转移性肾癌靶向治疗现状与进展优秀课件
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转移性肾癌靶向治疗现状与进展ppt课件
N Engl J Med 2007;356:125-34
常见心律失常心电图诊断的误区诺如 病毒感 染的防 控知识 介绍责 任那些 事浅谈 用人单 位承担 的社会 保险法 律责任 和案例 分析现 代农业 示范工 程设施 红地球 葡萄栽 培培训 材料
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转移性肾癌 靶向治疗现状与进展
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各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
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• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
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转移性肾癌 靶向治疗现状与进展
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各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
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• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
肾癌的靶向治疗现状与进展
肾癌的靶向治疗现状与进展寿建忠，马建辉【摘要】靶向治疗是转移性肾癌的一线及二线治疗手段，其药物从作用机制主要分为两类：抗血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）和抑制mTOR途径。
抗VEGF/VEGFR药物如索拉非尼、舒尼替尼、贝伐珠单抗联合IFN-α和帕唑帕尼。
抑制mTOR 途径包括替西罗莫司、依维莫司等。
多个靶向药物国外的III期随机对照临床研究显示，靶向药物明显改善了转移性肾癌的无进展生存期（PFS）或PFS和总生存期（OS）。
靶向药物有独特的不良反应，尤其是多靶点药物。
目前尚缺乏预测靶向药物治疗肾癌疗效和不良反应的标志物。
在中国，索拉非尼、舒尼替尼治疗晚期肾癌也积累了丰富的临床经验，其疗效及不良反应可能与欧美国家有一定的差异。
【关键词】肾癌；靶向治疗；血管内皮生长因子；mTOR途径从2005年12月美国FDA批准索拉非尼（sorafenib）作为治疗晚期肾癌的首个靶向治疗药物上市以来，陆续有舒尼替尼（sunitinib）、替西罗莫司（temsirolimus）、贝伐珠单抗（bevacizumab）联合IFN-α、帕唑帕尼（pazopanib）、依维莫司（everolimus）等靶向药物被批准在美国等一些国家上市。
虽然中国参加了替西罗莫司、帕唑帕尼、依维莫司等国际间临床试验研究，但目前仅有索拉非尼和舒尼替尼被国家食品药品监督管理局批准用于晚期肾癌的治疗，本为将从肾癌的病理学基础及发生机制、药物的作用靶点与分类、临床疗效及不良反应、新辅助及辅助治疗价值、靶向药物间的联合、疗效预测等方面做一综述。
1 肾癌的病理学基础与发生机制在病理上肾癌并非单一疾病，主要有透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞癌、集合管癌、未分类癌等亚型，其中以透明细胞癌最常见，占肾癌的80%~85%。
目前，用于晚期肾癌靶向治疗药物作用的靶点包括血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）、mTOR途径等。
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
转移性肾癌药物靶向治疗的研究进展
穆家贵 王春阳 倪少滨
