11细胞衰老和凋亡总结

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一些研究结果证明有丝分裂后的组织中线粒 体产生的ROS的比率可以解释一些动物寿命 长短的不同，特别是哺乳动物之间，以及鸟 类和哺乳动物之间。 然而，也有实验结果对ROS学说质疑。
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遗传学在衰老中的作用
遗传学在决定寿命方面发挥的作用是复杂的且相互 矛盾的。尽管发现寿命并不一定代代相传，一些遗 传变异的产生明显影响哺乳动物和无脊椎动物的寿 命，它们对衰老有关的疾病和生物的生命期都会产 生积极和消极的影响。 在人类和老鼠中，年龄越大，DNA突变和染色体 异常出现越多。
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外源性凋亡信号转导通路的主要组分
● 预凋亡配体,
受体，如与TNF同源的膜受体，可识别和结合凋 亡配体 ● 编辑蛋白,致瘤因子受体 (TNFR)1相关的死亡结构 域(TRADD) 对募集信号分子结合到膜上的TNFRI 受体复合物上起重要作用。 ● 编辑蛋白结合在受体的胞质面，募集信号分子
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染色质重塑和衰老
在 p53, Rb, 和 ING (生长抑制因子) 信号通路中的基 因可通过使染色质重塑影响细胞衰老状态和调控基 因表达。 p16INK4a 与染色质重塑复合物 hSNF5亚单位结合 诱导恶性肿瘤细胞衰老。 PASG是 SNF2 家族成员, 是维持正常DNA甲基化水平和基因表达模式的关键 组分。抑制PASG导致衰老相关的肿瘤抑制基因表达 上升，衰老相关的半乳糖苷酶增加，且出现衰老表 型。
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端粒缩短是衰老的一个检测指标

端粒缩短诱导体内细胞变老 Yang et al. 提到体外培养的人肾上腺皮质细胞的 复制能力可作为检测供体年龄的一个指标 从肾上腺组织取出培养的细胞的总的复制能力与 供体年龄的相关程度很高，随年龄增大而下降
胎儿细胞群体倍增50次 年纪较大的人的细胞分裂次数下降 用限制性内切酶得到的端粒片段由胎儿细胞中的12kb下 降到年老个体中的7 kb—纤维原细胞。
·线粒体基因组结构和表达水平变化
·细胞色素氧化酶C活性改变
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T414G 突变
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活性氧基团引起的衰老 (ROS)
ROS 可能产生于 ● 外源性因素，比如紫外线 (UV) 和离子辐射 ● 很多内源性因素
已经发现随着年龄的增长积累了很多类型的氧化损伤， 自由基理论因此认为衰老是由ROS产生的损伤引起 的。 (reviewed at length in Beckman and Ames, 1998).
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RNA 降解和衰老
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2. 凋亡
① 凋亡和坏死 ② 外源性死亡信号通路 ③ 内源性死亡信号通路 ④ DNA 损伤引起的凋亡 ⑥ 凋亡的抑制因子 ⑦ 凋亡之外的细胞死亡类型
⑤ 在凋亡Caspases 信号通路中线粒体的重要作用
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细胞凋亡的发生过程可分为三个阶段
第一阶段
•细胞死亡受体激活 • 颗粒蛋白酶B进入细胞 • 线粒体功能紊乱 • 细胞中caspases通路激活 • 凋亡小体形成
第二阶段 第三阶段
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外源性死亡通路
死亡受体:
CD95 (或者Fas), ● TNFR1 (TNF receptor-1) ● DR4 和 DR5.
