生物技术药物制剂
第3节 生物技术药物制剂课件
(一)冷冻干燥蛋白质药物制剂 一 冷冻干燥蛋白质药物制剂 冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要考 虑两个问题： 虑两个问题： 一是选择适宜的辅料， 一是选择适宜的辅料，优化蛋白质药物 在干燥状态下的长期稳定性。 在干燥状态下的长期稳定性。 二是考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数 的影响，如最高与最低干燥温度， 的影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。 时间，冷冻干燥产品的外观等。
第二节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺
蛋白质类药物的一般处方组成 例一 a-2b干扰素 2b干扰素 剂型： 剂型：注射用冷冻干燥产品 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, 处方组成：每瓶含蛋白质5mg, Na2HPO49mg, NaH2PO42.25mg, NaCL43mg 聚山梨酯聚山梨酯-80 1.0mg 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2 贮存条件：临用时用注射用水配制，可在2下保存一个月。 8℃下保存一个月。
6. 大分子化合物
其机制可能是通过大分子的表面活性、 其机制可能是通过大分子的表面活性、 蛋白质-蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 蛋白质 蛋白质相互作用的空间隐蔽以及 提高黏度来限制蛋白质运动或通过优先 吸附于大分子以起到稳定作用。 吸附于大分子以起到稳定作用。 例如：2-羟丙基 环糊精是较有前途的 例如： 羟丙基-B-环糊精是较有前途的 羟丙基 稳定剂，可抑制hGH（人生长激素）的 稳定剂，可抑制 （人生长激素） 界面变性，抑制rhKGF（重组人角化细 界面变性，抑制 （ 胞生长因子）的聚集，稳定白介-2和牛 胞生长因子）的聚集，稳定白介 和牛 胰岛素等。 胰岛素等。
四 高分子聚合物中蛋白质药物 的稳定化
一些包封在PLGA释放系统中蛋白质药物 的稳定性规律 PLGA 聚丙交酯-乙交酯，也可叫聚乳酸 乙醇酸共聚物
药剂学-第22章生物技术药物制剂
第十九章生物技术药物制剂一、概念与名词解释1．生物技术药物2．生物活性检测3．蛋白质分子的构象4．BCA测定法二、判断题(正确的划A，错误的打B)1．生物技术药物结构稳定，不易变质。
( )2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。
( ) 3．蛋白质的肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二硫键的位置及其空间结构。
( )4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。
( )5．形成稳定的蛋白质分子构象的作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。
( )6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋和B折叠的作用力是疏水键。
( )7．圆二光谱可用于测定蛋白质的二级结构。
( )8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物的高分子材料则析出形成微球。
( )10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。
( )11．两个氨基酸缩合成的肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成的肽称多肽。
( )三、填空题1．现代生物技术主要包括、、与。
2．生物技术药物主要有、和类药物。
3．蛋白质分子旋光性通常是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。
4．由于共价键引起的蛋白质不稳定性主要包括、、和。
5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、和。
6．液体剂型中蛋白质药物的稳定剂有、、和等类型。
7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品的外观和稳定性。
8．PLGA叫作，其结构中改变与的比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质的材料。
