１）
１２１．０３±
１３．７９１）
１１８．７０±
１１．０６１）
１１９．１３±
１３．５２１）
１１８．０７±
１２．３６１）
１２０．６７±
１１．２８１）
试验组（３０例）１４７．３２±
３１．４３１２０．７７±
１５．８７１）２）
１１６．７３±
１２．０９１）２）
１１７．９７±
１１．８９１）
１１７．７０±
１０．２９１）
１１６．２５±
８．７０１）
１１４．１７±
９．３５１）
１１５．２０±
９．４３１）
ＳａＯ２／％
对照组（３０例）８７．９０±
４．９８９０．９０±
３．０１
９３．８±
３．４３１）
９５．５３±
２．１４１）
９５．６３±
２．２４１）
９５．７０±
２．０１１）
９５．９０±
２．０６１）
９５．８７±
２．１３１）
试验组（３０例）８６．６０±
６．７３９２．９０±
３．８９１）２）
９５．２３±
２．９７１）２）
９６．１±
１．８３１）２）
９６．０３±
２．０８１）
９６．２３±
１．８９１）
９６．０７±
１．９５１）
９６．７３±
１．９３１）
ＭＰＣＷＰ／ｍｍＨｇ
对照组（５例）２４．５２±
２．１４２４．４０±
１．８２
１９．２０±
０．５８１）
１６．８０±
０．６２１）
１４．００±
０．６２１）
１３．８０±
０．７２１）
１２．００±
０．９３１）
１１．２０±
１．９８１）
试验组（５例）２５．４０±
２．１４１８．４０±
１．８１１）２）
１５．２０±
０．５６１）２）
１１．８０±
０．６４１）２）
１１．６０±
０．６１１）２）
１１．００±
０．７２１）２）
１１．８５±
１．６０１）
１１．９９±
１．２２１）
ＭＰＡＰ／ｍｍＨｇ
对照组（５例）４０．８０±
４．０２３９．８０±
３．７２
３８．８４±
２．６５
３７．２０±
３．０１
３２．８０±
２．８５１）
２９．００±
１．８２１）
２７．００±
１．４７１）
２５．６０±
１．４８１）
试验组（５例）４０．４０±
４．０１３８．２０±
３．２７１）
３５．２０±
２．６３１）
３１．２１±
３．０２１）
２５．００±
２．２９１）２）
２３．２０±
１．８２１）
２１．４０±
１．４８１）２）
１８．６０±
１．４９１）２）
ＣＯ／（Ｌ·ｍｉｎ－１）
对照组（５例）２．５６±
０．５１２．６７±
１．３２
２．９２±
０．２４１）
３．３０±
０．１６１）
３．４６±
０．１５１）
３．７０±
０．２１１）
３．７８±
０．３０１）
４．０２±
０．２４１）
试验组（５例）２．７０±
０．４２３．１０±
０．３２１）
３．５２±
０．３３１）２）
３．８０±
０．２４１）２）
４．００±
０．３２１）２）
４．２０±
０．２５１）２）
４．３８±
０．１３１）２）
４．５８±
０．０８１）２）
与同组治疗前比较，１）Ｐ＜０．０５；与对照组同时间点比较，２）Ｐ＜０．０５。
表４ 治疗前后ＬＶＥＦ、ＬＶＥＤＤ及血浆ＢＮＰ浓度比较
Ｔａｂｌｅ ４ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＬＶＥＦ，ＬＶＥＤＤ ａｎｄ ＢＮＰ珚ｘ±ｓ
组别
治疗前
ＬＶＥＦ／％ＬＶＥＤＤ／ｍｍ血浆ＢＮＰ／（ｐｇ·ｍｌ－１）
对照组（３０例）３０．９０±９．８０ ６７．０７±７．８９ ２ ３４４．８０±１ ３４６．３７试验组（３０例）２９．７０±１０．２８ ６９．５３±６．４４ ２ ３８９．５７±１ ３３５．７３
组别
治疗后
ＬＶＥＦ／％ＬＶＥＤＤ／ｍｍ血浆ＢＮＰ／（ｐｇ·ｍｌ－１）
对照组（３０例）３４．３３±８．２５ ６７．５０±７．９１ １ ８８５．３０±１ １３６．０２１）试验组（３０例）３６．６７±７．６４１）２）６８．２０±６．４０２）７９３．５７±８１８．７８１）２） 与同组治疗前比较，１）Ｐ＜０．０５；与对照组比较，２）Ｐ＜０．０５。·
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郭牧，等．左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究ＧＵＯ Ｍｕ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈ－ＢＮＰ ｏｎ ＡＤＨＦ
表５ 治疗前后ＢＵＮ、Ｓｃｒ水平及心律失常发生率
Ｔａｂｌｅ ５ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＢＵＮ，Ｓｃｒ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ
珚ｘ±ｓ指标治疗前治疗后
ＢＵＮ／（ｍｍｏｌ·Ｌ－１）
对照组（９例）１２．７８±５．４７ １５．７８±５．４８１）
试验组（１１例）１２．９２±５．６９ １１．４３±４．３６２）
Ｓｃｒ／（μｍｏ·Ｌ－１）
对照组（９例）１３０．３３±６５．８６ １２２．１７±４８．３５
试验组（１１例）１３６．０３±７５．９１ １０４．８０±２８．６１１）２）心律失常／例（％）
对照组（３０例）２２（０．７３）１２（０．４０）１）
试验组（３０例）１９（０．６３）９（０．３０）１）
与同组治疗前比较，１）Ｐ＜０．０５；与对照组比较，２）Ｐ＜０．０５。
２．７ 预后指标
对照组和试验组ＣＣＵ住院时间差异有统计学意义［（１２．３３±８．９３）ｄ∶（８．３３±５．５３）ｄ，Ｐ＝０．０４１］，院内死亡率差异无统计学意义（２０％∶７％）。
３ 讨论
ＡＨＦ是临床上的常见病，发作通常是致命的，需紧急治疗。新型钙增敏剂左西孟旦直接结合在心肌肌钙蛋白Ｃ（ＴｎＣ）的末端区域，选择性收缩期Ｃａ２＋增敏作用，增加心肌收缩力。其正性肌力作用独立于β肾上腺素能刺激，不增加心肌耗氧，冠心病患者不会增加死亡率。ｒｈ－ＢＮＰ通过与血管平滑肌和内皮细胞的鸟苷酸环化酶耦联的受体结合，促进细胞内环磷酸鸟苷（ｃＧＭＰ）的浓度升高和平滑肌细胞的舒张，使动脉和静脉扩张；拮抗心肌细胞、心脏纤维原细胞和血管平滑肌细胞内的内皮素、去甲肾上腺素和醛固酮，产生明显的利尿作用。
本研究通过多种有创及无创检查参数，综合评估左西孟旦联合ｒｈ－ＢＮＰ治疗ＡＤＨＦ的有效性及安全性。结果显示，试验组更快更显著改善血流动力学参数及临床状况，疗效在治疗后２ｈ即显示，对照组在治疗４ｈ后方显示。同时血浆ＢＮＰ浓度下降及ＬＶＥＦ的提高在试验组显著好于对照组。这与文献报道相符［１－３］。
试验组２４ｈ尿量增加，利尿剂用量减少。安全性比较中，试验组肾功能不全患者治疗后Ｓｃｒ水平较基线下降有统计学意义，对照组下降则无统计学意义，且试验组下降更显著；治疗后试验组ＢＵＮ的改变无统计学意义，而对照组则增加，显示试验组治疗后肾功能有改善。其原因可能是ｒｈ－ＢＮＰ扩张肾小球的入球小动脉和抑制近曲小管对钠的重吸收，提高肾小球滤过率，增强钠的排泄，产生明显的利尿作用；同时减少肾素和醛固酮的分泌，拮抗垂体后叶加压素和交感神经保钠、保水和升高血压作用，改善血管和肾脏的血流动力学平衡。左西孟旦的正性肌力和血管扩张作用使心肌收缩力增强，前后负荷降低。联合应用更迅速地降低ＭＰＣＷＰ，增加ＣＯ，同时肾灌注增加，则尿量增加，肾功能好转。对照组ＢＵＮ的相对增加可能与心功能及有效血容量等因素有关。
用药前后两组未发现与用药有关的胃肠道反应及过敏反应病例。两组心律失常的发生未见恶化，相反随着心功能的好转，治疗后心律失常有减少。有研究通过对１０个临床试验的评估发现，短时间应用左西孟旦并没有增加室上性或室性心率失常的发生。
