心力衰竭的最新进展

心力衰竭的最新进展
过去的一年，是心衰研究方面具有里程碑意义的一年。

出现许多成果，包括各种临床指南的更新，心衰研究新进展的共识，美国医学会提出的将心脏移植作为心脏病的次选治疗，以及一些临床试验的最新发现。

本文将综述这方面的研究成果。

流行病学
近来的流行病学数据表明，通过改善生活方式来预防心力衰竭是非常重要的。

健康ABC研究观察到每1000例老年人中就有13.6例心衰患者，男人及黑色人种更易发生心衰。

有趣的是，在同一时期的人群中，大量的心衰致死数及再入院数同很多可以改变的危险因素密切相关。

医师健康研究也进行了此类观察，20900名中年健康男性参与，他们体重正常，从不吸烟，适度饮酒，规律锻炼，早餐以谷类、水果、蔬菜为主。

该人群发展为心衰的危险性相对较低。

已有报道，种族以及性别的的差异会影响心衰的进程。

健康ABC的危险因素研究，黑人比白人(尤其是年轻患者)在6个方面更多见：吸烟、心率增加、冠心病、左心室肥大、血压控制不佳、低肾小球滤过率。

让我们警惕的是，约1/100以上的黑人在年龄小于50岁时已经开始心力衰竭。

然而心衰住院的患者人群中，这些危险与性别和种族无关，而与年龄相关。

病理生理学
越来越多的文献资料证明，miRNA在心脏肥大以及心力衰竭的病理生理中起至关重要的作用。

这种miRNA为单链非编码核糖核酸分子，长度21-23个核苷酸分子，它调控基因信号的表达及基因间的相互调节，但并不起翻译蛋白质的作用。

人们已观察到几种miRNA在正常组织及心肌组织中的表达不同。

并且应用机械装置观察到在心肌负荷状态下，miRNA的表达有所改变。

因为每一个miRNA均与一系列的下游序列相联系，事实上，这有可能提供一种延缓或者逆转心肌重构、纤维化的治疗方法。

钠尿肽的改变
几组重要的实验数据显示心衰患者存在某些机能的适应性改变，尤其是钠尿肽系统的改变。

已经证实，在重症心衰患者中B型钠尿肽的粘接段发生改变。

这种肽类有一定的舒张功能，可以增强肾脏利尿效果。

在人体内发现了另外一种心房钠尿肽，它以能够利尿，排钠，舒张血管等作用而著名。

随着疾病进展，内源性的钠尿肽可能会减少，部分原因是其中的活性成分减少。

这就表现出钠尿肽相对缺乏的症状，而不是过剩。

这一观察值使我们对钠尿肽的重要性及多样性有了更好的理解，我们期待新的研究成果出现。

心衰的干细胞治疗
目前人们在干细胞领域的兴趣包括能够分化为多种类型的心脏干细胞，其中包括心肌细胞。

一小部分干细胞表达以Kit和Sca1为表面标记的细胞，这些细胞无论是在试管内还是在体内均可分化为心肌细胞。

另一部分干细胞表达转录因子Isl1，其在胚胎心脏形成时，使细胞分化为血管内皮细胞，心脏内皮细胞，平滑肌、心脏传导系统，以及右心室、心房等。

现在，心肌干细胞可以由人体的心肌或组织中提取分离出来。

这种所谓的多能干细胞可以被用作组建胚胎干细胞，以及用作自提再生疗法。

这种细胞需要3～4种转录调控因子，理论上，它能够生成所有哺乳动物的细胞类型。

干细胞的分离、转移、增殖以及它的稳定性、安全性是一个挑战，但近来美国国家卫生研究实验网络正在起草几项新的研究项目。

尽管我们对生物学的理解在进步，临床实验研究依旧只能提供有限的结果。

心肾综合征机制的新视点
