细胞信号转导

蛋白激酶A是cAMP的靶分子
• cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMPdependent protein kinase，cAPK），即蛋白激 酶A（protein kinase A，PKA）。
PKA 活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或 苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底 物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子 通道和某些转录因子 。
存在两种性质不同的信号分子
亲水性信号分子：不能穿过细胞膜的脂质
双分子层，而需要与细胞膜受体相结合， 把信号转入靶细胞。
亲脂性信号分子：能穿过细胞膜，进入细
胞内，与胞内受体形成信号分子 -受体复合 物，引起效应。
受体（receptor）
定义：靶细胞中能够特异性结合外源信号
分子，并将信号传至细胞内产生生物效应 的蛋白质。与受体呈特异性结合的信号分 子称为配体（ligand）。 膜受体：水溶性信号分子 离子通道受体 G蛋白偶联受体 单次跨膜受体 胞内受体：脂溶性信号分子 受体的作用特点：高度特异性，高亲和力， 可饱和性，可逆性，放大效应
蛋白激酶（ protein kinase ）：能够将 ATP
的g-磷酸基团转移至底物蛋白的氨基酸受体
上的一大类酶。
蛋白激酶分类（根据氨基酸受体）
蛋白丝/苏氨酸激酶 丝/苏氨酸的羟基
蛋白酪氨酸激酶 氨基
蛋白半胱氨酸激酶
酪氨酸的酚羟基
咪唑环、胍基、e-
蛋白组/精/赖氨酸激酶
巯基
蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶
SH2 SH3 PH PTB WW
含磷酸化酪氨酸模体 富含脯氨酸模体 磷脂衍生物 含磷酸化酪氨酸模体 富含脯氨酸模体
衔接蛋白和支架蛋白连接信号通路与网络 衔接蛋白连接信号转导分子 • 衔接蛋白（ adaptor protein ）是信号转导通 路中不同信号转导分子的接头。 • 发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。 • 功能：募集和组织信号转导复合物。 • 大部分衔接蛋白的结构中只有2个或2个以上 的蛋白相互作用结构域，除此以外几乎不含 有其他的序列。
蛋白，具有转录因子活性，直接调节细胞 的基因表达，因此被称为核受体（nuclear receptors，NR）
核受体的基本结构
可变区 保守区
受体类别
类固醇 激素受体 （I型受体）
代表性成员
糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR） 盐皮质激素受体（mineralcorticoid receptor，MR） 雌激素受体（estrone receptor，ER） 孕激素受体（progestogen receptor，PR） 雄激素受体（androgen receptor，AR） 甲状腺激素受体（thyroid hormone receptor，TR） 视黄酸受体（retinoid X receptor，RAR） 视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR） 维生素D3受体（vitamin D3 receptor，VDR） 过氧化物酶体增殖活化受体（peroxisome proliferator-activator receptor ,PPAR) 神经生长因子诱导受体（nerve growth factor-induced receptor ,NGFI-B) 睾丸受体2（testis receptors 2 , TR2 ) X染色体连锁孤儿受体（X-linked orphan receptor-1）
蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号 蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase， PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。 受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域； 非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子 之间的信号转导分子 ； 核内PTK：细胞核内存在的PTK。
许多生长因子类受体属于PTK
EGFR IGFR MET
部分受体型PTK 结构示意图
PTK domain