目前的临床试验对于左西孟旦治疗心力衰竭的预后仍存在争议。Ｒｉｂｅｉｒｏ等［４］的Ｍｅｔａ分析结果亦未证明左西孟旦组在降低病死率上有显著优势。相反，Ｄｅｌａｎｅｙ等［５］的Ｍｅｔａ分析结果提示，虽然与安慰剂相比，左西孟旦未能改善心力衰竭患者的生存率，但与多巴酚丁胺相比在血流动力学参数及存活率方面改善均有优势。其他两项汇总分析结果均提示，左西孟旦组病死率较对照组明显下降［６－７］。本研究显示，对照组ＣＣＵ住院时间显著多于试验组，院内死亡率两组差异无统计学意义，但试验组显示了减少的趋势。这可能与入选病例少，随访时间短有关。
参考文献
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ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ：Ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｅｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎ－
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ｔｉｅｎｔｓ．Ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｓｔｕｄ－
ｉｅｓ［Ｊ］．Ｍｉｎｅｒｖａ Ａｎｅｓｔｅｓｉｏｌ，２０１０，７６：２７６－２８６．［７］ＭＡＨＡＲＡＪ Ｒ，ＭＥＴＡＸＡ Ｖ．Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙａｆｔｅｒ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｓａｔｉｏｎ：ａ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒａｎｄｏｍ－
ｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ［Ｊ］．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ，２０１１，１５：Ｒ１４０－１４０．
（收稿日期：２０１３－０７－１１ 修回日期：２０１３－１１－１２）
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脑利钠肽复习课程
脑利钠肽
脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑中分离出来因而得名，也称B型利钠肽。人类脑钠肽（BNP）广泛分布于脑、心脏、肺脏、消化道、泌尿生殖道等组织中，其中以心脏的水平最高，心脏内脑钠肽（BNP）的合成及分泌主要在心室。在正常状态下心室分泌释放脑钠肽（BNP）较心房多且迅速而心室的储备量很少。脑钠肽（BNP）的分泌调节主要基于心房的调节性分泌和心室的结构性分泌。本文重点探讨脑钠肽（BNP）在心血管疾病中的临床意义及应用。 1.脑钠肽（BNP）的主要生理与病理生理作用 脑钠肽（BNP）是一种由32个氨基酸残基构成的多肽类激素，其氨基端第7位和第23位氨基酸残基（半胱氨酸通过二硫键形成一个环型结构，为脑钠肽（BNP）的功能域。脑钠肽（BNP）具有多种生物活性，半衰期为22 min,在生理情况下脑钠肽（BNP）浓度很低。在病理情况下，刺激脑钠肽（BNP）基因表达及分泌增高的因素主要为物理（心室机械牵张即心房和心室肌细胞感受压力和容量负荷后分泌）、化学（暴露于肾素系统）及代谢（缺氧、缺血）三方面。另外，脑钠肽（BNP）的表达还依赖于去甲肾上腺素、血素紧张素Ⅱ、内皮素等神经内分泌途径。脑钠肽（BNP）是机体进行自身调节的一种保护性机制，被称为“心脏负荷应急救援激素”： ①选择性舒张肾动脉并抑制Na+回吸收，产生强大的利尿利钠作用，其作用为速尿的500～1000倍； ②拮抗交感神经系统，舒张血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周阻力，降低血压，减轻心脏后负荷； ③舒张冠状动脉，增加冠状动脉血流，被称为“内源性硝酸酯”； ④抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及抑制促肾上腺皮质激素释放。 ⑤抑制心肌纤维化、血管平滑肌增生、系膜细胞及纤维细胞增生，在心室重塑中起一种局部调节因子作用，改善心肌重塑； ⑥特异性地调节心室功能和压力负荷； ⑦抑制纤溶酶原激活物抑制因子1的表达，防止血栓形成。 2.血浆脑钠肽（BNP）在心血管疾病诊断中的应用 2.1 心力衰竭的诊断 脑钠肽（BNP）可作为慢性充血性心力衰竭的血浆标志物，用于早期诊断、严重程度的判断，有研究认为血浆脑钠肽（BNP）浓度≥100 ng/L可作为诊断慢性充血性心力衰竭的标准，<50 ng/L可排除慢性充血性心力衰竭。有学者认为脑钠肽（BNP）对心力衰竭诊断价值高，可比作心力衰竭的“白细胞计数”。脑钠肽（BNP）血浆浓度>62 ng/L为舒张充盈异常的诊断标准。 2.2 肺动脉高压与肺源性心脏病 血浆脑钠肽（BNP）水平与肺动脉压有线性相关性，与肺血管阻力呈正相关。肺动脉高压者血浆脑钠肽（BNP）水平>53 ng/L,慢性阻塞性肺病合并肺心病时血浆脑钠肽（BNP）水平会升高，并与肺动脉压及右室舒张末压相关，提示脑钠肽（BNP）可作为评价有无肺心病的一项指标。 2.3 高血压 原发性高血压患者血浆脑钠肽（BNP）水平与左心室肥厚有关，左心室肥厚组脑钠肽（BNP）水平高于无左心室肥厚者，脑钠肽（BNP）水平与左心室重量指数及室壁厚度密切相关。脑钠肽（BNP）水
重组人脑利钠肽在治疗高原肺水肿中的应用
重组人脑利钠肽在治疗高原肺水肿中的应用【摘要】目的探讨重组人脑利钠肽（rhBNP）在高原肺水肿患者中的治疗作用。方法收集我院2007年6月至今的高原肺水肿病例96例，随机分为硝酸甘油组和重组人脑利钠肽组，所有病例入院后都给予吸氧、利尿、镇静、减轻心脏负荷等处理。同时，分别给予硝酸甘油和重组人脑利钠肽治疗，然后比较其治疗效果。结果用药30分钟后，重组人脑利钠肽组较硝酸甘油组的症状缓解人数比例明显增多；呼吸频率、心率的下降明显；手指氧饱和度较硝酸甘油组明显升高；血压则无明显变化。结论重组人脑利钠肽可作为治疗高原肺水肿的新型药物。 【关键词】高原肺水肿重组人脑利钠肽治疗 高原肺水肿是高原多发病，起病急，病情凶险。我院驻地海拔约3650米，在治疗高原肺水肿时，除常规应用强心、利尿、氨茶碱等药物外，应用重组人脑利钠肽静脉注射后静脉滴注与用硝酸甘油组进行比较，患者的呼吸频率、心率、血氧饱和度及患者症状缓解程度，重组人脑利钠肽在治疗高原肺水肿的作用明显好于后者，报告如下。 1 资料与方法 1．1 病例选择 96例观察对象为2007年6月至今在我院就诊的高原肺水肿患者。所有入院患者经心电图、X胸片检查、呼吸脉搏监测及临床表现均符合高原肺水肿诊断标准。观察对象随机分为两组：硝酸甘油组45例，男性30例，女性15例，年龄平均20～61岁，重组人脑利钠肽组51例，男性31例，女性20例。