几个不同的研究证实静脉阻塞可以导致心肾综合征，无论是慢性心衰病人的稳定期，还是必须入院治疗的重症心力衰竭失代偿的患者。

静脉充血的概念是相对于传统的肾动脉低灌注的概念提出的。

右心房的压力增加促使我们在某些问题上跨学科理解如何最好的减少静脉充血，尤其是在利尿剂排尿作用已经降低时。

此外，肾小管功能和肾灌注密切相关，经观察，尿中NT-proBNP和血浆中NT-proBNP相反，并且尿中NT-proBNP与肾血浆流量呈直接相关。

同时要注意肾动脉的低灌注状态。

已证明经过特定的管道来运输钠尿肽能够加强肾小球的滤过及尿钠排泄。

因为动脉低灌注的原因很多，近期另一个重要循证的人体实验近期已经公布。

这一新的设计应用选择性的肾脏消融技术，使伴有重度难治高血压的患者的血压明显而持续的下降。

对于那些因为肾动脉狭窄而利尿效果差的心衰患者，探索这项新技术将很有意义。

心力衰竭的评估
钠尿肽测试：
今年最重要的进展之一就是关于钠尿肽使用范围扩展的测试，来帮助指导心衰患者的药物治疗。

首先，TIME-CHF研究将499名大于60岁的受试对象随机进行N端前脑钠素(NT-proBNP)治疗或对症治疗。

研究者发现两组对象在生存或全因入院率方面无显著性差异，但是在60～75年龄组看到了一些益处。

同样，PRIMA研究将345名受试对象随机分成两组，一组只要NT-proBNP水平超过目标剂量，即立刻给予强化心衰治疗;另一组则应用标准治疗方案。

在出院后生存期方面N端前脑钠素治疗和对症治疗并无显著性差异。

这些结果同几个较小的单中心研究的初步结果报告一致，强调了缺乏支持使用钠尿肽测试来指导特定治疗的数据。

研究人员提出了如何解释HF患者体内钠尿肽水平的问题。

PRIMA研究中一系列测试点的初步数据确定，近80%的病人在出院后一年随访期里达到了各自的目标。

进一步的结果显示，58%维持在N端前脑钠素目标范围的患者和没有维持在目标范围的患者相比有超过75%的门诊访问量。

Val-HeFT 试验表明钠尿肽水平的改变与长期预后相关。

临床实践中，钠尿肽治疗增加超过一定量时才具有递增价值，重症HF患者只有大幅度降低(降低>80%)血NT-proBNP，才预示着长期预后改善。

新标记物：
尽管临床一直在探寻心衰新的标记物，很多可以获得的循环代谢、营养标记物和HF的长期症状预后相关。

这些标记物包括低血清雌激素和睾酮水平，高血清钴胺素水平，维生素D缺乏和低高密度脂蛋白水平等等。

低辅酶Q水平同样和HF的较差预后相关。

此外，蛋白尿的存在也被认为是预后差的强有力标志，因为蛋白尿反映了潜在的血管病理状况。

在GHARM的一个亚组研究中，检测了2310名HF患者的尿蛋白-肌酐的基线水平和随访水平。

研究者发现不考虑损伤或残余左心室功能，30%的患者有微量白蛋白尿，11%的患者有大量白蛋白尿。

蛋白尿出现是严重心脏事件的独立预测指标。

尽管HF中一些预测性指标如ST2和半乳糖凝集素-3仍然在探讨中，但在生物标记物方面得到了更多的关注。

在弗明翰心脏研究的一个早期群体中，高血清瘦素水平和进展为HF的风险增加相关，尽管现在
的水平限制了临床观察变量以外的潜在因素。

相反，在几个研究群体中，抵抗素水平预测了心衰的发展。

代谢症状也被认为是HF的一个危险因素。

