早发性癫痫性脑病与相关基因

，2010，51(12)：2449-2452
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大田原综合征
患儿在婴儿早期发病，临床表现以难治性强直痉挛 发作为主，发作间期EEG为爆发-抑制。
Milh等*对头颅MRI检查无脑结构异常的38例大田 原综合征患儿进行了STXBP1基因检测，发现13% （5/38例）的患儿出现新发突变。
属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在N-端和 C-端有一个保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域，可以 调节其激酶活性和核酸定位。
突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性。
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相关疾病
CDKL5
Rett 综合征
婴儿痉挛症 早期肌阵挛脑病
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临床表现
CDKL5突变多累及女孩，在典型的癫痫性脑病基 础上，出现类似Rett 综合征的表现，如过度换气、 头围增长减速。
MeCP2是神经活动的一个重要调控分子，可以调 节基因表达。
可调节学习和记忆，而学习和记忆涉及到神经元可 塑性的改变，而普遍认为药物成瘾是一种神经元可 塑性的紊乱，据此人们推断MeCP2参与调节成瘾。
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Mecp2功能
孤独症是一种发育性疾病，有些表型与Rett相似， 故也认为MecP2与孤独症有关。
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而mecp2突变导致Rett综合征是一种神经系统发育 性疾病，而没有归入EEEs。
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癫痫性脑病
MMPEI
EEEs
West
EME
Ohtahara
Dravet
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1
MecP2
2
CDKL5
3
STXBP1
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Mecp2功能
DNA甲基化是调节基因表达的一个关键方式，具 有调节转录激活、调节染色体构象、参与RNA剪 切等多种功能，在神经发育过程中起着重要的作用。
因此不难理解Rett与婴儿痉挛征的临床表现重叠。
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孤独症与药瘾
孤独症又称自闭症，起病于婴幼儿时期。
三大基本临床特征：语言障碍、社交障碍和刻板狭 隘的兴趣，广泛性发育障碍(pervasive developmental disorder，PDD)。
孤独症主要发生在男性中，男女比率为4∶1。 多因素参与发病，但遗传因素被认为在孤独症的发
STXBP1
大田原综合征
婴儿痉挛症*
Otsuka M，Oguni H，Liang JS，et al. STXBP1 mutations cause not only Ohtahara
syndrome but also West syndrome--result of Japanese cohort study [J]. Epilepsia
MeCP2是人类神经发育性疾病的一个重要候选基因 。
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相关疾病
MecP2
Rett 综合征
孤独症
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药物成瘾
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Rett综合征
是一种x连锁的神经发育性遗传病，主要累及女性， 发病率为1／10 000—1／15 000。
是位于染色体Xq28的MECP2基因异常所致。
病中占据重要地位。 同卵双生子共患孤独症的概率为60%~80%。
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孤独症与药瘾
异卵双生子共患病概率为0%~5%，患者同胞患病概 率为3%~5%。
药物成瘾(drug addiction) 是一种以强迫性反复用 药为主要特征的慢性复发性脑病。
脑源性神经营养因子(BDNF)是首个公认的受 MeCP2调控的下游靶分子。它是神经营养因子家族 成员之一。
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孤独症与药瘾
在脊椎动物神经系统中发挥重要作用，可维持胚胎 神经元的存活、分化、生长、联系和可塑性。
研究表明，BDNF也参与了神经元可塑性相关过程 如记忆、学习及吸毒等。
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1
MecP2
2
CDKL5
3
STXBP1
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CDKL5的功能
CDKL5基因定位于染色体Xp22.13，编码一个具有 激酶活性的磷酸化蛋白。
女性常见的散发性智力低下的主要原因之一。
86%的Rett患儿该基因阳性，另外14%患儿阴性。 提示可能存在非编码区突变，或有第二致病基因。
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Rett综合征
而CDKL5突变是导致Rett的常见的第二致病基因， 特别是不典型Rett。
而CKLD5突变多见于婴儿痉挛症，因此常常见到婴 儿痉挛症患儿会出现诸如Rett的手的刻板样动作、 或孤独症样表现、头围增长缓慢等。
MecP2、STXBP1、 CDKL5与EEEs、Rett
主讲：XXX
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1、MecP2： (methyl-CpG binding protein 2)甲 基化CpG结合蛋白2
2、STXBP1:（sataxin binding protein 1 ）突触 融合蛋白结合蛋白1
3、CDKL5:（cyclin-dependent kinase like 5） 细胞周期蛋白依赖性激酶样-5
睡眠障碍、刻板动作、严重运动功能障碍、手的失 用、脊柱侧后凸畸形。
临床表现分三期：
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01
•反复惊厥 •肌张力低下 •间歇期EEG 正常
02
03
•婴儿痉挛
•难治性强直
•EEG高度失律 •肌阵挛癫 痫
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MecP2
2
CDKL5
3
STXBP1
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20Βιβλιοθήκη STXBP1的功能医药交流PPT
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早发性癫痫性脑病（Early-onset epileptic encephalopathies EEEs）：EEEs是指在新生儿 期或婴儿期出现持续的癫性活动，从而导致认知、 运动全面发育落后、自闭症等灾难性的神经系统后 遗症。近年研究显示基因的突变与本病发生密切相 关。上述相关癫痫综合征均病因不明确，STXBP1、 CDKL5等被认为与病因不明的上述癫痫综合征有关。
STXBP1基因定位于9q34.1，编码STXBP1蛋白， 这是一个进化上非常保守的蛋白，在神经元中表达。
促进囊泡的沉淀与膜融合，参与突触囊泡循环。
STXBP1蛋白在突触囊泡释放中发挥重要作用。
STXBP1突变可导致大田原综合征及婴儿痉挛病。
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相关疾病