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● 执行caspases完成细胞凋亡过程。这些受体的
胞内结构域有一段80个氨基酸的伸展肽链，我们 称之为死亡结构域。在死亡结构域形成一个接 头蛋白Fas相关蛋白与之结合(FADD)的死亡诱 导信号复合体 (DISC) ，且前体caspase 8 变成 有活性的caspase 8 。
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1. 衰老
① 衰老是一种复杂的生命现象
② 复制性衰老 和端粒 ③ 由活性氧基团引起的衰老 ④ 遗传差错与细胞凋亡 ⑤ 衰老的表观调控 ⑥ 衰老的进化理论 ⑦ 衰老有关的信号通路
(ROS)
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细胞衰老引发的疑问:
1. 细胞衰老是生物发育过程中去除多余细胞的 必然结果吗？ 2. 衰老机制有什么进化上的优势使其得以保留？ 3. 衰老是可以避免的吗？ 4. 癌细胞可以无限生长吗？ 5.为什么说细胞的衰老非常重要 ？ 6. 怎样把细胞衰老与个体变老过程中产生的疾 病联系起来？
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然后，有活性的 caspase 8激活执行caspases 的下游分子。
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受体
CD95 (Fas) TRAIL-R1-4 TNFR1(CD120a) OPG LTb -R CD40 CD30 CD27 4-IBB OX-40 NGF-R1 Death receptor 3(DR3) Death receptor 4(DR4) Death receptor 5(DR5) Death receptor 6(DR6) Decoy receptor 1(DcR1) Decoy receptor 2(DcR2)
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衰老相关基因
关键调控蛋白 p53, p21, pRb, TRF1, TRF2 p21 •检验点调控关键蛋白，与p16类似 •可被p53转录激活 •在癌症预防过程中，缺少p21的细胞周期停滞 并开始凋亡
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p53
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基因调控蛋白 促进使细胞周期停滞的基因转录 使防止细胞衰老的信号通路失活 几乎所有癌症中都出现该基因缺失
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什么是衰老？
衰老是生物学最热门的研究领域之一。
衰老的最新定义为：一个细胞或一个个体生理机能 和代谢逐渐恶化的过程。这一过程在正常细胞应对 多种内源和外源压力时被激活。

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端粒“脱帽”, DNA 损伤, 氧化应激, 致癌基因活化， 其它
细胞衰老
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衰老可发生在个体，组织或器官，细胞 和分子水平
pRb
– 肿瘤抑制因子 – 完整的信号通路预防癌症产生 – 当DNA 3’ 端为单链形式时，与其同源序列结合，
激活p53 和pRb信号通路，并与TRF2一起诱导细 胞凋亡。 (Li et al.)
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• TRF2 – 端粒重复序列结合因子2，保护染色体末端免受 降解 – 该基因表达受抑制导致3’ 末端丢失，从而引起 染色体融合 – 其保护作用与其使染色体末端形成t-环有关 – 过表达使端粒缩短，但不引起细胞死亡 • TRF1 – 抑制端粒延伸
癌症
Checkpoint activation
Senescence or apoptosis
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Accumulation During life
衰老
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线粒体衰老
―衰老的线粒体理论”得到很多研究者的认同 ▬线粒体DNA突变累积导致线粒体功能受损； ▬ 损伤的线粒体数量逐渐增多引起细胞衰老。
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DNA 甲基化
DNA甲基化序列丢失水平可作为一种检测细胞代数的方法。 正常细胞在培养几代后不断出现基因组DNA 5-甲基胞嘧啶的 丢失。CpG岛甲基化程度在生物衰老过程中降低。同时，在 不老的细胞系中DNA甲基化维持稳定的水平。
组蛋白去乙酰酶 (HDACs) 在衰老中的作用
HDAC活性水平提高与细胞衰老有关，当我们过表达一种p300变 异蛋白，或加入一种特殊的p300 化学抑制因子时，发现正常人类 细胞出现不可逆转的生长停滞和衰老。
第11章
细胞衰老和凋亡
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细胞衰老和凋亡（又称细胞程序性死亡, PCD ） 是两种常见的生物学现象。 细胞凋亡导致细胞死亡和自我更新；而处于 衰老过程中的细胞还可生存一小段时间（但 无法维持它们正常的生理功能）。衰老和凋 亡是发育过程中很重要的生理功能。
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1. 衰老 2. 凋亡 3. 衰老和凋亡之间的联系