仅有空腹血糖水平的破坏而无后续糖尿病的表现并不能成为HF 进展的强力危险因素。

髓过氧化物酶，白介素-6，尿酸在大量流行病学数据库中渐渐作为HF进展的预测分子出现。

这些发现在一定程度上使得一些概念有效化，即不考虑冠脉事件情况，氧化应激和炎症增强会促进HF的进展。

基因测定：
最近我们见证了基因测定在特定心肌病应用的广泛性。

根据获得的基因检测数据，我们开始认识到不同的肌节突变与不同的表型相关。

特别是一个框架移位突变而不是错义突变导致了更为显著的肌丝结构分裂，这可以解释不同基因突变导致心肌舒张异常的不同表型。

这些结果意味着掌握特定的突变可以提供有价值的表型预测，甚至可能对应特异性的靶点治疗。

已经公布了关于心肌病的基因评估实践指南。

总体上讲，指南强调了存在肥厚性心肌病和致心律失常性右心室发育不良两种疾病的基因决定因子的强力证据。

在舒张性心肌病的情况下，传导性疾病和心律失常可能有特定的病原，如核纤层蛋白A/C突变，提示预后很差。

因此，对这类病人考虑尽早的装置治疗是适当的。

但是，尽管确定特异性的基因突变对于决定家族成员的携带突变风险有帮助，但是没有发现可检测的基因突变并不代表真正的阴性结果，因为病原性的突变无法得知。

换句话说，在很多疾病情况，测试的低敏感度仍然是一大障碍。

不考虑表型，强烈推荐基因和家族咨询，必须获得详细的家族史，也应该提供和疾病传播及家族风险相关的原因。

指南同时强调了定期临床筛查的必要性，包括病史和生理检查，超声心动图，心电图，还有一些心肌病的特定检查。

心衰的处理
更新的指南：
今年从主要的专业协会中涌现了很多临床指南，新的建议比主要的修改要更为精练。

在欧洲和美国更新的指南中，基于新出现的有力数据，钠尿肽测试被广泛采用，即使很多重点已经集中在急性组患者的诊断评估上。

在追加使用血管舒张治疗方面有一些改善的建议，这一点是基于A-HeFT试验，新的研究表明除非裔美国人外追加使用肼屈嗪和消心痛的潜在益处。

应用辅助装置治疗也包括在内，其标准也简化为左心室射血分数LVEF35%。

基于AF-CHF试验得到的中性数据，患有心力衰竭和心房纤颤的患者在心律控制方面也不再严格。

由于缺乏阳性结果，目前对于射血分数正常的心力衰竭(HFpEF)的治疗策略大部分保持原状。

美国超声心动协会提出了有关心肌舒张性功能失调改善的诊断标准。

美国指南中新增了对患有心力衰竭住院病人合理监管的讨论意见，包括大部分专家的意见：在心衰病人急性恶化时，仍强调维持或开始药物维持循证的疗法。

心衰的装置治疗：
心脏再同步化治疗(CRT)一直是患有重症心力衰竭病人的重要治疗方法。

今年的重点在于探寻标准临床指示的潜在扩大。

今年报道了两个重要研究，首先是REVERSE试验对欧洲同层人进行的24个月随访观察，就应用复合反应终点事件对逆转重塑和临床改善方面提供了重要证据。

应用CRT对LVEF40%且QRS持续时间120ms的患者反应有益，但是症状改善轻微。

在非缺血性病因或有显著传导延迟的患者群中左心室逆转重塑的可能性最高。

最近公布的MADIT-CRT试验中，对1820名受试对象(LVEF30%，QRS持续时间130ms)进行研究发现，应用CRT加除颤器治疗较单用除颤器治疗使死亡或HF持续时间的相对危险性降低34%，且可逆转重构。