a l c el lca rc i n o ma ， RC C ) 是泌尿系统常见的恶性疾病�目前， 肾癌( ren 手术仍然是治疗局限性 RC C 的主要方式�虽 然手术 切除可治愈大部分的早期患者， 但是， 有 3 0% 40 % 的患者在肾脏切除后的数月或数年之后仍会进展 为转移性肾癌( m et a st a t i c ren a l c ell c a rcin o ma ， m RC C ) 阶段［1 ］� 另外， 近三分之一的 RC C 患者在确 诊时已发生远处转移而无法接受手术根治�肿瘤分 子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环 节， 如细 胞信 号传导 通路, 原 癌基因 和抑 癌基因, 细 胞因 子及受 体, 抗肿 瘤血 管形 成, 自 杀基因等， 从分子水平来逆转这种恶性生物学行为， 从而抑制肿瘤的生长， 甚至使 其完全消退 的一种全 新的生物治 疗模 式�肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有: 细胞受体, 信号 传导和抗 血管生 成等�此 类靶向 药物主要 有两类 : 单 克隆抗 体和 小分子化合物�在药物靶向治疗应用以 前， 细胞 因子治 疗 m RC C 患 者中 位生存 期约 为 1 0 个月［2 ］� 而 在靶向 药物 的出现 之 m RC C 患 者的无进展生存期( pro gres si o nf ree s u rv iv a l ， PF S) 和总生存期( o v e ra ll surv i v a l， OS) 后， 尤 其在使用序贯性靶向治疗后， 分别延长至为 2 7 个月和 40 个月 做一综述� un it i n i b) 一, 舒尼替尼( s 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸 激酶抑制 剂， 它对血 小板来 源生长因 子( pl a t el et d eri v edgro wt h f a ct o r， PDG F ) 受体, 血 管内 皮细胞生长因子( v a s c ula r en d o t heli a l gro wt h f a ct o r， VE G F ) 受 体, 干 细胞因子受 体, F MS 样 酪氨酸激酶 3 受体, 集落刺 激因子 1 受体和胶质细胞源性神经营养因子受体等均有抑制作用 �这些受体与肿瘤的血管的生成和增殖有关� 在舒尼替尼的 期临床研究中显示 ， 舒尼替尼组获得的 PF S 比干扰素组 多了 6 个月 ( HR 0. 42 ; P < 0 . 00 1 ) ［4］ � 当排 除交
肾癌的靶向药物治疗 ppt课件
血管生成: 分化 增殖 转移 微血管形成
细胞核
靶向药物
抗肿瘤增殖
双通道
ppt课件
抗血管生成
29
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
ppt课件
30
一线治疗：索坦对照干扰素的全球III 期临床研究
2007年 新英格兰医学 PFS/ORR 2008年 临床肿瘤学 QOL 2009年 临床肿瘤学 OS 2009年 肿瘤学年鉴 QOL (欧)
药物对肾癌的主要靶点
ppt课件
28
靶向治疗药物作用机理
肿瘤细胞
自分泌环 EGF PDGFR-β
RAS RAF
内皮细胞或周围细胞
PDGF-β VEGF VEGFR-2
细胞凋亡
RAF RA S
VHL
MEK
线粒体 线粒体 HIF-2
MEK
ERK
细胞核
EGF PDGF VEGF 增殖 存活
细胞凋亡
ERK
控制肿瘤生长
延长患者生存
ppt课件
控制药物毒性
16
mRCC药物治疗发展史上的重大事件
年份 大事件
细胞因子 时代
靶向治疗的时代由此到来……
1980s
细胞因子与免疫治疗：IL-2与 IFN-α 首度证实 有效1
1990s 基于II期研究数据，高剂量IL-2*获得FDA批准
年份
大事件 FDA批准索坦 FDA批准替西罗莫司 FDA批准贝伐单抗+IFN-α / 依维莫司 / 帕唑 17 帊尼 ppt课件
靶向治疗 时代
2005.12 FDA批准索拉非尼 2006.1 2007 2009
肾癌靶向治疗进展
肾癌靶向治疗的未来展望
新型靶向治疗药物的研发
针对特定突变基因的抑制剂