1．2 治疗方法所有患者入院后均给予高原肺水肿的常规处理措施：（1）持续的心率、血压、手指氧饱和度的监测；（2）迅速纠正缺氧：给予面罩或鼻导管吸氧；（3）镇静：无禁忌证病例早期应用吗啡；（4）减轻心脏前后负荷：及早反复使用速尿；（5）有支气管痉挛者使用氨茶碱或糖皮质激素；（6）有适应证者选用速效的洋地黄制剂（西地兰）；（7）扩张血管药物：硝酸甘油组10mg加入5%葡萄糖40ml 微泵内静脉注射；重组人脑利钠肽组先以负荷量1.5～2.0μg/kg静脉推注，然后按维持剂量0.0075μg-1·kg-1·min-1静脉滴注。 1．3 观察指标观察两组治疗前和治疗后30分钟呼吸频率、血压、心率、氧饱和度和症状缓解时间变化情况。 2 结果 （1）用药30分钟后，重组人脑利钠肽组临床症状缓解人数较硝酸甘油组明显增多；（2）用药30分钟后，重组人脑利钠肽组较硝酸甘油组呼吸频率、心率明显减慢（>治疗前80%）；（3）用药30分钟后的血压变化情况，重组人脑利钠肽组较硝酸甘油组无明显变化；（4）用药30分钟后，重组人脑利钠肽组较硝酸甘油组手指氧饱和度明显提高（>治疗前120%）。 3 讨论 高原肺水肿患者，肺循环淤血。若不及时救治，病情发展，经肺血管进入肺间质和肺泡的液体增加，肺淤血和肺水肿使肺组织顺应性降低，直接影响毛细血管和肺泡之间的气体交换，导致严重的低氧血症，低氧血症又进一步加重泵衰竭。因此，降低心脏的前后负荷，纠正低氧血症是抢救成功的关键。
新活素资料讲解
新活素
新活素在在心衰治疗中的应用 新活素，即冻干重组人脑利钠肽，是一种以E.coli为出发菌株经过基因重组的工程菌合成的内源性肽类，与在心室肌合成的内源性多肽具有相同的组成结构、生物学活性以及同样的作用机制。对于心衰患者（尤其早期），左心室中心肌细胞由于超负荷压力，心室壁的张力增大进而脑钠肽得到大量分泌，拮抗RAS活性，因此，可对人体血液中的脑钠肽水平进行测定进而了解心脏的功能变化。 一、新活素药理作用 新活素与A型利钠肽的受体相结合后，与鸟苷酸环化酶偶联，再通过cGMP/PKG(环磷酸鸟苷/蛋白激酶)途径来起到扩张血管作用。新活素特异地广泛分布在机体内，以利钠肽A型的受体为主，主要分布在脑、心、肺、肾、肾上腺等而发挥作用。其药理作用概括为以下5点：(1)改善血流动力学参数,平衡整合性扩张体肺循环(动脉、静脉)，降低心脏前后负荷，迅速改善呼吸困难与乏力等症状，并无耐药性出现；（2）利尿排钠，降低容量负荷，增加尿量而不影响尿钾和血肌酐；（3）多环节拮抗神经内分泌系统的过度激活导致的心脏毒性（RAAS系统，交感神经系统，内皮素、加压素）；（4）延缓心脏的重塑，避免心肌增生肥厚与间质纤维化，远期病死率得到降低；（5）无正性肌力和正性心率作用，心肌氧耗降低，无造成心律失常作用。 二、新活素治疗心衰的优势 心衰传统治疗的药物(硝酸甘油与多巴酚丁胺)无RAS拮抗的作用，且不良反应多、效果单一。在失代偿性心衰(ADHF)时静脉注射新活素能快速而有效地使血浆肾素活性与血浆醛固酮的浓度降低，可持续2d。而在短期内多巴酚丁胺和硝酸甘油对上述2个指标变化的影响不大。反之，由于兴奋交感神经及扩张
脑利钠肽
脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑中分离出来因而得名，也称B型利钠肽。人类脑钠肽（BNP）广泛分布于脑、心脏、肺脏、消化道、泌尿生殖道等组织中，其中以心脏的水平最高，心脏内脑钠肽（BNP）的合成及分泌主要在心室。在正常状态下心室分泌释放脑钠肽（BNP）较心房多且迅速而心室的储备量很少。脑钠肽（BNP）的分泌调节主要基于心房的调节性分泌和心室的结构性分泌。本文重点探讨脑钠肽（BNP）在心血管疾病中的临床意义及应用。 1.脑钠肽（BNP）的主要生理与病理生理作用 脑钠肽（BNP）是一种由32个氨基酸残基构成的多肽类激素，其氨基端第7位和第23位氨基酸残基（半胱氨酸通过二硫键形成一个环型结构，为脑钠肽（BNP）的功能域。脑钠肽（BNP）具有多种生物活性，半衰期为22 min,在生理情况下脑钠肽（BNP）浓度很低。在病理情况下，刺激脑钠肽（BNP）基因表达及分泌增高的因素主要为物理（心室机械牵张即心房和心室肌细胞感受压力和容量负荷后分泌）、化学（暴露于肾素系统）及代谢（缺氧、缺血）三方面。另外，脑钠肽（BNP）的表达还依赖于去甲肾上腺素、血素紧张素Ⅱ、内皮素等神经内分泌途径。脑钠肽（BNP）是机体进行自身调节的一种保护性机制，被称为“心脏负荷应急救援激素”： ①选择性舒张肾动脉并抑制Na+回吸收，产生强大的利尿利钠作用，其作用为速尿的500～1000倍； ②拮抗交感神经系统，舒张血管平滑肌，扩张外周动脉，降低外周阻力，降低血压，减轻心脏后负荷； ③舒张冠状动脉，增加冠状动脉血流，被称为“内源性硝酸酯”； ④抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及抑制促肾上腺皮质激素释放。 ⑤抑制心肌纤维化、血管平滑肌增生、系膜细胞及纤维细胞增生，在心室重塑中起一种局部调节因子作用，改善心肌重塑； ⑥特异性地调节心室功能和压力负荷； ⑦抑制纤溶酶原激活物抑制因子1的表达，防止血栓形成。 2.血浆脑钠肽（BNP）在心血管疾病诊断中的应用 2.1 心力衰竭的诊断 脑钠肽（BNP）可作为慢性充血性心力衰竭的血浆标志物，用于早期诊断、严重程度的判断，有研究认为血浆脑钠肽（BNP）浓度≥100 ng/L可作为诊断慢性充血性心力衰竭的标准，<50 ng/L可排除慢性充血性心力衰竭。有学者认为脑钠肽（BNP）对心力衰竭诊断价值高，可比作心力衰竭的“白细胞计数”。脑钠肽（BNP）血浆浓度>62 ng/L为舒张充盈异常的诊断标准。 2.2 肺动脉高压与肺源性心脏病 血浆脑钠肽（BNP）水平与肺动脉压有线性相关性，与肺血管阻力呈正相关。肺动脉高压者血浆脑钠肽（BNP）水平>53 ng/L,慢性阻塞性肺病合并肺心病时血浆脑钠肽（BNP）水平会升高，并与肺动脉压及右室舒张末压相关，提示脑钠肽（BNP）可作为评价有无肺心病的一项指标。 2.3 高血压 原发性高血压患者血浆脑钠肽（BNP）水平与左心室肥厚有关，左心室肥厚组脑钠肽（BNP）水平高于无左心室肥厚者，脑钠肽（BNP）水平与左心室重量指数及室壁厚度密切相关。脑钠肽（BNP）水平有助于监测高血压患者是否存在左心室肥厚和判断高血压的严重程度。
左西孟旦的研究新进展