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不同类型的凋亡细胞核型
a) 对照组染色质 b,d,g-i) Caspase非依赖性凋亡样的改变 c,e) 典型凋亡 f ) Caspase依赖性凋亡Baidu Nhomakorabea的改变
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凋亡和坏死
凋亡
原因 缺少生长因子 激素影响 轻微毒害 第一个细胞外观上的 细胞膜皱缩，反折 变化 核变化 染色质固缩，断裂为大小不 等的片段 细胞膜变化 细胞表面形成突起 细胞膜上的磷脂酰丝氨酸分 解 — 线粒体变化 代谢/合成 改变 凋亡有关基因表达激活 蛋白合成活跃 蛋白酶活化
1989年, Rose和Graves写道, ―如果其它的生物学家足够重视用进化理论 来解释衰老的观点，就能缓解现在迫切寻找衰老的生理学原因所受的压力 了。
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衰老的表观调控
表观遗传学研究在发育、细胞增殖、衰老过程 中基因的开启和关闭，及它们与环境的相互作 用。
因表观遗传改变而形成的基因组修饰的改变在 细胞衰老过程中发挥重要作用。一些实验证据 表明表观遗传改变对细胞衰老和个体衰老过程 起决定性作用。
复制性衰老和端粒缩短 线粒体变化 活性氧基团 衰老的进化理论
衰老进程与凋亡
衰老的表观调控
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复制性衰老
• 复制性衰老是指染色体末端的端粒不断缩 短的过程 • 关键是缩短的端粒激活细胞周期检验点 • 永久性的细胞周期停滞导致细胞周期检验 点激活，这与双链断裂激活细胞周期检验 点类似。 • 细胞代谢旺盛但不能分裂，与静止期细胞 不同
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坏死
缺氧症 身体损伤 化学损伤 细胞器发生渗漏 — — 渗漏
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凋亡与健康和疾病相关
凋亡是一种系统的可遗传的程序性行为。 细胞凋亡参与细胞分化和组织恒定 。 凋亡直接参与退行性疾病（例如Alzheimer,
Parkinson ），自体免疫疾病 (例如 Rheumatoid Arthritis), 滤过性毒菌引起的疾病 的形成 致病 (例如 AIDS) 和致瘤作用 (癌症发生).

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形态
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端粒的结构
• 芽殖酵母
• 哺乳动物
• 裂殖酵母
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端粒酶机制可防止细胞衰老并预防细胞衰老 引发的机能紊乱。 端粒酶包括一个催化亚基，TERT，一条 RNA链以及很多端粒或端粒酶相关蛋白，包 括TRF-1, TRF-2 ， TEP-1。已经确知的端粒 酶的功能是把一个六碱基重复的DNA重复片 段加在染色体末端。端粒酶的这种活性可以 保护染色体末端不受伤害，并抑制由损伤 DNA产生的凋亡信号。
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遗传差错与细胞衰老
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照片中为3只三个星期大的老鼠，左为XPA/TTD 双突变，中为TTD突变， 右为XPA突变。
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衰老的进化理论
衰老是在自然选择的过程中，对繁殖后的个体施加选 择压力时伴随出现的副产品。 每个个体都有繁殖的潜力。它可呈正态曲线分布。在 出生时为零，年轻时达到最高域值，然后，随着死亡 率逐渐增高而下降——各种外因（被肉食动物捕食， 疾病，意外）和内因（衰老）都会使死亡率增高。
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端粒
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端粒的机能障碍导致癌症
X-rays UV Oxidative stress Telomere dysfunction Others Oxidative stress
DNA damage
Stem Cell
p53
p19ARF
Inactivating mutations
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2002年度诺贝尔生理学或医学奖授予了：
布伦纳（S. Brenner） 苏尔斯顿（J. E. Sulston） 霍维茨（H. R. Horvitz），
他们在发育和程序性细胞死亡方面 做出了开创性的工作（奖金一百万美 金）。
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发育过程中伴随器官 形成出现细胞凋亡
可引起衰老的因素： —内在因素 遗传因子 表观遗传因子 — 外源因素 环境因素
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群体倍增(PDs) 20次后的年轻细胞
群体倍增(PDs) 50次后的较老细胞
Hayflick 界限
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衰老的细胞经历 三次表型变化
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几种衰老有关的理论