Src家族/ZAP70家族/Tec家族/JAK家族
属于非受体型PTK 非受体型PTK的结构
Src 家族 ZAP70 家族
Myr
P
SH1 SH1
SH3
SH2
SH3 SH2
Tec 家族
JAK 家族
PH
衔 接 蛋 白 Nck 结 构 与 相 互 作 用 分 子 示 意 图
HGFR, VEGFR, BCR-Abl PDGFR, EphB1 IRS-1,DOCK180, Sos, NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP, dynamin, synaptojanin 、 Abl,c-Cbl
SLP-76, HPK1, p130cas IRS-1,p62doc SH3 Abl,c-Cbl,NAP1,Sam68
具有催化已磷酸化蛋白发生去磷酸化反应
的一类酶分子。
与蛋白激酶相对应存在，共同构成磷酸化
与去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关
系统。
对蛋白激酶所引起的变化产生衰减信号。
细胞信号通路由分子开关控制
蛋白丝/苏氨酸激酶是细胞内小分子第二信使的 靶蛋白分子 细胞内许多重要的蛋白丝 / 苏氨酸激酶是细 胞内小分子第二信使的靶蛋白分子。这些蛋白激 酶被活化后可以直接或间接地作用于细胞内的转 录调节因子，是连接细胞信号转导与基因表达调 控的重要开关
SH3
C
SH2
SH3
CKIg2,WASP,IRS-1, DOCK180, NIK
N
第三节 受体介导的胞内信号转导
Signal Pathways Mediated by Different Receptors
一、核受体介导的细胞信号转导
细胞内的受体蛋白有的位于细胞核内，
有的位于细胞质中，但是大多为DNA结合
离子通道受体
G蛋白偶联受体
单次跨膜受体
信号转导分子（signal transducer）
信号转导网络的结构基础（效应分子）是
一些关键的蛋白质和一些小分子活性物质。 其中的蛋白质被称为信号转导分子，小分 子活性物质被称为第二信使。
信 号 分 子 由 信 号 细
胞（ signaling cell） 释放分泌，经运输 系统，达到靶细胞 （ target cell ），与 特异性受体结合， 作用于细胞内的信 号转导分子，激活 细胞内的信号途径， 产生生物学效应。
SH3 SH2
SH1 like
SH1
SH1
细胞核内也存在着PTK，这对于信号在核内的传
递有重要意义。
重要的核内PTK有Abl和Wee。
细胞核内PTK参与转录过程和细胞周期的调节。
3. GTP结合蛋白（G蛋白）
三聚体型G蛋白 a亚基和bg亚基组成 a亚基结合GTP时有活性，结合GDP失活 a亚基有GTPase活性 低分子量G蛋白 21kD （ Ras ） 位于MAPK途径上游
4. 信号转导分子中的调控结合元件
调控结合元件：信号转导分子中存在着一
些特殊的结构域，大约 50 ～ 100 个氨基酸
构成，信号转导分子通过这些特殊结构域
相互识别和作用而有序衔接，形成不同的
信号传递链。
调控结合元件（蛋白相互作用结构域）特点
① 一个信号分子可以含有两种以上的蛋白质
相互作用结构域； ② 同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多 种不同的分子中； ③ 这些结构域本身均为非催化结构域。
蛋白激酶的逐级磷酸化是细胞信号通路的重要特征
MAPK的逐级磷酸化是 将膜受体接受的信号转 导至核内基因表达控制 的重要环节，是细胞生 长、分化和应激反应的 共同信号通路
MAPK 作用机制：被激活后转移至细胞核内，
使一些转录因子发生磷酸化，改变细胞内基因
表达的状态。另外，它也可以使一些其他的酶
第二节 细胞信号转导分子
Intracellular Signal Molecules
信号转导分子（signal transducer）
信号转导网络的结构基础是一些蛋白质和小
分子活性物质。其中蛋白质称为信号转导分
子，小分子活性物质被称为第二信使。
蛋白质可以分成两类：酶（蛋白激酶 / 磷酸
酶）和调节蛋白（G蛋白、衔接蛋白等）
第19章 细胞信号转导
The Molecular Mechanism of Cellular
Signal Transduction
概念
信号转导：指膜受体（或胞内受体）与相应 的配体结合，并启动特异性的胞内信号传递 途径的过程。
Signal transduction describes the process by which a receptor interacts with a ligand at the surface of the cell and then transmits a signal to trigger a pathway within the cell.