9．蛋白质和多肽类药物的非注射给药方式主要包括、、、等给药。
四、单项选择题1．以下哪一种不是常用的蛋白类药物的稳定剂A．吐温80 B．蔗糖C．阿拉伯胶D．聚乙二醇2．蛋白质的高级结构是指蛋白质的A．一、二、三、四级结构B．二、三、四级结构C．三、四级结构D．四级结构3．用于测定蛋白质二级结构变化的光谱是A．紫外光谱B．红外光谱C．荧光光谱D．圆二光谱4．所谓蛋白质的初级结构是指蛋白质的A．一级结构B．二级结构C．三级结构D．四级结构5．人生长激素注射用冷冻干燥产品中加入甘露醇是作A．保湿剂B．稳定剂C．填充剂D．助溶剂6．组织溶纤酶原激活素在最稳pH条件下，加入带正电的精氨酸以增加蛋白质的A．保湿性B．稳定性C．溶解性D。
药剂学：生物技术药物制剂
美国政府技术顾问委员会(OAT) 的定义是：应 用生物或来自生物体的物质制造或改进一种商品的 技术，其中还包括改良有重要经济价值的植物与动 物和利用微生物改良环境的技术。该定义强调了生 物技术的商品属性。
传统生物技术发展阶段
➢古代，人们就会利用微生物发酵法来制醋、做酱、醇酒等，但古代人并不知 道微生物的存在，更不懂得什么是发酵，他们对微生物利用完全靠着多年来 摸索出来的经验。
第19章
生物技术药物制剂
生物技术将是未来经济发展的新动力 第一次技术革命 工业革命 解放人的双手 第二次技术革命 信息技术 扩展人的大脑 第三次技术革命 生物技术 改造生命本身
生物技术的定义
1982年，国际合作与发展组织的定义为：生物 技术是应用自然科学及工程学的原理，依靠微生物、 动物、植物体作为反应器将生物材料进行加工以提 供产品为社会服务的技术。
英国医学专家日前将转基因大肠杆菌 与一种抗癌药相结合，成功杀死了实验鼠 体内的癌细胞。科学家将转基因大肠杆菌 注射到实验鼠的肿瘤内，再给实验鼠注射 一种名叫6－MPDR的抗癌药。这种药无 法单独发挥作用，但是一种由转基因大肠 杆菌分泌的酶能将此药物“激活”，形成 一种有效的毒素，将其周围的癌细胞杀死， 而不伤害其它组织器官。
畜牧业中的应用
➢ 动物疫苗、生长激素等
➢ 例：从转基因羊的羊奶 中提取出治疗心脏病的 药物tPA
生物技术药物制剂
生物技术药物制剂生物技术药物制剂是利用生物技术方法生产的药物，具有高效、高准确性、低毒副作用等特点。
这些药物种类繁多，主要包括蛋白质药物、生物工程制剂和核酸药物等。
随着生物技术的不断发展和进步，生物技术药物制剂已成为国际上最具发展潜力和前景的新型药物。
一、蛋白质药物蛋白质是一种大分子化合物，由氨基酸组成，且具有复杂的结构和功能。
蛋白质药物是利用生物技术生产的药物，广泛应用于抗肿瘤、治疗糖尿病、治疗类风湿性关节炎等领域。
1.1 重组蛋白重组蛋白是一种人工合成的蛋白质，可通过重组DNA技术将其生产出来，具有较高的活性和稳定性。
市场上最常见的重组蛋白药物包括利妥昔单抗、重组人胰岛素、重组干扰素等，具有疗效确切、作用迅速、不易反复等特点。
1.2 抗体药物抗体药物是一种利用生物技术创造出的抗体，可用于治疗多种疾病，包括癌症、肿瘤和自身免疫性疾病等。
目前市场上可供选择的抗体药物有多达数十种，但最为知名的恐怕是赫赛汀，它是人体细胞系生产的单克隆抗体，可用于治疗癌症等疾病。
1.3 生长激素生长激素是一种由垂体腺分泌的蛋白质激素，可用于治疗多种生长障碍和缺陷。
利用生物技术生产的人类生长激素(HGH)、瑞格利诺(RHGH)等，具有较高的生物活性和安全性，被广泛应用于医疗领域。
二、生物工程制剂生物工程制剂是指通过利用现代生物工程技术生产的一类药物，包括：蛋白质药物类、核酸药物类、免疫调节剂、疫苗等。
现已广泛应用于肿瘤治疗、细胞治疗、创伤修复等领域，具有优异的生物活性和安全性。
2.1 基因工程药物基因工程药物是利用基因重组技术生产的药物，主要包括生长激素、胰岛素、干扰素和重组细胞因子等，具有较高的活性和稳定性。
其中，最典型的基因工程药物为重组人胰岛素，这种药物由基因工程技术合成，不但可以提高胰岛素的生物效价，而且能够更好地控制血糖，减少并发症的发生。
2.2 细胞治疗药物细胞治疗药物是利用细胞工程技术研制的药物，主要包括干细胞疗法、细胞培养物及重组细胞等。
第19章生物技术药物制剂-PowerPointPres
第十九章 生物技术药物制剂
主讲教师：杜 艳 山西医科大学药剂教研室
第一节 概 述
一、基本概念
生物技术是应用生物体或其组成部 分，在最适条件下，生产有价值的 产物或进行有益过程的技术。
现代生物技术是应用基因工程、 细胞工程、发酵工程和酶工程， 以生物体为依托发展各种生物 产业的技术。
二硫键断裂及交换：加热可引起二硫键的断裂或 交换，而二硫键的破坏可严重影响蛋白质的生物 活性。
2、蛋白质中非共价键的破坏可导致蛋 白质变性。
在某些物理、化学的条件下，蛋白质 分子的高级结构受到破坏（但一级结构未 被破坏），结果引起蛋白质生物活性的损 失和理化性能的改变，这就是蛋白质的变 性。
