青蒿素的发现及青蒿素衍生物的作用

青蒿素的发现及青蒿素衍生物的作用

摘要：青蒿素是在菊科植物黄花蒿和青蒿中发现的一种抗疟药，为白色针状结晶，曾被世界卫生组织称做是“世界上唯一有效的疟疾治疗药物”。青蒿素及衍生物（包括青蒿琥酯、二氢青蒿素、蒿甲醚等）已有效地用于抗疟药物，并具有良好的临床疗效和耐受性，进一步的研究还发现，除抗疟作用外，还具有免疫调节、抗菌、解热、抗肿瘤、等多种药理作用。

关键词：青蒿素；衍生物；抗肿瘤；抗寄生虫；抗炎

Abstract: artemisinin is found in compositae plant artemisia annua and ACTS an antimalarial drug, as the white needle crystal, had been the world health organization called \"the only effective malaria drugs in the world\". Artemisinin and its derivatives (including artesunate, dihydrogen artesunate and artemether, etc.) has been effectively used for antimalarial drugs, and has good clinical efficacy and tolerability, further research is also found that in addition to the antimalarial effect, also has immunomodulatory, antibacterial, antipyretic, antitumor, and other pharmacological effects.

Key words: artemisinin; Derivatives; Anti-tumor; Parasitic resistance; The anti-inflammatory

1 .青蒿素的发现及来源

1964 年, 越南战争爆发后，恶性疟疾肆虐，越南政府寻求帮助，由于恶性疟疾对奎宁及奎诺酮类抗疟药物普遍出现了耐药性, 寻找抗疟新药迫在眉睫，1967 年5 月23 日, 5•23 抗疟计划办公室正式成立, 统一领导《5•23 抗疟计划》的实施, 开始搜寻抗疟新药。

1969 年，在军事医学科学院驻卫生部中医研究院军代表的建议下，全国“523 办公室”邀请北京中药所加入“523 任务”的“中医中药专业组”。北京中药所指定化学研究室的屠呦呦担任组长，组员是余亚纲。屠呦呦, 女,1930 年出生,浙江宁波人, 1955 年北京医科大学药学院毕业. 1969 年加入5•23 计划后，为科研组组长，领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。

1969 年，起初，屠呦呦和余亚纲的注意力主要集中在胡椒上，采用民间验方：生药—酒溶性物—用有机（或其他）溶剂分离药用部位，并进行了相应的药理筛选和临床验证，1970 年他们再进一步分离出胡椒酮

晶体。同年6 月，余亚纲总结了一份《中医治疟方、药文献》，筛选的药物具有较好的针对性，并对筛选的药物进行了相应的归类与总结。在余亚纲当时总结的多张表格中，青蒿都是在各单方中列在第一位的。

1971年7 月份以后，他们初步筛选了中草药单、复方一百多种，青蒿也在其中。先是发现青蒿的水煎剂无效，95% 乙醇提取物的效价只有30%~40%，复筛时屠呦呦通过东晋葛洪《肘后备急方》中的记录，“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”截疟，想到青蒿素可能有忌高温或酶解等有关的思路，考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，并将该提取物分为中性和酸性两部分，经反复实验，才于1971 年10 月4 日分离获得的191 号的青蒿中性提取物样品显示对鼠疟原虫100% 抑制率，动物效价才有了显著的提高，由30%~40% 提高到95% 以上。经过比较，也使用了乙醇提取，虽然乙醇提取物也含有乙醚提取的物质，但是杂质多了2/3，这就大大影响了有效成分充分显示应有的效价。后来进一步提取，去除其中无效又比较集中的酸性部分，得到有效的中性部分。在1971 年12 月下旬，用乙醚提取物与中性部分分别进行了猴疟实验，结果与鼠疟相同。当时时间很紧迫，北京中药所的科研人员为提取青蒿抗疟有

效单体日夜奋战，在1972 年“五一”前夕将药物提取出来，6月份完成了对狗的毒性试验。在军管会讨论后，同意经人体试服无毒性作用后上临床，由岳凤仙、屠呦呦、郎林福3 人和章国镇、严术常、潘恒杰、赵爱华、方文贤5 人先后以不同剂量分两批进行了人体试服，发现没有明显的毒副作用之后开始做临床试验。在全国“523 办公室”的安排下开展临床试验，证明青蒿的乙醚提取中性部分对疟疾治疗是有效的。