人类基因组中存在17个 Gα 基因，存在至少5
个 Gβ 基因和12个 Gγ 基因。
人类基因组中存在着至少800个编码 G 蛋白
偶联受体（G protein-coupled receptors，
GPCRs ）的基因。
Gα （或小G蛋白）的活性受到多种蛋白的 调节，它们包括： ① GAP：GTPase加速因子，又称为RGS，可 增加Gα 亚基的GTPase活性； ② GEF：鸟苷酸交换因子，促进GDPGTP 的交换； ③ GDI：鸟苷酸解离抑制因子，抑制GDP从 Gα的解离。
羧基
例：PKA、PKG、PKC、钙调素依赖的蛋
白激酶、蛋白酪氨酸激酶、MAPK
蛋白激酶分类（根据细胞定位）
细胞质蛋白激酶，通常是蛋白丝/苏氨酸激 酶，负责胞浆内大多数的磷酸化事件，也 有如src等酪氨酸激酶； 受体型（细胞膜）蛋白激酶，大多数为蛋
白酪氨酸激酶，也有少数为丝/苏氨酸激酶。
蛋白磷酸酶（protein phosphatase）
— Lewin, Gene（10th ed.）
本章的两个主题： 1. 参与信号转导过程的相关分子：
信号分子（ligand）、受体（receptor）、
信号转导分子（transducer）
2. 信号转导途径（pathway）：
胞内受体途径、膜受体途径（GPCR、
RTK）
信号转导机制的进化
早在多细胞生物出现之前，单细胞生物就已 经进化出在细胞间传递信息的机制。 酵母的信号转导机制和高等动物十分相似， 都是由膜受体、 G蛋白和蛋白激酶 MAPK组成 一个信号网络。 经过长期的基因倍增（gene duplication）和 趋异（ divergence ），高等动物的信号网络与 酵母相比，已经复杂而精致得多了。
旁分泌 细胞因子
突触 神经递质
内分泌 激素
信号分子（signal molecule）
携带生物信号，在细胞之间进行传递的蛋白
质或小分子化学物质。又称为第一信使。
信号分子的化学本质
蛋白质多肽类 氨基酸衍生物
如肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等 脂类化合物 固醇类化合物：糖皮质激素、性激素等 磷脂类化合物：甘油二酯，PIP3，1-磷酸 神经酰胺，溶血磷脂酸 其他小分子 核苷酸衍生物、NO、CO等
发生磷酸化使之活性发生改变。
MAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能
的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程
中，是多种信号转导途径的共同作用部位。
部分MAPK底物举例 MAP种类 ERK JNK P38 转录因子 Elk-1、 c-Fos、c-Jun c-Jun 、SP-1、ATF-2 c-Myc、CREB、SP-1、 PRAK、MSK ATF-2 蛋白激酶 Rsk2、P70S6K
信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用
蛋白激酶 衔接蛋白
Btk PH TH
SH3
SH3
SH2
催化区
Grb2
SH2
SH3
转录因子 细胞骨架蛋白
stat
DNA 结合区
wk.baidu.com
SH2
TA
tensin
//
SH2
PTB
蛋白相互作用结构域及其识别模体
蛋白相互作用结构域 缩写 识别模体
Src homology 2 Src homology 3 pleckstrin homology Protein tyrosine binding WW
第一节
细胞信号转导概述
细胞间通讯方式
细胞间隙连接
1500Da以下
可溶性（化学信 号）通讯
膜结合型（膜表 面分子接触）通 讯
如: T细胞的激活
signaling cell: 信号细胞 target cell: 靶细胞 signaling molecule: 信号分子 receptor: 受体
化学信号通讯和信号分子的种类
1. 第二信使
• 第二信使：细胞内的小分子化学物质，接
收到上游信号后，其浓度和胞内分布可发 生迅速改变，进而调节特定的靶分子，使 信号向下游传递。
小分子细胞内信使的特点 ①不应位于能量代谢途径的中心；
②在细胞中的浓度或分布在外源信号的作用下
发生迅速改变； ③可作为别位效应剂作用于靶分子。
2. 蛋白激酶与蛋白磷酸酶