蛋白质变性因素：温度、pH值、盐类、 有机溶剂、表面活性剂、机械应力、超声 波、光照等。
制剂中药物活性测定 酶联免疫测定法、体外药效学、体内药 效学
药物体外释放速率的测定和影响药物释 放行为的因素 制剂稳定性研究 体内药动学研究 刺激性及生物相容性研究
树立质量法制观念、提高全员质量意 识。20.12.1820.12.18Friday, December 18, 2020 人生得意须尽欢，莫使金樽空对月。00:15:4700:15:4700:1512/18/2020 12:15:47 AM 安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.1800:15:4700:15Dec-2018-Dec-20 加强交通建设管理，确保工程建设质 量。00:15:4700:15:4700:15Fri day, December 18, 2020 安全在于心细，事故出在麻痹。20.12.1820.12.1800:15:4700:15:47December 18, 2020 踏实肯干，努力奋斗。2020年12月18 日上午1 2时15 分20.12. 1820.1 2.18 追求至善凭技术开拓市场，凭管理增 创效益 ，凭服 务树立 形象。2020年12月18日星期 五上午12时15分47秒00:15:4720.12.18 严格把控质量关，让生产更加有保障 。2020年12月 上午12时15分20.12.1800:15D ecember 18, 2020 作业标准记得牢，驾轻就熟除烦恼。2020年12月18日星期 五12时15分47秒00:15:4718 December 2020 好的事情马上就会到来，一切都是最 好的安 排。上 午12时15分47秒上午12时15分00:15:4720.12.18 一马当先，全员举绩，梅开二度，业 绩保底 。20.12.1820.12.1800:1500:15:4700:15:47Dec-20 牢记安全之责，善谋安全之策，力务 安全之 实。2020年12月18日 星期五12时15分47秒 Friday, December 18, 2020 相信相信得力量。20.12.182020年12月 18日星 期五12时15分 47秒20.12.18
生物技术药物制剂
一、蛋白质类药物的一般处方组成 目前临床上应用的蛋白质类药物注 射剂，一类为溶液型注射剂， 射剂，一类为溶液型注射剂，另一类是 冻干粉注射剂。 冻干粉注射剂。
二 、 液体剂型中蛋白质类药物 的稳定化
液体剂型中蛋白质类药物的稳定化 方法分为两类 ①改造其结构 ②加入适宜辅料
蛋白质类药物的稳定剂
1、缓冲液 因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值 因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值 pH 有关， 通常蛋白质的稳定pH 值范围很窄， pH值范围很窄 有关 ， 通常蛋白质的稳定 pH 值范围很窄 ， 应采用适当的缓冲系统， 应采用适当的缓冲系统 ， 以提高蛋白质 在溶液中的稳定性。 在溶液中的稳定性。
§19-3 19-
蛋白质类药物新型给药系统
蛋白质、多肽药物一般注射给药， 蛋白质、多肽药物一般注射给药，基 本剂型是注射液和冻干粉针， 本剂型是注射液和冻干粉针，但常需频繁 注射。 注射。 因此可以自行给药的制剂（ 因此可以自行给药的制剂（如非注射 给药）一直是研究热点， 给药）一直是研究热点，同时注射给药系 如缓释控释）也在不断创新， 统（如缓释控释）也在不断创新，以便给 药更为方便、有效、持久。 药更为方便、有效、持久。
（一）鼻腔给药系统
鼻腔给药的方式 有滴鼻给药法和喷雾 鼻腔 给药的方式有滴鼻给药法和喷雾 给药的方式 给药法， 给药法，采用后一种方法可获得较高的生 物利用度。 物利用度。 鼻腔给药存在的问题有刺激性、 鼻腔给药存在的问题有刺激性、对纤毛 有刺激性 的损害或妨碍、 的损害或妨碍、大分子药物吸收仍较少或 吸收不规律等， 吸收不规律等，尤其是长期用药还有待于 评价；鼻腔中的酶不能完全忽视。 评价；鼻腔中的酶不能完全忽视。
2、蛋白质的不稳定性
②凝聚与沉淀 ③表面吸附 蛋白质易吸附于相界面， 蛋白质易吸附于相界面，多因蛋白质 疏水性和静电引起。吸附常引起失活。 疏水性和静电引起。吸附常引起失活。
新生物技术药物制剂资料
药物制剂的制备与生产是实现新生物技术药物从实验室走向临床应用的重要环节， 需要综合考虑工艺可行性、生产效率和成本控制等因素。
03
新生物技术药物制剂的特点与优势
靶点特异性高
靶点特异性高是新生物技术药物制剂的重要特点之一。由于新生物技术药物制剂采用了基因工程技术、蛋白质工程技术等先 进技术手段，能够针对特定的靶点进行设计和制备，因此具有更高的特异性。这种高特异性使得新生物技术药物制剂在针对 某些特定疾病时，能够更准确地针对病因进行治疗，减少对其他正常细胞的损伤和副作用。