降低HF事件发生的益处更明显，尤其是QRS持续时间150ms的患者。

这些标志性的发现确保了CRT可以作为一种标准化治疗方法，主要是对于慢性收缩性HF患者尤其是有显著传导延迟的患者来说。

尽管试验结果已经表明它的临床益处可同时逆转左心室重构，但与药物治疗不同，CRT是侵入性疗法而且昂贵，可能还需进一步检测。

CRT的最优化被广泛讨论，用精密的成像技术测试，针对几个简单参数的综合分析，为CRT无反应的患者群体提供了帮助。

有关成像模态可帮助选择CRT合适候选对象和预测反应情况，但还需要进一步的探讨。

心衰患者的运动训练：
在心力衰竭人群中，简单的运动耐量评估一直是有效的预测手段，训练项目结束后提示预后仍无改善。

然而，高强度的运动训练的风险和益处尚不清楚。

在国际健康组织主持的HF-ACTION试验中，受试对象接受常规运动量或有安排的训练，其中包括3个月有监管的运动(40分钟，每周5次)，之后继续在家进行有氧训练。

HF-ACTION的早期结果显示了运动训练项目对终点事件的死亡率和HF的住院率为中性作用，但是却提高了2331名有慢性收缩性心力衰竭患者的总体健康状况。

研究者又试图通过一个一个推荐训练课程来进一步分析数据，发现了常规有氧训练和结果之间的剂量反应关系。

HF-ACTION研究为患者进行运动训练和内科医生下此医嘱提供了重要的安全保障。

此外，它还提供了这类患者人群心肌复原代偿性的依据，并强调了要使患者坚持进行生活方式的改善。

治疗心肌炎的新观点：
十年来有关心肌炎的实验结果相对令人失望，所以对其诊断和治疗仍大部分停留在经验阶段。

在其他病毒介导性疾病治疗方面有了进展后，但对于那些所谓的病毒持续感染的病人，降低心肌内病毒负荷的潜能仍然被认为是一个可试验的假设。

在2008年美国心脏病相关年会上的BICC(β干扰素治疗慢性病毒性心肌病)试验中，发现143名病人的症状改善与心肌内膜活检中病毒负荷减少关系更为密切。

但两组中心脏结构或心肌表现方面没有差异。

尽管β干扰素治疗看起来是安全的，但由于病毒持续感染并不和较差的预后相关，所以抗病毒治疗策略的优点仍然有待商榷，尤其对侵入性评估和昂贵治疗的需求是如此。

同时，对于那些没有证据表明病毒持续感染的病人来说，一个新的随机研究发现免疫抑制疗法可能会起效。

在TIMIC(对炎症性心肌病的特异性免疫抑制治疗)试验中，患有慢性左心室收缩功能失调并有继发心肌炎性改变证据的85名受试对象随机接受两种处理，一组用硫唑嘌呤加强的松处理，一组用安慰剂处理。

经过至少6个月标准治疗后与安慰剂组相比，免疫抑制治疗更大程度上逆转心肌重塑。

这些数据与急性心肌梗死采取经皮冠状动脉介入治疗时加用环孢霉素灌注对梗死面积减少的正性数据间接一致，表明在心肌灌注过程中免疫活性的重要性。

HFpEF的治疗：
受到高度关注的I-PRESERVE(厄贝沙坦对射血分数正常的心力衰竭的治疗)试验中，4128名60岁以上有HFpEF症状(LVEF>45%)的患者随机接受厄贝沙坦和安慰剂的处理。

这项试验发现厄贝沙坦对已经接受强度背景治疗的患者在终点死亡率和HF住院治疗方面并没有改善。

这个结果很令人失望。

I-PRESERVE的结果同样增强了我们的认识，HFpEF完全不同于收缩性心力衰竭。

肺血管舒张剂和全身血管舒张剂：
已经有好几个研究表明磷酸二酯酶-5抑制剂对有肺动脉高压的患者可以改善症状，降低肺血管抵抗。

同时，在左心疾病相关的肺动脉高压患者可以观察到持续肺钠尿肽的摄入和环鸟苷酸单磷酸盐释放的减少。

这些结果表明肺血管抵抗增加的病人中血管舒张反应的下游介质相对缺乏。

这些结果同样支持磷酸二酯酶-5抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶激活剂联合一氧化氮供体的有利作用。

几个后续研究正在探寻这些潜在治疗的益处。

内源性血管舒张多肽一直作为潜在的治疗组分，松弛素(一种在分娩时用于抑制子宫收缩以利于松弛和拉长子宫颈和耻骨联合的妊娠激素)正在进行评估。

在血压正常或偏高的234名受试对象中，通过静脉注射松弛素可以获得快速而持久的呼吸功能改善，60天的心血管死亡率及心力衰竭再入院率都降低(3%～10%比17%，P=0.06)，对4.5个月持续追踪发现心血管死亡率进一步降低(0～6%对14%，P=0.04)。

有关松弛素和其他内源性血管舒张多肽复合物的早期的临床试验将会很快进行。

肾保护治疗：
寻求肾保护药物的研究一直在进行，因为肾功能恶化一直是急性失代偿性心力衰竭的一个重要的并发症和有效治疗的障碍。

今年我们见证了第一个对抗抗利尿激素系统的口服药物，即托伐普坦的有利证据。

它在保护肾功能方面的作用仍不明确，但是它的确在一些情况下能改善低钠血症。

托伐普坦似乎可以产生一种电解质自由水排泄物质，且无明显血液动力学作用。

另外一个有希望的候选药物，腺苷A1受体拮抗剂，今年在研究中已面临重大障碍。

欧洲心脏病协会会议上公布的PROTECT(选择性腺苷A1受体拮抗剂rolofylline对于治疗急性心力衰竭和容量负荷以评估对意识和肾功能疗效的安慰剂对照随机研究)试验的早期结果中，通过静脉注射rolofylline，显示该组和安慰剂组在心脏和肾脏终点事件方面并无明显差异，尽管2033名心力衰竭住院受试对象更多表现为症状缓解。