随着对肾癌基因突变研究的深入，针对特定基因突变的抑制剂将不断涌现，如针对VHL、 MET、FGFR等基因突变的抑制剂。
免疫调节剂
免疫疗法在肾癌治疗中取得了一定的疗效，未来将进一步探索免疫调节剂在肾癌靶向治 疗中的应用，如PD-1/PD-L1抑制剂等。
术和保留肾单位的手术。
放化疗
02 对于晚期肾癌，放化疗可作为辅助治疗手段，但效果
有限。
免疫治疗
03
近年来，免疫治疗在肾癌治疗中取得了重要进展，如
PD-1抑制剂等免疫疗法在临床中广泛应用。
02
靶向治疗原理及发展历程
靶向治疗的基本原理
靶向治疗是一种针对特定分子靶点的治疗方法，通过抑制 肿瘤细胞生长、增殖和转移等过程，达到控制病情和延长 生存期的目的。
个体化靶向治疗策略的探索
基因检测与个性化治疗
通过基因检测技术，针对不同患者的基因突 变类型，制定个性化的靶向治疗方案，以提 高治疗效果和患者的生存率。
适应性治疗
根据患者的治疗反应和病情变化，动态调整 靶向治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
联合治疗及多学科综合治疗的应用
要点一
靶向药物联合应用
要点二
多学科综合治疗
靶向治疗的疗效评估指标
肿瘤体积变化
通过影像学检查评估肿瘤体积缩小程度，是 评估靶向治疗疗效的主要指标。
生存期延长
靶向治疗能够延长患者的生存期，提高生存 质量。
症状改善
靶向治疗可减轻患者症状，提高生活质量。
分子生物学指标
检测相关分子生物学指标的变化，有助于评 估靶向治疗的疗效和预测复发风险。
靶向治疗的不良反应及处理
新型靶向治疗药物的研发
针对特定突变基因的抑制剂
随着对肾癌基因突变研究的深入，针对特定基因突变的抑制剂将不断涌现，如针对VHL、 MET、FGFR等基因突变的抑制剂。
免疫调节剂
免疫疗法在肾癌治疗中取得了一定的疗效，未来将进一步探索免疫调节剂在肾癌靶向治 疗中的应用，如PD-1/PD-L1抑制剂等。
术和保留肾单位的手术。
放化疗
02 对于晚期肾癌，放化疗可作为辅助治疗手段，但效果
有限。
免疫治疗
03
近年来，免疫治疗在肾癌治疗中取得了重要进展，如
PD-1抑制剂等免疫疗法在临床中广泛应用。
02
靶向治疗原理及发展历程
靶向治疗的基本原理
靶向治疗是一种针对特定分子靶点的治疗方法，通过抑制 肿瘤细胞生长、增殖和转移等过程，达到控制病情和延长 生存期的目的。
个体化靶向治疗策略的探索
基因检测与个性化治疗
通过基因检测技术，针对不同患者的基因突 变类型，制定个性化的靶向治疗方案，以提 高治疗效果和患者的生存率。
适应性治疗
根据患者的治疗反应和病情变化，动态调整 靶向治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
联合治疗及多学科综合治疗的应用
要点一
靶向药物联合应用
要点二
多学科综合治疗
靶向治疗的疗效评估指标
肿瘤体积变化
通过影像学检查评估肿瘤体积缩小程度，是 评估靶向治疗疗效的主要指标。
生存期延长
靶向治疗能够延长患者的生存期，提高生存 质量。
症状改善
靶向治疗可减轻患者症状，提高生活质量。
分子生物学指标
检测相关分子生物学指标的变化，有助于评 估靶向治疗的疗效和预测复发风险。
靶向治疗的不良反应及处理
进展期肾癌治疗现状ppt课件
（三）穿透肾周筋膜（包括同侧肾上腺受侵） Mayo Clinic数据
美国，Mayo Clinic, n=1033
pT4期患者10年CSS为%
J Urol. 2011 Jun;185(6):2035-9.
（三）穿透肾周筋膜：日本数据
日本，Kitasato University School of Medicine, n=111
积极外科手术治疗 手术+综合治疗（免疫治疗/靶向药物治疗） 术前辅助靶向药物治疗+手术 持续性靶向药物治疗的研究
手术治疗对进展期肾癌的局限性
局限期患者手术治疗后约20-30％出现复发或转移 癌栓范围广的情况下，对手术技术及设备要求高，
常规开展困难 肾癌根治手术并不常规进行肾上腺切除和淋巴清扫
组 观察 干扰素
4 6 8 10 12 14 时间 (年)
总计 143 140
死亡 81 93
删失 62 47
中位时间 (年) 7.3 5.1
Messing EM, et al. J Clin Oncol 2003; 21:12141222.