555 中国循环杂志 2014年7月 第29卷 第7期（总第193期）Chinese Circulation Journal，July，2014，Vol. 29 No.7（Serial No.193） 左西孟旦的研究新进展 杜贺、 史承勇综述， 陈少萍审校 心力衰竭是心血管病中致残和致死的最主要原因[1]。目前，传统正性肌力药物包括磷酸二酯酶抑制剂、拟交感胺类制剂等[2]，其共同特点是增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的含量和Ca 2+浓度，从而提高心肌收缩力，短期治疗上有着较大的帮助，但如果长期使用，最终可致心肌氧耗增加，亦增加心肌顿抑和恶性心律失常的发生率，甚至部分药物长期应用后可导致病死率的增高[3]；因此探索其他安全、有效、易行的治疗措施在临床工作中非常必要。上世纪8O 年代，在研究充血性心力衰竭（CHF）的治疗药物时，发现了一类新型强心药，这类药主要通过增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性，达到增加心肌收缩力的目的，因而被称作钙增敏剂。钙增敏剂作用于心肌兴奋一收缩偶联过程，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，是非cAMP 依赖性药物，降低心脏的能量需求，故被认为可以避免正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡[3，4]。研究表明，钙增敏剂可以反转酸中毒、暂时性心肌障碍等病理条件下的心肌收缩功能失调。根据作用位点的不同，Masao 将钙增敏剂分成3个类型：Ⅰ型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca 2+与肌钙蛋白C 的亲和力，增加心肌收缩力，其作用属中心机制，如匹莫苯（pimobendan）；Ⅱ型钙增敏剂完全作用于心肌细丝，促进肌动蛋白的调节，虽然可以增加心肌纤维对Ca 2+的敏感性，但不影响肌钙蛋白C 与Ca 2+相互作用的亲和力，属下游机制，如左西孟旦；Ⅲ型钙增敏剂直接作用于横桥，属下游机制，即使没有Ca 2+的存在也会表现肌动-肌球蛋白三磷酸腺苷（ATP）酶活性，如EMD57033。左西孟旦（Levosimendan）是唯一的与肌钙蛋白C 具有较高亲和力的强心药，是新一代强心药物——钙增敏剂类中第一个上市品种，临床上主要用于治疗各种急性心力衰竭病症。该药由芬兰欧里昂（Orion）公司研制开发，于2000-10在瑞典首次上市。目前国内齐鲁制 摘要 传统正性肌力药物通过增加细胞内环磷酸腺苷的含量和Ca 2+浓度，长期使用，增加心肌顿抑和恶性心律 失常的发生率。Ca 2+敏感药-左西孟旦是一种新型的治疗心力衰竭的药物，通过增加肌丝对Ca 2+的敏感性而发挥作用，降低心脏的能量需求，故可以避免传统正性肌力药物导致的心律失常、心肌细胞损伤甚至死亡，此外还具有抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡作用。本文就左西孟旦的作用机制、对心血管系统的影响及在临床应用中新进展、前景等做一综述。关键词 左西孟旦；心力衰竭 药有限公司和成都圣诺生物制药有限公司两家公司可以提供左西孟旦注射液。下面主要对左西孟旦最新研究进展做一综述。1 药动学 左西孟旦可以很快的速度从肠道被吸收，并且具有很高的生物利用度。药物主要通过尿和胆汁两条途径排泄，尿中出现的药物代谢物为半胱氨酸及半胱氨酸甘氨酸与药物的结合物，在尿中仅发现微量的原形药物[5]。2 用法与用量 迄今为止，已发表的文献中左西孟旦大多静脉应用，然而，其口服吸收效果良好，口服制剂现在也可用。应用左西孟旦时，应密切监测血压变化，用药前应考虑患者有无血容量不足，且宜小剂量开始用药；心力衰竭患者静脉注射左西孟旦时通常给予6~12 μg/kg 负荷量，10 min 给完，而后以0.05~0.2 μg/（kg ·min）的剂量静脉持续滴注，维持24 h；由于其活跃的代谢产物OR-1896的半衰期长达80 h，左西孟旦持续作用时间大约是75~78 h 至1周，因此1周应用一次疗效比较显著。对于轻中度的肝肾功能损伤不需调整剂量。3 作用机制 3.1 钙离子敏感作用：左西盂旦治疗剂量不增加细胞内钙浓度和心肌耗氧量[6] ，增加心肌收缩蛋白对Ca 2+的敏感性[4]，使Ca 2+诱导的心肌收缩所必需的心肌纤维蛋白的空间构型得以稳定，从而使心肌收缩力增加。左西孟旦的另一个特点是当心肌细胞内Ca 2+浓度高时与肌钙蛋白的亲和力高，而当心肌细胞内Ca 2+浓度低时与肌钙蛋白的亲和力低；因此左西孟旦可增加心肌收缩力而不影响心肌舒张功能[7]，反而使舒张功能得以改善。 3.2 磷酸二酯酶抑制作用：当左西孟旦在浓度较高（>0.3 μmol/L）时还能抑制心脏的磷酸二酯酶的活性[8]，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用，使心肌收缩得到加强。 综述
新活素
新活素在在心衰治疗中的应用 新活素，即冻干重组人脑利钠肽，是一种以E.coli为出发菌株经过基因重组的工程菌合成的内源性肽类，与在心室肌合成的内源性多肽具有相同的组成结构、生物学活性以及同样的作用机制。对于心衰患者（尤其早期），左心室中心肌细胞由于超负荷压力，心室壁的张力增大进而脑钠肽得到大量分泌，拮抗RAS活性，因此，可对人体血液中的脑钠肽水平进行测定进而了解心脏的功能变化。 一、新活素药理作用 新活素与A型利钠肽的受体相结合后，与鸟苷酸环化酶偶联，再通过cGMP/PKG(环磷酸鸟苷/蛋白激酶)途径来起到扩张血管作用。新活素特异地广泛分布在机体内，以利钠肽A型的受体为主，主要分布在脑、心、肺、肾、肾上腺等而发挥作用。其药理作用概括为以下5点：(1)改善血流动力学参数,平衡整合性扩张体肺循环(动脉、静脉)，降低心脏前后负荷，迅速改善呼吸困难与乏力等症状，并无耐药性出现；（2）利尿排钠，降低容量负荷，增加尿量而不影响尿钾和血肌酐；（3）多环节拮抗神经内分泌系统的过度激活导致的心脏毒性（RAAS系统，交感神经系统，内皮素、加压素）；（4）延缓心脏的重塑，避免心肌增生肥厚与间质纤维化，远期病死率得到降低；（5）无正性肌力和正性心率作用，心肌氧耗降低，无造成心律失常作用。 二、新活素治疗心衰的优势 心衰传统治疗的药物(硝酸甘油与多巴酚丁胺)无RAS拮抗的作用，且不良反应多、效果单一。在失代偿性心衰(ADHF)时静脉注射新活素能快速而有效地使血浆肾素活性与血浆醛固酮的浓度降低，可持续2d。而在短期内多巴酚丁胺和硝酸甘油对上述2个指标变化的影响不大。反之，由于兴奋交感神经及扩张血管的作用，多巴酚丁胺和硝酸甘油可增高RAS 的兴奋性，增加肾素分泌，进而加重心衰；同时，排钾、利尿药可造成低钾血症，诱发心律失常的发生。新活素有拮抗RAS的作用，可达到利钠与利尿、扩血管、体循环阻力降低、心室负荷减轻的效果。 三、新活素的不良反应 新活素在治疗心衰时的不良反应比传统药物治疗时少。传统药物治疗时血管扩张药与利尿药可以引起患者的血压与心率发生改变。而新活素不良反应主要为低血压，但其发生率较低，在2160例患者中发生率仅为2．62％，并且多为轻中度。在临床上对于低血压心衰患者需谨慎使用，并且注意全程进行血压检测。 四、新活素的临床应用 研究表明，患者血浆中的脑钠肽(BNP)含量升高愈明显，心力衰竭的程度愈重，因此，脑利钠肽的水平同患者病情严重程度呈正向相关。新活素是重组人脑钠肽的商品名。和内源性脑钠肽比较，新活素同样可以排钠利尿、扩张血管、迅速使心脏前后负荷降低的作用，可以拮抗RAS、降低全身血管阻力、肺动脉压和PCWP。新活素还可以明显降低去甲肾上腺素分泌率，且不会造成反射性交感神经的兴奋与心率的增加。新活素在急性心衰治疗方面具有显著的效果。 有文献探究了对ADHF采用新活素治疗的临床疗效，验证了新活素可以缓解ADHF患者的呼吸困难，改善全身的临床状况，可以有效提高LVEF(左心室射血分数)，增加尿量。有研究分别用硝普钠和新活素治疗心衰，结果表明除了血压之外，心脏指数、每搏输出量等均比治疗前有明显好转，且在改善LVEF方面，新活素组治疗效果更显著，总有效率明显高于对照组。
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)解读