青蒿素对各种疟疾均有疗效，具有高效、快速、低毒、安全等特点，但在随后的临床使用中发现青蒿素具有口服活性低、溶解度小、半衰期短等缺点，因此相继开发出其衍生物: 二氢青蒿素( dihydroartemisinin) 、蒿甲醚( artemether) 、蒿乙醚( arteether) 及青蒿琥酯钠( sodium artesunate) 等。

2．青蒿素的衍生物及其的药理作用

自青蒿素问世以来, 学者们对其衍生物的研究一直未曾停止,并迅速获得了二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚及青蒿琥酯等青蒿素衍生物。其中蒿甲醚为我国具有自主知识产权的新药。由于该类衍生物克服了青蒿素溶解性差的缺点，临床中已可以通过口服、注射和透皮吸收等途径进行给药。在治疗儿童疟疾时，该类药物还显示了低毒、抗疟谱宽的优点。

其后,针对这些衍生物开展了大量的研究, 发现了青蒿素衍生物在抗肿瘤活性方面、抗炎和免疫抑制活性方面以及抗寄生虫作用方面都具有的巨大研究价值。

2.1 抗肿瘤活性方面

双氢青蒿素是青蒿素用硼氢化钠还原的一个衍生物。科学研究表明,二氢青蒿素可以增加活性氧并抑制缺氧诱导的α1因子的激活,从而对大鼠C 6细胞发挥选择性细胞毒作用以及钙离子在二氢青蒿素诱导肿瘤细胞凋亡中的作用, 表明二氢青蒿素可诱导肺癌细胞系P C - 14细胞和S P C - A - 1细胞凋亡。L i L N等研究了青蒿琥酯对人大肠癌细胞的抑制作用,发现其对大肠癌细胞的抑制增殖和促进凋亡作用呈剂量依赖性。E f f e r t hT 等研究了蒿甲醚、蒿乙醚和青蒿琥酯作用于肿瘤细胞后m R N A 的表达情况, 并开展了它们对肿瘤细胞的抑制作用与m R N A的表达情况之间的相关性研究。结果表明, 青蒿素衍生物的作用方式与已知16种抗肿瘤药物不一致。杜幼芹等报道青蒿琥酯对小鼠宫颈癌U14细胞具有明显的抑制作用，其中大剂量抑瘤效果明显优于小剂量组。Beekman 等对从9 种不同组织中培养的60 株肿瘤细胞进行检测发现，白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株对二氢青蒿素高度敏感，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的抑制活性较低。其抗肿瘤作用可能同青蒿素与Fe(Ⅱ) 离子反应产生大量自由基以及自由基烷基化作用有关。

数十年来, 青蒿素类药物长期用于对抗疟疾并未产生耐药,而且还证明了它在人体良好的耐受性其相对于肿瘤化疗药物来说优势明显, 极具研究价值。因此,人们对青蒿素衍生物的抗肿瘤作用开展了大量研究,也取得了一定的成果。目前的研究认为,青蒿素类化合物的抗肿瘤作用机制主要有以下几个特点: ①抑制新生血管生成; ②诱导细胞凋亡; ③阻滞细胞周期; ④Fe2+介导的细胞毒作用; ⑤与致癌基因和抑癌基因相关; ⑥作用于特殊靶蛋白; ⑦对抗多药耐药。

可见,抗肿瘤青蒿素衍生物的研究已经展现出良好的前景,其中以下两个特点尤为引人注目: 一是高活性的抗肿瘤青蒿素衍生物多为C-10位取代物; 二是青蒿素二聚体及三聚体的抗肿瘤活性可能优于单体衍生物。这些发现为青蒿素衍生物的进一步研究奠定了良好的基础,也为抗肿瘤药物的开发提供了新的选择。

2.2抗炎、免疫抑制活性方面

据报道青蒿素类衍生物对各类红斑狼疮、皮炎及关节炎有效;研究表明,青蒿素类衍生物在多种疾病动物模型上具有抗炎和免疫