VS
新生物技术药物制剂的副作用减少还 体现在其作用机制上。与传统药物相 比，新生物技术药物制剂的作用机制 更加温和、自然，因此对机体的损伤 和副作用也更小。同时，新生物技术 药物制剂的生产过程也更加环保、安 全，从而进一步减少了其可能带来的 副作用和风险。
04
新生物技术药物制剂的应用领域
肿瘤治疗
原材料和设备依赖进口
新生物技术药物制剂所需的原材料和设备多数依赖进口，增加了生产成 本。
03
研发周期长
新生物技术药物制剂的研发周期通常较长，需要经过多轮试验和验证，
这增加了研发成本和时间。
法规监管严格
审批流程繁琐
新生物技术药物制剂的上市需要需要耗费大量的 时间和资源。
药物分子的筛选与优化是药物制剂研 发中的关键环节，对于提高药物的疗 效和降低不良反应具有重要意义。
优化药物分子是提高其药效、降低副 作用和改善药代动力学特性的过程， 涉及对分子结构、电荷分布、立体构 型等方面的调整。
药物制剂的制备与生产
药物制剂的制备是根据药物分子的理化性质和药效要求，选择合适的剂型、辅料和 制备工艺，以实现药物的稳定、安全和有效供应。
《生物技术药物制剂》课件
结论
1 生物技术药物制剂的重要性
2 展望未来
生物技术药物制剂在疾病治疗和健康维护 方面扮演重要角色。
生物技术药物制剂将继续发展，为人类健 康作出更大贡献。
《生物技术药物制剂》 PPT课件
生物技术药物制剂是指利用生物技术手段生产的药物。本课件介绍生物技术 药物制剂的定义、分类、研发流程、常见制剂、应用及未来发展趋势。
什么是生物技术药物制剂
生物技术药物制剂是利用生物技术手段生产的药物，具有高度纯度、高效、高特异性、低免疫原性等特 点。
生物技术药物的分类
生物技术药物制剂的应用
1 临床应用
生物技术药物在肿瘤治疗、免疫调节等方面有广泛应用。
2 经济效益
生物技术药物的销售额逐年增长，为经济发展做出重要贡献。
未来发展趋势
1 制剂质量的提高
提升产品纯度和稳定性，减少副作用。
2 生产成本的下降
发展更有效的生产工艺，降低制剂的生产成本。
3 新技术的应用
如基因编辑技术、细胞治疗技术等的应用。
2. 表达与提取
3. 结构与功能分析
4. 质量控制与认证
常见的生物技术药物制剂
重组人胰岛素
用基因工程生产的胰岛素，用于治疗糖尿病。
重组干扰素
用基因工程生产的干扰素，用于治疗肿瘤和 病毒感染等。
重组人造血生长因子
用基因工程生产的造血生长因子，用于治疗 血液系统疾病。
重组人白介素-2
用基因工程生产的白介素-2，用于增强免疫 功能。
按照生产方法分类
包括重组DNA技术、蛋白质工程技术、细胞 工程技术等。
按照作用机理分类
包括抗体药物、基因工程药物、核酸药物、 细胞治疗药物等。
生物技术药物制剂的研发
生物技术药物制剂3篇
生物技术药物制剂第一篇：生物技术药物制剂的定义及历史生物技术药物制剂是指通过生物技术手段生产的药物制剂。
生物技术药物制剂包括蛋白质药物、核酸药物、细胞疗法、基因疗法等。
与传统的化学合成药物相比，生物技术药物制剂具有精准靶向、高效、安全等特点，已成为当今药物研究和开发的重点和热点领域。
生物技术药物制剂的发展历史可以追溯到1970年代。
1975年，美国一家生物技术公司成功地利用基因重组技术生产了第一种蛋白质药物——人胰岛素。
此后，生物技术药物制剂研究日益深入，并相继出现了一批著名药物，如年销售额过千亿美元的阿尔茨海默病药物艾伦色胺（Aricept）、乐众抑制剂赛诺菲（Enbrel），用于治疗乳腺癌的赫赛汀（Herceptin）等。
如今，生物技术药物制剂已成为世界范围内医药行业的一大风口。
为了实现生物技术药物制剂从实验室到市场、从医院到家庭的全过程管理，不断提高医药行业的标准化、规范化水平，各国纷纷制定相关法规和标准，如美国FDA、欧盟EMA、中国FDA等均颁布了特殊管理办法、制药标准等相关规章制度，全面确保生物技术药物制剂的质量和安全性。
虽然生物技术药物制剂已经取得了巨大的进展，但与传统药物相比，其研发投入成本较高，生产技术较复杂，制造过程中存在较大风险和不确定性等问题。
因此，在今后的研究和开发中，需要不断推进技术创新和优化管理等方面的探索与实践，不断提高药物制剂的效能和质量水平，为临床医学的发展和人类健康的保障不断做出更大的贡献。
第二篇：生物技术药物制剂的种类及应用领域生物技术药物制剂主要包括蛋白质药物、核酸药物、细胞疗法和基因疗法等。
其中，蛋白质药物是最具代表性的一类产品。
蛋白质药物是指人体内自然产生的一类蛋白质或改造后的蛋白质，通常是通过基因重组技术从真核细胞中表达并纯化得到的。
蛋白质药物具有结构相对复杂、分子量相对较大、具有特定的生物活性、具有高精准的靶向性等优点。
目前，临床上已经应用的蛋白质药物有多达百余种，在各种疾病的治疗中均发挥了重要的作用。
生物技术药物制剂知识点梳理.
