转移性肾癌靶向治疗现状与进展 ppt课件

因此，索拉非尼被NCCN委员会作为1类证据推荐用于细胞因子失败 后的二线治疗，先前TKI治疗的二线治疗为2A类证据。
索拉非尼对比干扰素-a治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试 验
不可切除/转移性肾透明细胞癌 既往未经治疗 MSKCC风险评分不限 PS评分 0/1分 1:1随机分组
Sorafenib 400mg bid
2007
2006
20wk.baidu.com7 舒尼替尼
2013 依维莫司
2015
索拉非尼
阿昔替尼
CFDA批准的晚期肾癌治疗药物
1. Janowitz T, et al. Semin Oncol. 2013 Aug;40(4):482-91.
各种靶向药物的靶点
帕唑帊尼
VEGF-A VEGFR 肿瘤细胞膜
P P P P P
抗血管生成

规格：0.2g*60片 价格：25000元/盒
索拉非尼TARGETs临床试验


III期随机双盲安慰剂对照的，国际多中心临床试验（19国117中心）
主要终点：总生存OS；次要终点：无进展生存PFS Sorafenib 组 n=451
不可切除/转移性RCC 标准治疗失败 MSKCC风险评分低/中危 PS评分 0/1分
观察
持续口服索拉非尼或安慰剂400mg每日两次
Placebo组 n=452
观察
N Engl J Med 2007;356:125-34 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318
总生存和无进展生存的Kaplan–Meier 曲线
OS
PFS
•到05年1月截止，索拉非尼组比安慰剂组的中位PFS为5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.350.55, P<0.01 ） •05年5月首次OS中期分析显示同安慰剂比，索拉非尼减少了死亡风险，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P＝0.02），尽管此生存受益按O’Brien–Fleming域值而言未达统计学差异，
ITT人群的最终OS分析
安慰剂组censor后ITT人 群的OS分析
安慰剂组患者按基线VEGF水平 分层PFS分析
基线低VEGF患者的PFS
≤ 131 pg/mL
基线高VEGF患者的PFS
＞ 131 pg/mL
•最终结果显示索拉非尼组患者同安慰 剂组生存相当，分别为17.8和15.2月， HR 0.88; P＝.146，然而，若将安慰 剂组治疗失败交叉到索拉非尼组的患 者的生存时间censor，则差异具有显 著性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P ＝.029 ）

转移性肾癌尚无标准的治疗方案，应采用以内科为主的综合治疗。外 科手术主要为转移性肾癌辅助性治疗手段。
mRCC的药物治疗已进入了靶向治疗的新时代1
细胞因子时代 靶向治疗时代 FDA批准的晚期肾癌治疗药物
高剂量IL-2 替西罗莫司 依维莫司 索拉非尼 1992 2005 舒尼替尼 2006 帕唑帕尼 2009 2012 贝伐单抗联合IFN-α 阿昔替尼 nivolumab 2015 2016 卡博替尼
N Engl J Med 2007;356:125-34
•腹泻、皮疹、疲乏和手足皮肤反应是索拉非尼最常见的不良反应 •高血压，心肌缺血为少见的严重不良反应，在索拉非尼组较安慰剂组为多 (心肌缺血或心梗发生率索拉非尼比安慰剂为3％ vs <1％，P＝0.01)。
N Engl J Med 2007;356:125-34
转移性肾癌 靶向治疗现状与进展
2010AJCC肾癌分期
2010AJCC肾癌分期
T4a (left) —Tumor invades beyond Gerota’s fascia T4b (right) —Tumor extends into the ipsilateral adrenal gland
•安慰剂组患者基线VEGF水平同 ECOG评分(P<.0001)、MSKCC分级 (P<0.0001)相关，亦同PFS和OS相关， 单因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416) 2009年，JCO更新的TARGET试验最终OS和PFS结果 •索拉非尼治疗组，多元分析显示基线 VEGF水平同短OS相关(P=.0145) ， 无论高VEGF组(P<.01)还是低VEGF组 J Clin Oncol,2009 27:3312-3318 (P<0 .01)都能从索拉非尼治疗中获益。
贝伐单抗
PDGFR 内皮细胞
P
P P P
KIT
PDGFR
VEGFR 肿瘤血管内皮 细胞基膜
P P P P
P
P
P
P
P
P
P
索拉非尼
索坦
P13K AKT
mTOR
Ras Raf Mek
索坦
替西罗莫司
Erk
索拉非尼
细胞核 细胞增殖
转录因子 新生血管形成
VEGFR= 血管内皮生长因子受体 细胞分化 PDGFR=血小板衍生生长因子受体 KIT=干细胞因子受体
各种靶向药物的靶点
抗血管生成主要靶点
VEGF 索拉非尼 索坦 替西罗莫司 贝伐单抗 X VEGFR X X PDGF R X X X Raf X
抗细胞增殖主要靶点
mTO R KI T X X FLT3 X X X CSF1R
帕唑帊尼
阿昔替尼
X
X
X
X
索拉非尼（多吉美）

多靶点激酶抑制剂

双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞增殖
细胞黏附 Rini BI and Small EJ. J Clin Oncol 2005;23:1028 –1043, adapted with permission. 细胞凋亡 Duensing A, et al. Cancer Invest 2004;22:106−116; Marmor MD, et al. Int J Rad Oncol Biol Phys 2004; 58:903−913.
PD
IFN-a
PD
Sorafenib 600mg bid
Sorafenib 400mg bid
两组治疗的PFS比较

因此，NCCN委员会推荐索拉非尼作为一线治疗用于部分复发或无法 手术切除的转移性肾癌（透明细胞为主型），证据水平2A。
舒尼替尼（索坦）

多靶点激酶抑制剂

双重抗肿瘤作用：