特别是，rolofylline和安慰剂相比并不能降低肾损伤的发生率(15%对13.7%)，反而有中风和癫痫的发病趋势。

这一类药物将面临重大挑战。

影响肌肉收缩药物的药理学支持：
对于终末期(D期)心力衰竭的药理学支持仍然是个挑战。

曾经有病人被认为具有肌肉收缩依赖性，预后差，而且慢性促肌肉收缩药物灌注(多巴酚丁胺或米力农)并不能影响长期结果。

寻求安全且有效的血管活性药物仍在进行，ESSENTIAL试验最终强调了对研究这类病人的药物治疗方面的挑战，因为依诺昔酮结果中性。

同时，HORIZON-HF试验用另一种方法来检测istaroxime，这种药物可以抑制钠钾A TP酶活性和激活肌浆网2型同源钙泵。

静脉注射istaroxime后结果显示快速的血液动力学改善，同时心率降低，心脏舒张功能的超声指数提高。

但是，同其他先前的血管活性药物一样，支持此药的路还很长。

重度HF的外科治疗：
今年STICH(缺血性心力衰竭的外科治疗)试验的第二阶段结果已经公布。

结果显示SVR(外科心室重构)对于具有收缩性心力衰竭(LVEF35%)和心肌前尖部功能失调进行冠脉旁路手术时的治疗并没有好处。

尽管在SVR组左心室收缩期容积指数大幅度降低。

一些SVR的支持者仍然认为由于存在选择性偏倚，所以致使获益的人群没有入选。

但是其他人认为是由于左心室容积下降导致舒张期扩张性损伤，致使SVR没有有利作用。

然而，这些令人失望的结果为不要在冠脉旁路手术时行SVR提供了一个理由。

新装置：
几个涉及HF护理新概念的设备已经被多中心临床试验测试。

MOMENTUM试验结果于今年公布，对几个急性心衰应用新的连续运行增加装置得到了一些相对中性的发现。

一个涉及另外一种新的可移植设备的安全性和有效性的多中心的研究结果也于今年公布，该设备通过在难控制期传输非兴奋性电信号来提高心脏收缩性。

FIX-HF-5研究随机将428名中重度心力衰竭(LVEF35%，且QRS变窄)患者给予或不给予CCM 处理，研究发现CCM并不能提供改善缺氧阈值的初步疗效观察结果。

然而，研究者观察到在一组病情较轻的群体中(纽约心脏协会功能III级，LVEF25%，n=185)，经CCM处理提高运动参数和生活质量分数是有可能的，这表明CCM的实施需要心脏收缩功能的一定保留。

医学支持装置和终点治疗：
对永久性心室辅助器Ⅱ作为新一代非脉动心室辅助装置(V AD)得到了认可。

长期携带这种装置的患者已经提供了有关其长久安全性和可靠性的有力数据。

但同时也观察到了胃肠道和颅内出血的风险。

在一些病人循环支持的非脉动特点和获得性凝血性疾病相关。

较小的装置已经研制出来，尽管仍处于早期临床试验阶段，对病情较轻患者的队列研究在计划进行。

合适病人的选择，费用及有效性，手术期间管理和V AD的护理转运等有关问题仍面临严重的挑战。

疾病监管：
心力衰竭再入院率的持续增长已经成为关注的焦点。

美国心脏病学院认为很多再入院治疗是可以避免的，他们发起了一个倡议要求2012年再入院率降低20%。

许多情况下，再入院率并没有因先进的药物和设备的治疗而下降。

再入院模型不充分，是因为他们没有强调环境和社会因素，而且并不能精确反映疾病的严重性或潜在的并发症。

对于如何确定可避免再入院和判断其合适性的方法仍存在争议。

因此，我们缺少探寻为什么再入院发生在一些个体病人身上的机制。

对于疾病监管来说，远程监控仍然是吸引人的观点，但这种观点需要资源、后勤及证据。

和其他诊断工具一样，确定心衰测量仪的精确性设计很难，而且，对于一些不明原因误差的解释仍然十分困难。

结论
见证有关心力衰竭干预的进展感到振奋。

尽管核心药物和治疗装置一年来仍没有太大改变，但许多重症心力衰竭患者从一些装置(CRT和V AD)中获益的数目在持续增长。

通过重新确定患者的选择标准和探寻程序最优化的策略对未来会有帮助。

很多新的诊断和治疗方法的指南已经成熟。

我们相信在不久的将来可以看到早期干预对心力衰竭病人发病机理和代偿失调所带来的益处。