第十五章生物技术药物制剂★一、蛋白质类药物稳定化：
1、溶液型蛋白质类药物稳定化：
稳定剂：阻止聚集、增加溶解度、减少吸附
（1）采用最适缓冲体系；
（2）使用非离子型表面活性剂；
（3）加入糖和多元醇；
（4）盐类；
（5）聚乙二醇类；
（6）加入大分子化合物；
（7）氨基酸类；
（8）金属离子。
2、固体状态蛋白质类药物稳定化：（冷冻干燥工艺）
（1）冻干过程中蛋白质的水合膜除去后，可能导致失去活性。
恰当的辅料作为水的替代物结合在蛋白质上使之保持稳定。
（2）处方中配伍的盐和缓冲体系由于温度的变化，pH值可以发生改变也可能使蛋白质失活。
（3）常加入冻干保护剂（填充剂）使干燥后形成疏松的块状物，填充剂与稳定剂同时考虑，如甘露醇、山梨醇、葡萄糖等。
（4）严格控制产品水分含量。
（5）很小剂量的蛋白质药物，注意滤过时的吸附损失。
可用人血清白蛋白作为保护剂。
★二、蛋白质类药物新型给药系统——微球给药系统：
对蛋白质进行化学修饰：常用PEG化。
PEG化技术是将活化的PEG分子连接到生物技术药物分子上，以改善药物的药动学/药效学性质，使其达到最大临床疗效。
《生物技术药物制剂》课件
质量控制包括对原材料、生 产过程和最终产品的检测和 监控，以确保产品质量的一
致性和稳定性。
质量控制的关键在于建立完善 的质量控制体系，并严格执行 相关标准和规范，以保证产品
的安全性和有效性。
03 生物技术药物制剂的应用
肿瘤治疗
1.A 肿瘤是生物技术药物制剂的重要应用领域之一 ，包括单克隆抗体、细胞因子、反义寡核苷酸 等多种制剂在肿瘤治疗中发挥重要作用。
免疫疗法
免疫疗法已成为肿瘤治疗的重要手 段，未来将会有更多免疫调节剂和 检查点抑制剂等新药问世。
制剂创新
01
02
03
纳米药物制剂
纳米药物制剂具有提高药 物疗效、降低副作用等优 点，是制剂创新的重要方 向。
靶向制剂
通过特定技术使药物在特 定部位富集，提高药物疗 效，降低全身毒性。
智能制剂
智能制剂可根据疾病状态 或生理变化释放药物，实 现药物的精准投递。
耐药性ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ题
长期使用生物技术药物制剂可能导致病原体产生耐药性，降低药物 的有效性。
剂量控制
生物技术药物制剂的剂量控制要求非常严格，过高的剂量可能导致 不良反应，而过低的剂量则可能影响疗效。
生产成本问题
高成本
生物技术药物制剂的生产成本通常较高，导致药品价格昂贵。
生产效率
生物技术药物制剂的生产效率相对较低，增加了生产成本。
02
生物技术药物制剂的制备过程涉 及基因工程技术、细胞工程技术 、酶工程技术等多个领域。
生物技术药物制剂的特点
01
高效性
生物技术药物制剂通常具有更高的疗效和更低的副作用 ，能够更有效地治疗疾病。
02
特异性
生物技术药物制剂通常具有更强的靶向性和特异性，能 够更准确地针对病变组织或细胞。
生物技术药物制剂与中药现代化制剂-简化版
生产成本与可及性的比较
生产成本
生物技术药物制剂的生产成本通常较高 ，因为其研发和生产过程需要较高的技 术和设备投入，而中药现代化制剂的生 产成本相对较低。
VS
可及性
尽管生物技术药物制剂的疗效较好，但由 于其高昂的价格，使得患者的可及性较低 ，而中药现代化制剂的价格相对较低，可 及性较高。
安全性与稳定性的比较
安全性
稳定性
生物技术药物制剂和中药现代化制剂在安全 性方面都有一定的风险，但生物技术药物制 剂的安全性相对较高，因为其成分较为单一， 容易控制。
中药现代化制剂的稳定性相对较差，因为其 成分较为复杂，容易受到环境、温度等因素 的影响，而生物技术药物制剂的稳定性较好。
05
未来展望
生物技术与中药现代化的发展趋势
通过技术创新和研发，推动生物技术药物制剂和中药现代 化制剂的进一步发展，满足患者对高质量药物制剂的需求 。
提高药物制剂的质量与安全性的策略与建议
01
02
03
严格监管
加强对药物制剂的监管力 度，确保药物制剂的质量 和安全性。
标准化生产
推动药物制剂的标准化生 产，提高药物制剂的一致 性和可靠性。
加强研发
生物技术药物制剂和中药现代化制剂 的发展对于提高药物疗效、降低副作 用、推动医药行业创新具有重要意义。
中药现代化背景
传统中药在临床应用中具有悠久的历 史，但随着现代医学的进步，中药制 剂需要与国际接轨，满足更高的标准 和质量要求。
生物技术药物制剂与中药现代化制剂的关联与差异
关联
两者都致力于提高药物疗效、改善药物品质和推动医药行业 的进步。生物技术为中药现代化提供了技术支持，如基因工 程、细胞工程等；中药现代化的经验也为生物技术药物制剂 提供了借鉴。