0.2 Log Rank Test p=0.33
0.0 0
不同特征进展期肾癌CSS总结
临床特点
5年CSS
远处转移
16-21%
同侧肾上腺受侵
22%
穿透肾周筋膜
<23%
腔静脉癌栓
22.2-37.3%
肾静脉癌栓合并肾周脂肪浸润
32.4%
淋巴结转移
20-30%
肿瘤病灶>7cm且伴坏死
40-70%
具7大特征患者，预后较差
进展期 √ √ √ √ √ √ ？
进展期肾癌治疗观点
肾细胞癌靶向治疗的现状与进展
肾细胞癌靶向治疗的现状与进展摘要肾癌是肾脏最常见的恶性疾病，对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。
自索拉非尼作为第一个用于转移性肾癌靶向药物问世以来，越来越多的靶向药物投入到了临床研究与应用中，并取得了巨大的成功。
本文结合2013版欧洲《肾癌指南》，对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行了介绍。
关键词肾癌靶向治疗联合用药肾癌（renal cell carcinoma，RCC）是肾脏最常见的恶性疾病，约占成人恶性肿瘤的2.0%～3.0%[1]。
肾癌对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。
研究发现，由于VHL（V on Hippel Lindau）基因失活致使缺氧诱导因子（HIF）蓄积，导致血管内皮生长因子（VEGF）和血小板衍化生长因子（PDGF）的过度表达，最终促进肿瘤血管生成[2-4]。
该过程加速了肾癌的发生与发展，这也是肾癌靶向治疗的基础。
自2005年美国FDA批准索拉非尼（多吉美）用于治疗转移性肾癌以来，陆续有舒尼替尼（索坦）、贝伐单抗联合干扰素α、帕唑帕尼（votrient）、替西罗莫司（替西莫司）（torisel）、依维莫司（afinitor）、阿西替尼（inlyta）等分子靶向药物面世。
新的以肿瘤血管生成为靶向的药物正在研究当中，而新药物之间或与细胞因子联合使用的研究也正在开展。
目前我国仅有索拉非尼与舒尼替尼上市。
本文就2013版EAU《肾癌指南》（European Association of Urology）对肾细胞癌靶向治疗药物的临床疗效、不良反应、药物间联合及序贯使用等情况进行介绍。
1 数据库联盟模型目前已批准的靶向药物在其III期临床试验中，患者的风险分层主要是根据2002年版Sloan-Kettering纪念癌症中心（MSKCC）模型制定的[5]。
由于MSKCC 模型建立于细胞因子治疗的时代，国际数据库联盟建立了一个新的风险分层模型-数据库联盟模型（DCM模型）。
《靶向治疗》课件
常见的基因治疗策略 包括溶瘤病毒治疗、 基因编辑等。
基因治疗可以通过多 种方式实现，如基因 敲除、基因置换或基 因修饰等。
03
靶向治疗的临床应用
肺癌的靶向治疗
总结词
肺癌的靶向治疗主要针对肺癌细胞中特定的基因突变，通过 抑制突变基因的表达或促进正常基因的表达来达到治疗目的 。
详细描述
肺癌的靶向治疗主要针对肺癌细胞中特定的基因突变，如 EGFR、ALK、ROS1等，通过使用特定的靶向药物，如吉非 替尼、克唑替尼等，来抑制突变基因的表达或促进正常基因 的表达，从而达到治疗肺癌的目的。
肝癌的靶向治疗
总结词
肝癌的靶向治疗主要针对肝癌细胞中特定的基因突变和受体，如VEGF、EGFR、c-MET等，通过抑制突变基因和 受体的表达或促进正常基因和受体的表达来达到治疗目的。
详细描述
肝癌的靶向治疗主要针对肝癌细胞中特定的基因突变和受体，如VEGF、EGFR、c-MET等，通过使用特定的靶向 药物，如索拉非尼、贝伐珠单抗等，来抑制突变基因和受体的表达或促进正常基因和受体的表达，从而达到治疗 肝述 • 靶向治疗的主要类型 • 靶向治疗的临床应用 • 靶向治疗的未来展望 • 靶向治疗的挑战与对策 • 案例分享
01
靶向治疗概述
靶向治疗定义
靶向治疗是一种针对特定疾病或特定 基因突变的药物治疗方法，通过设计 特定的药物来针对疾病相关的靶点， 以达到精准治疗的目的。
靶向治疗的优势与局限性
01
02
03
耐药性
长期使用靶向治疗可能会 导致肿瘤细胞产生耐药性 。
高昂的价格
靶向治疗药物通常价格较 高，可能给患者带来较大 的经济负担。
不适用于所有患者
不是所有患者都适合接受 靶向治疗，需要根据患者 的具体情况进行评估。
晚期肾细胞癌的药物治疗进展护理课件
护理人员需确保药物按时按量给予患 者，避免错服或漏服。
根据患者的病情和药物反应，协助医 生调整治疗方案。
观察疗效与不良反应
密切观察患者对药物的反应，记录疗 效及不良反应，及时反馈给医生。
药物不良反应的观察与处理
监测生命体征
定期监测患者的生命体征，如体温、心率、呼吸等。
不良反应的识别与处理
及时发现并处理药物引起的不良反应，如恶心、呕吐、过敏反应等 。
如曲美替尼等，通过阻断CTLA-4信号通路，增强T细胞对肿瘤的免疫应答发挥抗 肿瘤作用。常见副作用包括胃肠道反应、皮疹和自身免疫性疾病等。
03
药物治疗进展
新药研发进展
靶向治疗药物
随着对肾细胞癌发病机制的深入了解 ，针对特定基因突变和信号通路的靶 向药物不断涌现，如针对血管内皮生 长因子（VEGF）和酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）等。