新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一) 左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用前景的新药。本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。 一、左西孟旦的作用机制 目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。横桥与细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。另外，与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心肌细胞收缩时）它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。 除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到加强。但是，只有在左西孟旦的浓度 ≥0.3μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol ／L）内并不出现此作用[3]。而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。 左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组织血管。尽管对其机制进行了广泛的研究，但是仍未明确。目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌的K通道开放，对于小阻力血管，主要是ATP敏感的K通道。K通道的开放使得细胞膜超级化，抑制钙离子内流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减少，导致血管扩张[5]。另外，有实验证实，由于细胞内钙离子的减少与血管平滑肌收缩力的降低不成比例，左西孟旦可能降低平滑肌细胞的收缩功能蛋白对钙离子的敏感性。这是它扩张血管的另一可能机制[6]。 二、左西孟旦的药理作用 左西孟旦增加心肌收缩力和扩张血管的作用会引起一系列的血流动力学的变化。研究显示：左西孟旦可使肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管阻力下降，每搏量、心输出量和心指数增加，而心率和心肌耗氧无明显变化。这些均有利于心功能的改善。在改善心功能方面，相比其它的正性肌力药它有许多优
左西孟旦新进展
左西孟旦与心力衰竭研究新进展 心力衰竭是心血管疾病的最终结局,一直受到全球心血管病专家的关注?目前全球心衰患者已高达2450万,且仍以每年230万的速度递增,其5年存活率与恶性肿瘤相仿?中国2015年一项随机调查研究的结果显示:内地成年人心衰的患病率已达0.9%,其中男性0.7%,女性1.0%,35至74岁的人群中约有400万心衰患者,并仍呈逐年上升趋势[1]?目前急性心力的传统治疗方案中的正性肌力药物(包括β-受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂),由于能增加心肌耗氧量,影响心肌舒张,诱发心律失常,增加患者的病死率等,故临床治疗中长期应用受到限制?随着新型钙离子增敏剂的代表药物左西孟旦(Levosi-mendan,LS)的上市,其满足了临床上迫切需要改善心衰症状,又不增加心肌耗氧量,同时还能改善心功能的要求,目前已通过LIDO?RUSSLAN?CASINO?REVIVE?SURVIVE等5项临床试验证实期疗效及安全性,现就其在心衰治疗药物的临床应用作一综述? 1、左西孟旦研发过程20世纪80年代初,最早出现的钙离子增敏剂是舒马唑,但其严重的毒副作用而终止临床试验;最早上市的同类药物匹莫苯主要用于急慢性心衰的治疗,因临床试验中患者猝死而被撤出临床?左西孟旦(商品名Simdax)是近年来新研发的钙增敏剂之—,由芬兰Orion公司研发合成,2000年在瑞典上市,可用于急性心衰或慢性失代偿性心衰的短期治疗,它是一种多靶点作用的药物,一方面通过增加肌钙蛋白与钙离子的亲和力来增强心肌的收缩功能,同时
通过其cAMP介导的PDE抑制活性可缓解单纯钙增敏剂引发的左心室舒张障碍[2]?对需要进行增强心肌收缩力的患者是很好的选择,尤其是缺血性心脏病和正在使用β受体阻滞剂的心衰患者? 2、左西孟旦药理学及其作用机制LS除具双重机制的正性肌力作用以外,同时还有抗炎?抗氧化?抗凋亡?抗心肌顿抑等作用? 2.1作用机制 2.1.1提高肌钙蛋白C(cTnC)与钙离子的亲和力:LS具正性肌力作用,其机制是通过提高心肌cTnC的氨基末端与Ca2+的结合,增加“肌钙蛋白-Ca2+”复合物的构象稳定性,在不增加心肌细胞内Ca2+浓度下,使心肌收缩力增强,心输出量增加,改善心衰症状[3]? 2.1.2激活K+-ATP的作用:LS具扩张冠状血管?肺血管?脑血管等许多组织血管,机制不明确?目前认为可能机制是激活心肌细胞及血管平滑肌的K+通道,使K+通道开放,K+内流,细胞膜超极化,抑制Ca2+离子内流;同时激活Na+-Ca2+交换体将Ca2+排出,细胞内Ca2+减少,引起血管舒张[4],血管阻力下降,心脏前后负荷降低,缓解心衰症状? 2.1.3抗炎症?抗氧化应激及抗细胞凋亡作用:炎症和氧化应激作用对心衰的进展起重要作用,有研究显示:LS能降低心力衰竭患者白介素-6(IL-6)?肿瘤坏死因子?脂质过氧化物丙二醛?脑钠肽(BNP)的水平,以及减少可溶性凋亡信号因子Fas/Fas配体,这表明LS具有抗炎?抗氧化及对抗心肌细胞凋亡的作用,与改善CHF患者的收缩功能和预后的作用有关[5]?此外,其提高线粒体ATP敏感性K+通道有助于发挥抗心肌缺血再灌注损伤的作用,与其抑制心肌细胞凋亡有关[6]?
左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究_郭牧
临床心血管病杂志 ２ ０１４，３０Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ（ Ｃｈｉｎａ）（４）：２８６－２９０ ·心力衰竭专栏· 左西孟旦联合重组人脑利钠肽治疗 急性心力衰竭的临床研究＊ 郭牧１ 张云强１ 梁海青１ 贾志１ 田树光１ 席鹏丽１ 张丽媛１ 宋昱１ ［摘要］ 目的：观察左西孟旦联合国产重组人脑利钠肽（ｒｈ－Ｂ ＮＰ）治疗急性失代偿性心力衰竭（ＡＤＨＦ）的疗效及安全性。方法：选择心功能Ⅳ级或ＫｉｌｌｉｐⅢ级Ａ ＤＨＦ住院患者，用ＳＡＳ软件随机分为传统治疗的对照组和应用左西孟旦＋ｒｈ－ＢＮＰ的试验组各３０例，观察治疗前后临床参数变化和不良事件。结果：试验组呼吸频率（ＲＲ）、心率（ＨＲ）、收缩压（ＳＢＰ）、血氧饱和度（ＳａＯ２） 、平均肺毛细血管楔压（ＭＰＣＷＰ）、心排血量（ＣＯ）在治疗后２ｈ及其后各时间点与治疗前比较均差异有统计学意义（均Ｐ＜０．０５）。对照组治疗４ｈ及其后各时间点与治疗前比较各指标均差异有统计学意义（均Ｐ＜０．０５）。试验组上述指标较对照组在治疗后２、４ｈ均差异有统计学意义（均Ｐ＜０．０５），且ＲＲ、ＨＲ、ＭＰＣＷＰ、ＣＯ的组间差异持续至用药后２４ｈ；试验组治疗后尿量、７２ｈ利尿剂总量、血浆ＢＮＰ浓度、 左室射血分数（ＬＶＥＦ）及ＣＣＵ住院时间均显著好于对照组（Ｐ＜０．