生物技术药物制剂
生物技术药物制剂
第1页
本章学习要求:
掌握生物技术概念和生物技术药品特点和理化性质。 掌握蛋白质类药品处方与工艺。 熟悉掌握蛋白质类药品新型给药系统和评价方法。
生物技术药物制剂
第2页
主要内容
第一节 概 述
蛋白质类药品结构特点与理化性质
蛋白质类药品评价方法
第二节 多肽、蛋白质类药品注射给药 第三节 多肽、蛋白质类药品非注射制剂
生物技术药物制剂
第35页
1.蛋白质药品因为共价键破坏引发不稳定性
(2)蛋白质氧化
蛋白质中含有芳香侧链氨基酸能够在一些氧化剂作 用下氧化。
常见氧化剂有分子氧、过氧化氢、过甲酸、 氧自由 基等。
生物技术药物制剂
第36页
1.蛋白质药品因为共价键破坏引发不稳定性
(3)外消旋作用(racemization)
第二代生物技术药品是应用蛋白质工程技术制造自 然界不存在新重组药品。
生物技术药物制剂
第8页
生物技术药品发展
到 1998 年为止 , 全球已经有 65 个生物技术药品问 市,
另有 2600 多个生物技术药品正处于临床前研究阶 段,
700多个生物技术药品正进行临床评价 ,
其中 200 各种已进入四期临床或最终审批阶段 ,
第四节 基因传递系统
生物技术药物制剂
第3页
第一节 概 述
生物技术或称生物工程（biotechnology),是应用生物 体（包含微生物, 动物细胞, 植物细胞）或其组成个 别（细胞器和酶）, 在最适条件下, 生产有价值产物 或进行有益过程技术。
当代生物技术主要包含基因工程, 细胞工程与酶工程。 另外还有发酵工程（微生物工程）与生化工程。
15第十五讲生物技术药物制剂
1
第一节 概述 第二节蛋白质、多肽类药物制剂的处方与工艺 第三节蛋白质、多肽类药物新型给药系统 第四节蛋白质、多肽类药物制剂的评价
2
第一节 概述 一、生物技术的基本概念 二、生物技术药物的研究概况 三、生物技术药物制剂的特点
3
第一节 概述 一、生物技术的基本概念 生物技术或称生物工程（biotechnology） 是应用生物体（包括微生物、动、植物细胞）或
40
（五）经皮给药系统 皮肤的穿透性低是多肽和蛋白质类药物透皮吸收
的主要障碍，但皮肤的水解酶活性相当低，这是 有利条件。 离子导入技术的应用使大分子量、荷电和亲水性 的多肽和蛋白质类药物能透过皮肤角质层。如胰 岛素等的透皮吸收取得了一定的研究进展。 离子导入技术：指电荷或中性分子在电场作用下 迁移进入皮肤的过程。
蛋白质用碱水解时往往会使某些氨基酸产生消 旋作用。
影响氨基酸消旋作用的因素有温度、pH值、离 子强度和金属离子螯合作用。
14
④二硫键断裂及其交换 二硫键（-S-S）把同一肽链（肽链内）或不同肽
链（肽链间）的不同部分连接起来，对稳定蛋白 质的构象起重要作用。（改变三级结构） 在某些蛋白质中，二硫键一旦破坏，蛋白质的生 物活性即丧失，蛋白分子中二硫键数目愈多，则 结构稳定性和抗拒外界因素的能力也愈强。
与不便，研制口服胰岛素给药制剂，十分必
要。
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胰岛素口服制剂
微乳制剂 纳米囊（纳米粒） 肠溶胶囊 微球制剂 脂质体
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（三）直肠给药系统 直肠内水解酶活性比胃肠道低，且pH接近中
性，所以药物破坏较少，且药物吸收后基本上 可避免肝脏的首过作用，直接进入全身血液循 环。
生物技术药物制剂现状与发展前景
生物技术药物制剂现状与发展前景摘要：随着现代生物技术的迅速发展，生物技术在医药领域有了广泛应用及生物技术药物制剂的现状，进展及展望。
生物制药专业是新兴的专业。
生物制药是以基因工程为基础的现代学科，利用现代生物技术对DNA进行切割、连接、改造，生产出传统制药技术难以获得的生物1药品。
文中详细论述了生物制药专业介绍，生物制药行业的现状、发展方向、发展前景，指出生物制药行业是目前生物技术发展最活跃，进展最快的产业之一，21世纪是生物制药行业飞速发展时代。
关键词：生物技术制药现状展望治疗疾病一、生物技术药物制剂基本概念和特点（一）生物技术药物制剂的概念生物技术又称生物工程，是利用生物有机体（动物、植物、微生物）或其组成部分（包括器官、组织、细胞或细胞器）发展各种生物新产品或新工艺的一种技术体系。
生物技术包括基因工程、细胞工程、发酵工程与酶工程。
以基因工程为核心以及具备基因工程和细胞工程内涵的发酵工程和酶工程才被称为现代生物技术。