提高患者生存质量与护理效果的研究
护理模式创新
探索新型的护理模式和方法，以 满足患者的个性化需求，提高护
理效果。
心理支持
关注患者的心理状态，提供心理 支持和辅导，减轻患者的焦虑和
抑郁情绪。
康复护理
加强康复护理，帮助患者恢复身 体功能和生活自理能力，提高患
者的生存质量。
THANKS
感谢观看
预防性护理
对于可能出现的不良反应，提前采取预防性护理措施。
患者及家属的护理教育
01
02
03
药物治疗知识宣教
向患者及家属介绍药物治 疗的目的、方法及注意事 项。
自我护理指导
指导患者及家属进行自我 护理，包括日常病情监测 、不良反应应对等。
心理支持
关注患者的心理状态，提 供必要的心理支持与疏导 ，增强治疗信心。
靶向给药系统的现状与未来概要演示精品PPT课件
• 如柔红霉素空间稳定脂质体
3.纳米粒子技术
纳米粒 (NP) 是一类直径在1～1000ｎｍ之 间固态胶体颗粒, 能够与药物交联、吸附,并携 带药物通过各种细胞膜,甚至血脑屏障 。
纳米粒的表面修饰：以延长纳米粒在体内循 环时间。
最成功的表面修饰是采用Tween80包衣 。
（三）肝靶向给药系统
• 前体药物 • 糖蛋白复合物 • 载体导入
三、新型靶向载体研究进展
• 聚合物纳米粒主动靶向载体 • 磁性脂质体靶向给药系统
（一）聚合物纳米粒主动靶向载体
• 优点 ：
(1)药物包封率高,载药量高 ； (2)稳定性好 ； (3)能有效保护药物,使药物免受体液和酶的破 坏而发生分解； (4)ＮＰ可作为药物贮库而具有缓释效果 ； (5)通过修饰能主动靶向于特定的器官、组织 或细胞。
• 如已上市的复方氟脲嘧多相脂质体、紫杉醇脂 质体、阿霉素脂质体等 。
• 主动靶向脂质体 脂质体表面偶联特异性抗体、配体或基团
等, 达到高度定向的作用。
• 如将载有多柔比星脂质体偶合人源化单抗隆抗 体的片段F(ab)2构成复合物MCC465,在治疗胃肠 肿瘤的临床实验中获得很好的治疗效果,而副 作用显著降低。
副作用低； • （6）具有亲淋巴性。
淋巴靶向的载体
一 非生物降解载体制剂 • （1）活性炭 • （2）硅粒
二 生物降解载体制剂 • （1）高分子偶联前体药物 • （2）脂质体 • （3）微球 • （4）乳剂
目前已用于淋巴化疗的药物有：
丝裂霉素C，氟尿嘧啶，氨甲喋呤，多柔比 星,顺铂，博来霉素，环磷酰胺，阿柔比星等。
Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药 物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的 效果越明显。
3.纳米粒子技术
纳米粒 (NP) 是一类直径在1～1000ｎｍ之 间固态胶体颗粒, 能够与药物交联、吸附,并携 带药物通过各种细胞膜,甚至血脑屏障 。
纳米粒的表面修饰：以延长纳米粒在体内循 环时间。
最成功的表面修饰是采用Tween80包衣 。
（三）肝靶向给药系统
• 前体药物 • 糖蛋白复合物 • 载体导入
三、新型靶向载体研究进展
• 聚合物纳米粒主动靶向载体 • 磁性脂质体靶向给药系统
（一）聚合物纳米粒主动靶向载体
• 优点 ：
(1)药物包封率高,载药量高 ； (2)稳定性好 ； (3)能有效保护药物,使药物免受体液和酶的破 坏而发生分解； (4)ＮＰ可作为药物贮库而具有缓释效果 ； (5)通过修饰能主动靶向于特定的器官、组织 或细胞。
• 如已上市的复方氟脲嘧多相脂质体、紫杉醇脂 质体、阿霉素脂质体等 。
• 主动靶向脂质体 脂质体表面偶联特异性抗体、配体或基团
等, 达到高度定向的作用。
• 如将载有多柔比星脂质体偶合人源化单抗隆抗 体的片段F(ab)2构成复合物MCC465,在治疗胃肠 肿瘤的临床实验中获得很好的治疗效果,而副 作用显著降低。
副作用低； • （6）具有亲淋巴性。
淋巴靶向的载体
一 非生物降解载体制剂 • （1）活性炭 • （2）硅粒
二 生物降解载体制剂 • （1）高分子偶联前体药物 • （2）脂质体 • （3）微球 • （4）乳剂
目前已用于淋巴化疗的药物有：
丝裂霉素C，氟尿嘧啶，氨甲喋呤，多柔比 星,顺铂，博来霉素，环磷酰胺，阿柔比星等。
Ce＝(Cmax)p/(Cmax)s 每个组织或器官中的Ce表明药物制剂改变药 物分布的效果，Ce越大，表明改变药物分布的 效果越明显。
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•安慰剂组患者基线VEGF水平同 ECOG评分(P<.0001)、MSKCC分级 (P<0.0001)相关，亦同PFS和OS相关， 单因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416)
•索拉非尼治疗组，多元分析显示基线 VEGF水平同短OS相关(P=.0145) ，无论 高VEGF组(P<.01)还是低VEGF组(P<0.01) 都能J 从Cli索n O拉nc非ol尼,20治09疗2中7:3获31益2-。3318
转移性肾癌靶向治疗现状与进 展
2010AJCC肾癌分期
2010AJCC肾癌分期
T4a (left) —Tumor invades beyond Gerota’s fascia T4b (right) —Tumor extends into the ipsilateral adrenal gland