０５）。不良事件：用药前后两组肝功能、电解质、凝血等指标未发现有临床意义的变化。结论：左西孟旦联用ｒｈ－ＢＮＰ治疗ＡＤＨＦ患者较传统治疗更快更显著改善患者血流动力学，增加尿量，降低ＢＮＰ浓度，改善临床症状，提高ＬＶＥＦ ，减少住院时间，耐受性和安全性良好。［关键词］ 心力衰竭；左西孟旦；重组人脑利钠肽 ｄｏｉ：１０．１３２０１／ｊ ．ｉｓｓｎ．１００１－１４３９．２０１４．０４．００４ ［ 中图分类号］ Ｒ５４１．６ ［文献标志码］ ＡＣｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ｏｎ ａｃｕｔｅ ｄｅｃｏｍｐ ｅｎｓａｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅＧＵＯ Ｍｕ ＺＨＡＮＧ Ｙｕｎｑｉａｎｇ ＬＩＡＮＧ Ｈａｉｑｉｎｇ ＪＩＡ Ｚｈｉ ＴＩＡＮ ＳｈｕｇｕａｎｇＸＩ Ｐｅｎｇ ｌｉ ＺＨＡＮＧ Ｌｉｙｕａｎ ＳＯＮＧ Ｙｕ（Ｃａｒｄｉａｃ Ｃａｒｅ Ｕｎｉｔ，ＴＥＤＡ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｈｏｓｐ ｉｔａｌ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉ－ｔｕｔｅ，Ｔｉａｎｊｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊ ｉｎ，３００４５７，Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＳＯＮＧ Ｙｕ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｒ．ｓｏｎｇｙｕ＠１６３．ｃｏｍ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｏｂｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ（ｒｈ－ＢＮＰ）ｉｎ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｕｔｅ ｄｅｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ（ＡＤＨＦ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＤＨＦ（ＮＹＨＡ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＣｌａｓｓⅣｏｒ ＫｉｌｌｉｐⅢ） ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ（ｎ＝３０，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ）：ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｄｏｂｕｔａｍｉｎｅ ａｎｄ／ｏｒ ｃｅｄｉｌａｎｉｄ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉ－ｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄａｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈ－ＢＮＰ ｏｎ ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｙ）ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅＳＡＳ ｓｏｆｔｗａｒｅ－ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｒａｎｄｏｍｉｚａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｄｕｌｅ．Ｔｈｅ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ ｔｅｓｔ ａｎｄ ａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｇｒｏｕｐ ，ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｏｓｅ ｂｅｆｏｒｅ ｔｒｅａｔ－ｍｅｎｔ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｒａｔｅ（ＲＲ），ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ（ＨＲ），ｓｙｓｔｏｌｉｃ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＳＢＰ），ａｒｔｅｒｉａｌ ｂｌｏｏｄ ｇａｓ ｏｘｙｇｅｎ ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ（ＳａＯ２），ｍｅａｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｗｅｄｇｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＭＰＣＷＰ），ｃａｒｄｉａｃ ｏｕｔｐｕｔ（ＣＯ）ａｔ ２ｈａｎｄ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔｓ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（ａｌｌ Ｐ＜０．０５）．Ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ＲＲ，ＨＲ，ＳａＯ２，ＭＰＣＷＰ，ＣＯ ａｔ ４ｈａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｔｉｍｅ ｐｏｉｎｔｓ（ａｌｌ Ｐ＜０．０５）．ＲＲ，ＨＲ，ＳＢＰ，ＳａＯ２，ＭＰＣＷＰ，ＣＯ ａｔ ２ａｎｄ ４ｈａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｈａｄ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ＲＲ，ＨＲ，ＭＰＣＷＰ，ＣＯ ｐｅｒｓｉｓｔｅｄ ｆｏｒ ２４ｈｏｕｒｓ ａｆｔｅｒ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ａ ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｕｒｉｎｅ ｖｏｌｕｍｅ，ｔｏｔａｌ ｄｏｓａｇｅ ｏｆ ｄｉｕｒｅｔｉｃｓ，ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＬＶＥＦ），ｐｌａｓｍａ ＢＮＰ ａｎｄｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｓｔａｙ ｉｎ ＣＣＵ（ａｌｌ Ｐ＜０．