生物技术药物是指采用现代生物技术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需医学|教育网搜集整理的药品医.学教育网搜集整理。
运用DNA重组技术和克隆技术生产的蛋白质、多肽、酶、激素、疫苗、单克隆抗体和细胞生长因子等药物。
（二）生物药物的特性1、药理学特性：（1）、治疗的针对性强细胞色素c用于治疗组织缺氧所引起的一系列疾病。
（2）、药理活性高注射用的纯ATP可以直接供给机体能量。
（3）、毒副作用小、营养价值高蛋白质、核酸、糖类、脂类等生物药物本身就直接取自体内。
（4）、生理副作用时有发生生物体之间的种属差异或同种生物体之间的个体差异都很大，所以用药时会发生免疫反应和过敏反应。
2、生产、制备中的特殊性：（1）、原料中的有效物质含量低激素、酶在体内含量极低。
（2）、稳定性差生物药物的分子结构中具有特定的活性部位，该部位有严格的空间结构，一旦结构破坏，生物活性也就随着消失。
酶，很多理化因素使其失活。
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蛋白质的高级结构包括二级，三级与四级结 构：
二级结构指蛋白质分子中多肽链骨架的折叠 方式，即肽链主链有规律的空间排布，一般有α螺 旋结构与β折叠形式。
三级结构是指一条螺旋肽链，即已折叠的肽 链在分子中的空间构型，即分子中的三维空间排 列或组合的方式，系一条多肽链中所有原子的空 间排部。
生物技术药物制剂
主讲：张平平 Biblioteka 剂学第一节 概述一、基本概念 1、生物技术（biotechnology):也称生物工程， 是应用生物体（包括微生物、动物及植物细胞） 或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下， 生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程 与酶工程。此外还有发酵工程(微生物工程)与生 化工程。
第一节 概述
1、控释微球给药系统 为了达到蛋白质类药物控制释放，可将
其制成生物可降解的微球制剂，目前已经实 际应用的生物可降解材料有聚乳酸（PLA） 或聚丙交酯-乙交酯（PLGA，聚乳酸乙醇共 聚物），改变丙交酯与乙交酯的比例或分子 量，可得到不同时间生物降解性质的材料。
如醋酸亮丙瑞林聚丙交酯-乙交酯微球： 肌内注射，控制释药达30天之久。
第一节 概述
1、控释微球给药系统
常用于制备多肽、蛋白质等生物大分子药物 微球的方法：
1、喷雾干燥法 2、复乳液干燥法 3、低温喷雾干燥法 4、超临界萃取法
第一节 概述
2、脉冲式给药系统 肝炎、破伤风、白喉等疫苗或类毒素均为
抗原蛋白，而其全程免疫至少要进行三次接种， 才能确证免疫效果，由于种种原因，全世界不 能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%，因 此为了提高免疫接种的覆盖率，减少一些重大 疾病的死亡率，世界卫生组织疫苗发展规化主 要目标之一，就是发展单剂疫苗。
蛋白质的变性
变性后性质改变：S降低、活性丧失、旋光性改变、 光吸收系数增大、黏度改变、聚集及沉淀等。 一级结构未变，二级以上结构破坏。
变性程度：可逆变性和不可逆变性。
影响变性的因素：物理因素和化学因素。
第二节 生物技术药物制剂的制备
（三）蛋白质类药物的评价方法
1.液相色谱法 2.光谱法 3.电泳 4.生物活性测定与免疫测定
四级结构是指具有三级结构的蛋白质的各亚 基聚合而成的大分子蛋白质。
第二节 生物技术药物制剂的制备
（一）蛋白质分子的结构特点
蛋白质高级结构示意图
第二节 生物技术药物制剂的制备
（二）蛋白质的理化性质 1. 蛋白质的一般理化性质
（1）亲水胶体性 （2）旋光性：影响因素有温度、PH值、离子强度
和金属离子缔合作用等。 （3）紫外吸收 （4）蛋白质两性本质与电学性质 （5）蛋白质的吸附性：影响因素有PH值、离子强
第二节 生物技术药物制剂的制备
二、生物技术药物制剂的制备工艺与举例 （一）蛋白质类药物注射剂的制备工艺
溶液型注射剂：需低温保存。
冷冻干燥型注射剂
制备工艺与其它溶液型注射剂和粉针剂的制 备工艺一致。但在制备过程中，要防止蛋白 质失活。
第二节 生物技术药物制剂的制备
在冻干或喷雾干燥的工艺过程中，为防止蛋 白质失活要注意以下几点： 1、重视蛋白质水合膜除去后是否会改变其立体
固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺
在一些蛋白质药物不能采用溶液型制剂时， 往往用冷冻干燥与喷雾干燥的工艺解决这 类制剂的稳定性问题，这两种工艺均可用 于热敏感药物的脱水以延缓溶液中常见的 分解作用。