ITT人群的最终OS分析
安慰剂组censor后ITT人 群的OS分析
安慰剂组患者按基线VEGF水平 分层PFS分析
基线低VEGF患者的PFS
≤ 131 pg/mL
基线高VEGF患者的PFS
＞ 131 pg/mL
2009年，JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果
•最终结果显示索拉非尼组患者同安慰 剂组生存相当，分别为17.8和15.2月， HR 0.88; P＝.146，然而，若将安慰剂 组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者 的生存时间censor，则差异具有显著 性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P ＝.029 ）
总生存和无进展生存的Kaplan–Meier 曲线
OS
PFS
•到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.350.55, P<0.01 ） •05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，
各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成 • 规格：12.5mg*28粒 •
阿昔替尼
X
索拉非尼（多吉美）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖
抗血管生成 • 规格：0.2g*60片 • 价格：25000元/盒
索拉非尼TARGETs临床试验
• III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心） • 主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFS
卡博替尼
帕唑帕尼
nivolumab
2005
2006
2007
2009
2012
2015 2016
2006
2007
索拉非尼 舒尼替尼
2013
2015
依维莫司 阿昔替尼
CFDA批准的晚期肾癌治疗药物
1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91.
• 因此，索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据 推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先 前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。
索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验
不可切除/转移性肾透明细胞癌 既往未经治疗
MSKCC风险评分不限 PS评分 0/1分
Sorafenib 400mg bid
PD
不可切除/转移性RCC 标准治疗失败
MSKCC风险评分低/中危 PS评分 0/1分
Sorafenib 组 n=451
观察
持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次
Placebo组 n=452
观察
N Engl J Med 2007;356:125-34 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318
N Engl J Med 2007;356:125-34
•腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应 •高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多
(心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3％ vs <1％，P＝0.01)。
N Engl J Med 2007;356:125-34
1:1随机分组
IFN-a
PD
Sorafenib 600mg bid
Sorafenib 400mg bid
两组治疗的PFS比较
• 因此，NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线 治疗用于部分复发或无法手术切除的转移 性肾癌（透明细胞为主型），证据水平2A。
舒尼替尼（索坦）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：
Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;细23胞:10黏28附–1043, adapt细ed胞w凋ith亡permission.
Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD, et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903−913.