０５）．Ｆｏｒ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｃｈａｎｇｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ｌｅｖｅｌ ａｎｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｅｆｏｒｅ ａｎｄ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄｏｎｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｈ－ＢＮＰ ｉｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｕｒｉｎｅ ｖｏｌｕｍｅ，ｄｅｃｒｅａ－ｓｉｎｇ ｔｈｅ ＢＮＰ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ＬＶＥＦ，ａｎｄ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ ｌｅｎｇｔｈ ｏｆ ｓｔａｙ ｉｎ ＣＣＵ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＤＨＦ，ｗｈｉｃｈ ｈａｓ ｂｅｔｔｅｒ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ；ｌｅｖｏｓｉｍｅｎｄｏｎ；ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ＊ 基金项目：天津市卫生局科研基金项目（Ｎｏ：２０１１ＫＺ１８）；天津医科大学科研基金项目（Ｎｏ：２００９ＸＫ３３）；天津市卫生局科研基金项目（Ｎ ｏ：２０１０ＫＺ８５）１ 天津医科大学心血管病临床学院泰达国际心血管病医院ＣＣ Ｕ（天津，３００４５７）通信作者：宋昱，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄｒ．ｓｏｎｇｙ ｕ＠１６３．ｃｏｍ· ６８２·
国内肽类药物生产企业汇总
肽类生产单位 1.滨海吉尔多肽有限公司(苏) 原料药(醋酸艾塞那肽、醋酸亮丙瑞林、醋酸特利加压素、醋酸兰瑞肽)*** 2.杭州中肽生化有限公司(浙HaT) 原料药胸腺五肽 3.南海朗肽制药有限公司(粤) 外用重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子外用溶液 4.中肽生化有限公司(浙) 原料药(醋酸亮丙瑞林) 5.甘肃大得利制药有限公司(甘) 原料药（抑肽酶、绒促性素、胸腺肽溶液、胸腺五肽、生长抑素 6.上海苏豪逸明制药有限公司(沪) 原料药（鲑降钙素、胸腺五肽、醋酸奥曲肽、生长抑素、胸腺法新、特利加压素、缩宫素、依替巴肽、比伐卢定） 7.雅赛利（台州）制药有限公司(浙) 盐酸万古霉素，杆菌肽，杆菌肽锌 8.兰州凯博生物化学技术有限公司(甘) 原料药（胸腺五肽、生长抑素）* 9.上海林叶生物科技有限公司(沪) 原料药（糜蛋白酶、胰激肽原酶） 10.吉林百年汉克制药有限公司() 原料药（人参糖肽）* 11.辽宁丹生生物制药有限公司(辽) 原料药（氨肽素）* 12.靖江市欣源医药科技有限公司(苏) 原料药（云芝糖肽、洛伐他汀） 13.温州生物化学制药厂(浙) 原料药（氨肽素、硫酸软骨素）* 14.兰州大得利生物化学制药(厂)有限公司(甘)
原料药（抑肽酶、绒促性素、胸腺五肽、生长抑素）* 15.山东金城钟化生物药业有限公司(鲁) 原料药（谷胱甘肽）*原料药（甲磺酸伊马替尼）* 16.西安亨通光华制药有限公司(陕) 原料药（甘露聚糖肽）* 17.杭州华津药业股份有限公司(浙) 原料药(胰酶、脑蛋白水解物、促肝细胞生长素溶液、转移因子溶液、胸腺肽溶液、肌氨肽苷、肝水解肽、核糖核酸)*** 18.苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司(苏) 原料药(醋酸奥曲肽、胸腺法新、比伐卢丁、醋酸兰瑞肽、醋酸西曲瑞克、特立帕肽、利拉鲁肽、利那洛肽、卡贝缩宫素、醋酸曲普瑞林、醋酸去氨加压素、醋酸特利加压素)*** 19.成都圣诺生物制药有限公司(川) 原料药(左西孟旦、胸腺法新、恩夫韦肽、胸腺五肽、醋酸奥曲肽、生长抑素、醋酸特利加压素、醋酸阿托西班、恩替卡韦、比伐卢定、艾塞那肽、齐考诺肽、奈西立肽、卡贝缩宫素、依非巴特、利拉鲁肽、格拉替雷、加尼瑞克、醋酸去氨加压素、曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、缩宫素、胰高血糖素), 20.南京星银药业集团有限公司(苏) 原料药（醋酸阿托西班、卡贝缩宫素、醋酸去氨加压素、特利加压素、胸腺法新、鲑鱼降钙素、生长抑素、醋酸兰瑞肽、比伐卢定、醋酸普兰林肽、艾塞那肽、伐普肽、西曲瑞克、缩宫素、缩宫素溶液、利拉鲁肽、醋酸卡泊芬净、醋酸阿肽地尔、米卡芬净钠、醋酸亮丙瑞林、特利帕肽、醋酸奥曲肽、醋酸戈舍瑞林、依替巴肽、间甲酚、苯酚、醋酸地加瑞克、利那洛肽 21.江苏诺泰生物制药股份有限公司(苏) 原料药(比伐卢定、依替巴肽、胸腺法新、醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽、盐酸决奈达隆、阿戈美拉汀)*** 22.中鑫东泰（莱阳）纳米基因生物技术有限公司(鲁) 原料药(降纤酶、科博肽)*** 23.四川源生生物药业有限公司(川) 原料药（紫杉肽） 24.山东希力药业有限公司(鲁) 原料药(胰激肽原酶、弹性酶)*** 25.江苏恒新药业有限公司(苏) 原料药(脑蛋白水解物、硫酸软骨素钠、硫酸软骨素钠(供注射用)、氨肽素) 26.辽宁丹生生物制药有限公司(辽) 原料药(氨肽素),
重组人脑钠肽治疗失代偿性心力衰竭的临床疗效评价分析
重组人脑钠肽治疗失代偿性心力衰竭的临床疗效评价分析 摘要目的对重组人脑钠肽治疗失代偿性心力衰竭的临床疗效进行研究分析。方法58例失代偿性心力衰竭患者，随机分为研究组和对照组，每组29例。对照组患者使用常规治疗，研究组患者在其基础上给予重组人脑钠肽治疗，比较两组失代偿性心力衰竭患者的临床疗效及呼吸、心率、尿量情况。结果研究组患者总有效率为93.10%，对照组患者总有效率为68.97%，研究组总有效率明显高于对照组， 差异具有统计学意义（P＜0.05）。研究组患者治疗后呼吸为（22.20±1.79）次/min、心率为（75.46±8.20）次/min、 尿量为（1420.41±637.45）ml/12 h，均优于对照组的呼吸（25.40±2.15）次/min、心率（81.14±9.20）次/min、尿量（1010.43±586.34）ml/12 h，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论采用重组人脑钠肽治疗失代偿性心力衰竭患者效果显著，在临床上可以广泛应用。 关键词重组人脑钠肽；失代偿性心力衰竭；临床疗效 心力衰竭发病率高，严重影响患者身体健康[1，2]。本次主要是针对失代偿性心力衰竭患者采用重组人脑钠肽治疗的效果进行研究，具体报告如下。