第二节 生物技术药物制剂的制备
冷冻干燥制备蛋白质类药物制剂主要 考虑两个问题： 一、选择适宜的辅料，优化蛋白质药物在
第二节 生物技术药物制剂的制备
一、生物技术药物的特性
（一）蛋白质分子的结构特点
蛋白质结构可分为一、二、三、四级结 构： 一级结构为初级结构，指蛋白质多肽 链中的氨基酸排列顺序，包括肽链数目和二 硫键位置。 二、三、四级结构为高级结构 或空间结构，高级结构和二硫键与蛋白质的 生物活性有重要关系。
第二节 生物技术药物制剂的制备
蛋白质类药物制剂的评价
1、制剂中药物的含量测定； 2、制剂中药物的活性测定； 3、制剂中药物的体外释药速率测定； 4、制剂的稳定性研究（物理和化学稳定性）； 5、体内药动学研究； 6、刺激性和生物相容性研究。
干燥状态下的长期稳定性。 二、考虑辅料对冷冻干燥过程一些参数的
影响，如最高与最低干燥温度，干燥 时间，冷冻干燥产品的外观等。
第二节 生物技术药物制剂的制备
喷雾干燥的特点是所得产品可以控制 颗粒大小与形状，生产出流动性很好的球 状颗粒。此项工艺对制备蛋白质类药物的 控释制剂特别是发展新的给药系统是很有 用的。 在喷雾干燥过程中也可加入稳定 剂。 喷雾干燥的缺点是操作过程中损失 大，特别是小规模生产，水分含量高。
第二节 生物技术药物制剂的制备
三、生物技术药物制剂的稳定化
在液体剂型中蛋白质药物的稳定化方法分为两类： 1、改造其结构； 2、加入适宜辅料。
稳定剂有以下几类：
1、缓冲液
5、聚乙二醇
2、表面活性剂 6、大分子化合物
3、糖和多元醇 7、组、甘、谷、赖氨酸的盐酸盐
4、盐类
8、金属离子
第二节 生物技术药物制剂的制备
第一节 概述
三、生物技术药物新的给药系统
（一）注射途径新的给药系统
要延长蛋白质药物在体内血浆半衰期就 需要改变蛋白质的体内药物动力学性质，可 以对蛋白质的分子进行化学结构修饰以抑制 其药理清除，或通过控制蛋白质进入血流的 释放速度，从而达到延长蛋白质类药物血浆 半衰期的目的。这方面的研究有控释微球制 剂与脉冲式给药系统。
第一节 概述
二、生物技术药物及其制剂的发展 1、概念：生物技术药物是指采用现代生物技
术，借助某些微生物、植物或动物来生产所需的 药品。采用DNA重组技术或其他生物新技术研 制的蛋白质或核酸类药物，也称为生物技术药物。
生物技术药物多为多肽和蛋白质类。其性能 不稳定，极易变质，对酶敏感又不易穿透胃肠黏 膜，故目前多以注射给药为主，因此研究新型给 药系统，改变给药途径是目前药剂学面临的艰巨 任务。
如破伤风类毒素的PLGA脉冲式控释微球制剂： 分别在1~14天，1~2个月和9~12个月内分三次 脉冲式释放。
第一节 概述
（二）非注射途径新的给药系统
1、鼻腔给药系统：滴鼻剂和喷鼻剂 2、口服给药蛋系白统质：类微药乳物、非纳注米射囊途、经偶系氮统芳存 为 用了以3、提下香直高方聚肠这法合给类：物药药在力包系物的差衣统制主，制剂要易剂的问受、生题酶胰物是的岛利降药素用解物肠度，穿溶，以透软一至粘胶般生膜囊采物能。 (41、) 对口药腔物黏进膜利行给用化药度学系很修统低饰。或制成前体药物； ((523、)) 应 使经用 用皮吸酶给收抑药促制系进剂统剂；； (64、) 采肺用部离给子药电系渗统法皮肤给药。
度和材料的表面疏水性等。 吸附量：硝酸纤维与尼龙膜＞聚砜＞二醋酸纤维素、 亲水性的聚偏氟乙烯
第二节 生物技术药物制剂的制备
（二）蛋白质的理化性质
2.蛋白质的不稳定性
（1）由于共价键引起的不稳定性 1）蛋白质的水解：分完全水解与不完全水解。 2）蛋白质的氧化： 常见氧化剂：分子氧、过氧化氢、过甲酸 及氧自由基等。 影响因素：温度、PH值、缓冲介质、催化 剂种类及氧化剂强度等。 3）外消旋作用（racemization） 4）二硫键断裂及其交换
结构，再加水能否恢复原来的折叠状态。
2、处方中盐或缓冲体系的影响。
3、填充剂选择：最好同时具有稳定剂作用。
4、严格控制含水量。 5、剂量很小时，应考虑滤膜吸附损失。可用人
血清白蛋白作为保护剂。
第二节 生物技术药物制剂的制备
（二）蛋白质类药物注射剂的举例
胰岛素（商品名Humulin） 红细胞生成素 乙肝疫苗 干扰素 组织纤酶原激活素 人生长激素等。
第二节 生物技术药物制剂的制备
2.蛋白质的不稳定性 （2）由非共价键引起的不稳定性
引起蛋白质不可逆失活作用的主要类型即 聚集（aggregation)，宏观沉淀，表面吸附与蛋 白质变性，这些都是由于与空间构象有关的非 共价键引起。
非共价键包括静电力，氢键，疏水键的相 互作用以及蛋白质的水化。
第二节 生物技术药物制剂的制备