VE细GF胞R=分血化管内皮生长因子受体
PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体
各种靶向药物的靶点
抗血管生成主要靶点
抗细胞增殖主要靶点
VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FLT-3 CSF-1R
索拉非尼
X
X
X
XX
索坦
X
X
XX
X
替西罗莫司
X
贝伐单抗
X
帕唑帊尼
• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1
细胞因子时代
靶向治疗时代 FDA批准的晚期肾癌治疗药物
高剂量IL-2 1992
替西罗莫司 索拉非尼 舒尼替尼
贝伐单抗联合IFN-α
依维莫司
阿昔替尼
•索拉非尼治疗组，多元分析显示基线 VEGF水平同短OS相关(P=.0145) ，无论 高VEGF组(P<.01)还是低VEGF组(P<0.01) 都能J 从Cli索n O拉nc非ol尼,20治09疗2中7:3获31益2-。3318
转移性肾癌靶向治疗现状与进 展
2010AJCC肾癌分期
2010AJCC肾癌分期
T4a (left) —Tumor invades beyond Gerota’s fascia T4b (right) —Tumor extends into the ipsilateral adrenal gland
ITT人群的最终OS分析
安慰剂组censor后ITT人 群的OS分析
安慰剂组患者按基线VEGF水平 分层PFS分析
基线低VEGF患者的PFS
≤ 131 pg/mL
基线高VEGF患者的PFS
＞ 131 pg/mL
2009年，JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果
•最终结果显示索拉非尼组患者同安慰 剂组生存相当，分别为17.8和15.2月， HR 0.88; P＝.146，然而，若将安慰剂 组治疗失败交叉到索拉非尼组的患者 的生存时间censor，则差异具有显著 性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P ＝.029 ）
总生存和无进展生存的Kaplan–Meier 曲线
OS
PFS
•到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.350.55, P<0.01 ） •05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，
各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A
贝伐单抗
VEGFR
KIT
肿瘤细胞膜
PDGFR
VEGFR
肿瘤血管内皮 细胞基膜
PDGFR 内皮细胞
PP
PP
PP
PP
P PP P
P PP P
P PP P
索拉非尼
索坦
替西罗莫司
细胞增殖
P13K AKT
mTOR
细胞核
Ras
Raf
Mek
索拉非尼
Erk
索坦
转录因子
新生血管形成
抑制肿瘤细胞增殖 抗血管生成 • 规格：12.5mg*28粒 •
阿昔替尼
X
索拉非尼（多吉美）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖
抗血管生成 • 规格：0.2g*60片 • 价格：25000元/盒
索拉非尼TARGETs临床试验
• III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心） • 主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFS
卡博替尼
帕唑帕尼
nivolumab
2005
2006
2007
2009
2012
2015 2016
2006
2007
索拉非尼 舒尼替尼
2013
2015
依维莫司 阿昔替尼
CFDA批准的晚期肾癌治疗药物
1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91.
• 因此，索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据 推荐用于细胞因子失败后的二线治疗，先 前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。
索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验
不可切除/转移性肾透明细胞癌 既往未经治疗
MSKCC风险评分不限 PS评分 0/1分
Sorafenib 400mg bid
PD
不可切除/转移性RCC 标准治疗失败
MSKCC风险评分低/中危 PS评分 0/1分
Sorafenib 组 n=451
观察
持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次
Placebo组 n=452
观察
N Engl J Med 2007;356:125-34 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318
N Engl J Med 2007;356:125-34
•腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应 •高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多
(心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3％ vs <1％，P＝0.01)。
N Engl J Med 2007;356:125-34
1:1随机分组
IFN-a
PD
Sorafenib 600mg bid
Sorafenib 400mg bid
两组治疗的PFS比较
• 因此，NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线 治疗用于部分复发或无法手术切除的转移 性肾癌（透明细胞为主型），证据水平2A。
舒尼替尼（索坦）
• 多靶点激酶抑制剂 • 双重抗肿瘤作用：
Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;细23胞:10黏28附–1043, adapt细ed胞w凋ith亡permission.
Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD, et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903−913.
VE细GF胞R=分血化管内皮生长因子受体
PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体
各种靶向药物的靶点
抗血管生成主要靶点
抗细胞增殖主要靶点
VEGF VEGFR PDGFR Raf mTOR KIT FLT-3 CSF-1R
索拉非尼
X
X
X
XX
索坦
X
X
XX
X
替西罗莫司
X
贝伐单抗
X
帕唑帊尼
• 转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用 以内科为主的综合治疗。外科手术主要为 转移性肾癌辅助性治疗手段。
mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1
细胞因子时代
靶向治疗时代 FDA批准的晚期肾癌治疗药物
高剂量IL-2 1992
替西罗莫司 索拉非尼 舒尼替尼
贝伐单抗联合IFN-α
依维莫司
阿昔替尼