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选取2015年2月～2016年2月本院收治的58例失代偿性心力衰竭患者作为研究对象，随机将患者分为研究组和对照组，各29例。患者及家属对本次实验研究均知情同意，且自愿纳入本次研究。研究组患者中，男女比例为15：14，年龄最大72岁，最小57岁，平均年龄（64.23± 2.05）岁。对照组患者中，男女比例为16：13，年龄最大71岁，最小56岁，平均年龄（6 3.31±2.12）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1. 2 方法对两组患者心功能、尿量、心率、血压等情况进行检查。对照组失代偿性心力衰竭患者采用常规治疗，给予醛固酮拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、强心利尿剂治疗。研究组患者在常规治疗基础上采用重组人脑钠肽进行治疗，给予重组人脑钠肽注射剂，首次剂量为1.5 μg/kg，静脉滴注， 2 min 后保证持续0.075 μg/（kg·min），连续治疗3 d。 1. 3 观察指标观察两组患者临床症状及呼吸、心率、尿量的情况，并对临床疗效进行比较。 1. 4 疗效判定标准显效：患者治疗后心功能恢复，临床症状得到明显改善。有效：患者心功能得到好转，临床症状有所改善。无效：治疗后未达到以上2
左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展(全文)
左西孟旦在心脏外科围术期中的研究进展（全文） 心脏外科手术患者围术期急性左心功能不全发生率为20％，死亡率约为3.4％。心脏手术时，一过性钙超载导致的心肌细胞对Ca2+敏感性下降，氧自由基大量生成等因素是造成心肌顿抑、收缩和舒张功能同时受损、低心输出量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）的共同原因。左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）正常的患者心脏手术后死亡率为2％，而LVEF＜40％的患者术后出现LCOS 的风险高，死亡率约为13％～24％。 左西孟旦是一类新型正性肌力药，通过钙增敏作用增强心肌收缩力的同时，激活血管平滑肌细胞膜上的K+敏感性通道KATP，舒张全身动静脉，降低心脏前后负荷、肺血管阻力、全身血管阻力等发挥作用，2016年欧洲心脏病学会（European society of cardiology，ESC）将其作为Ⅱa 类、C级药物推荐使用。有研究提示，无论患者术前是否伴有心室收缩功能不全，使用左西孟旦后，术后死亡率均下降，且术前LVEF＜40％的患者受益更多。本文就左西孟旦在成人心脏外科围术期中的应用情况和临床研究进展作一综述。 1.左西孟旦的心机保护机制
改善心肌收缩和舒张功能：左西孟旦与肌丝纤维上肌钙蛋白C的疏水N端结合，增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，稳定两者之间的构象，且作用强度呈Ca2+浓度依耐性，收缩期心肌细胞内Ca2+浓度升高，心肌收缩力增强；舒张期Ca2+浓度降低，亲和力下降，改善心室舒张功能。 减少心肌梗死面积：左西孟旦激活心肌线粒体膜上KATP，降低线粒体外Ca2+内流所需的跨膜驱动力，减少缺血－再灌注损伤时的钙超载，并缓解后者引起的氧化应激反应，发挥缺血预处理作用，可使心肌梗死面积减少90％。 扩冠作用：在猪的离体心脏，左西孟旦可激活冠状动脉血管平滑肌上KATP和对Ca2+、电压敏感的K+通道，激活冠状动脉内皮细胞上eNOS 致NO增加，扩张冠状动脉并降低管腔内压力，增加心肌供血供氧，增加冠状动脉血流量，减少心肌细胞凋亡。 相关研究提示，对于失代偿性心力衰竭患者，分别持续24h泵注左西孟旦或安慰剂后，第5天发现左西孟旦组BNP、IL－6下降的百分比均较安慰剂组明显。左西孟旦可抑制脂质过度氧化产物的释放，下调血清BNP、炎性因子、Fas－Fas配体系统的水平，上调抗炎因子IL－10水平，具有抗炎、抗凋亡、降低氧化应激反应和神经激素反应的作用，甚至左西孟旦在降低神经激素反应方面优于多巴酚丁胺。
新型正性肌力药左西孟旦进展
新型正性肌力药左西孟旦进展 左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种，因为其具有增加 心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点，被认为很有临床应用 前景的新药。本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应 用等方面作一综述。 一、左西孟旦的作用机制 目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类，它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应，从而增加心肌细胞的收缩力。左西孟旦则不同，它并不直接增加心肌 细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力，而是与心肌 细肌丝上肌钙蛋白C（Tnc）的氨基酸氨基末端结合，增加Tnc与Ca2+ 复合物的构象稳定性。Tnc与Ca2+结合后，原肌凝蛋白的分子构象发 生改变，解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的防碍作用。横桥与 细肌丝结合，肌丝出现扭动，心肌纤维收缩。另外，与其他的钙增敏 剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同，左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性，即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时（心 肌细胞收缩时）它与Tnc的亲和力高，而心肌细胞内的Ca2+浓度低时（心肌细胞舒张时）它与Tnc的亲和力低。所以它在收缩期的作用较强，舒张期的作用较弱，因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。 除了对心肌肌丝的钙敏作用外，左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶III）的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加，然后作用于cAMP介导的信息传递，使细胞内cAMP的含量 上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心肌收缩得到增强。但是，只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol／L时才发挥此作用，临床推荐使用的剂量范围（0.03～0.3μmol／L）内并不出现此作用3。而且 与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌钙蛋白Ｉ的磷酸 化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。