镁合金可吸收金属支架的研究进展

天津医药2011年3月第39卷第3期

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（2010-11-02收稿2010-12-27修回）

（本文编辑李国琪）

镁合金可吸收金属支架的研究进展*

肖健勇刘寅△

关键词血管成形术,经腔,经皮冠状动脉冠状动脉再狭窄可吸收性植入物药物洗脱支架镁合金综述

自1977年Andreas Grüntzig首次应用单纯球囊成形术治疗冠状动脉狭窄性病变以来[1]，以经皮腔内冠状动脉成形术为代表的介入性心脏病学迅速崛起。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已由单纯球囊成形术（PTCA）发展到药物洗脱支架（DES），是现今冠心病血运重建的重要手段。目前，70%以上的PCI术中需要应用冠状动脉内支架，而支架内再狭窄的发生严重影响了介入治疗的长期预后，并且对其处理较单纯

PTCA术后的再狭窄更为棘手。因而，如何有效地防治支架内再狭窄已经成为现今介入治疗研究的工作重心。

1支架内再狭窄的机制

冠状动脉内支架作为一种机械性支撑装置能够有效地减少PTCA术后的血管弹性回缩及负性重塑，但支架壁对血管壁的长期压迫及刺激将会导致新生内膜组织增生，而血管内超声及组织学证据显示，由平滑肌增殖和细胞外基质增生所致的新生内膜增殖是支架内再狭窄的主要原因[2]。血管內近距离放射治疗及DES能够直接抑制新生内膜增殖，已成为支架内再狭窄的防治方法。近距离放射治疗虽可以将再狭窄率降至10%~15%，但仍不可避免晚期血栓形成及边缘狭窄的发生[2]。现今的DES能够抑制内膜增殖而将再狭窄率降至4%~15%，但仍然不能摆脱金属本体持续存在所造成的一些长期不良反应，如持久的物理性激惹、内皮功能障碍、再内皮化延迟、血栓源性、支架区与非支架区血管力学特性的不匹配、支架区正常血管反应性的丧失、局部慢性炎症反应、抑制晚期良性血管重构、机械性封闭侧支开口、正常血管几何结构的破坏、晚期支架贴壁不全、无法适应机体生长需要和不利于以后进行外科血管重建等；此外，由于此类支架存在亚急性、晚期甚至晚晚期血栓的风险，患者需要接受12个月以上的双联抗血小板药物治疗，并因此而导致出血并发症发生率增高及高额医药费用[3]。2生物可吸收支架的概念

由于血管急性闭塞一般出现在PTCA术中和术后24h 内,再狭窄发生高峰大多在术后第3个月,6个月以后已很少见，二者的发生均有严格的时间特点，所以冠状动脉内支架作为一种支撑装置，并没有长期存留的必要，理想的支架应该是完成它的使命后就自动消失[4]。由生物可吸收性材料制成的支架具有暂时存留性的特点，其代谢产物对机体无害，它既能在短期内为血管提供必要的支撑，同时又可以避免金属支架长期存留所造成的并发症，还可以携带各种药物及外源性基因作用于病变血管，已经成为防治支架内再狭窄的新策略[2]。

3生物可吸收大分子聚合物支架

生物可吸收支架的原型为大分子聚合物制成的多聚物支架,其能在短期内为血管提供必要的支撑，而后逐渐降解，从而避免金属支架长期存留所造成的并发症。Stack等[5]研制开发了早期的生物可吸收支架,此种支架为自扩张式聚左旋乳酸（PLLA）支架,置入动物血管后发现其可在局部引起少量血栓、内膜中度增生及局限性的反应性炎症。Tamai等[6]首先报道了应用高分子质量聚左旋乳酸制作支架的Igaki-Ta⁃

mai自扩张型生物可吸收支架在人体内的试验结果,研究表明在置入后的3个月内支架处于持续扩张状态,血管内超声检查显示支架最初的平均横断面积为7.42mm2,而在3个月时则为8.18mm2；在支架出现持续性扩张的同时还伴有管腔面积的减小（7.42mm2与5.67mm2）；在3个月后支架不再进

*天津市应用基础及前沿技术研究计划重点项目（项目编号：08JCZDJC17900）

作者单位：300051天津市胸科医院心内科

△审校者及通讯作者E-mail：liuyin2008@

doi:10.3969/j.issn.0253-9896.2011.03.039

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Tianjin Med J,Mar2011,Vol39No3

一步扩张,管腔横断面积无明显变化。目前已有多种商业用途的聚合物支架，如球囊扩张及自扩张的PLLA支架（Guidant）、依维莫司涂层的自扩张式消旋聚乳酸支架（Bio⁃

sensors）、酪氨酸碳酸盐支架（Reva Medical）[3]。然而，多数聚合物支架的机械性能无法令人满意，如支撑力较弱、径向回缩率高等，而提高该类支架的支架壁厚度又必然会导致通过外径过大而引起输送困难，并且体积过大也不适用于小血管病变[7]；此外，该类支架炎症反应也较为显著，并且高分子多聚物在自身释放和降解时产热较多，会对血管壁造成损伤，这些均限制其成为传统支架的可替代品[8]。因此，临床还应继续寻求一种理想的制作支架的生物可吸收性材料。

4镁合金可吸收金属支架

镁合金在生理条件下的机械性能及腐蚀动力学均具有良好的可控性，以其为材料制成的可吸收金属支架（AMS）在一定时期内具备良好的机械支撑性能，之后可自行降解，从而克服了金属本体长期存留所造成的并发症，这同时也意味着可以在同一病变进行多次介入干预，而不会有重叠支架带来的问题；并且该类合金表面带有负电荷，具有低血栓源性；同时镁是人体内必需的微量元素，其与人体内300种以上的酶的合成与分解有关，在人体内可以被正常地代谢成为氯化物、氧化物、硫酸盐、磷酸盐等，并且可以被人体内的自稳机制有效控制,故镁合金降解产物基本不会对机体组织造成毒性；镁是ATP酶的辅因子，也是生理性钙拮抗剂，故可以有效预防各种缺血再灌注造成的钙超载损伤；此外，镁还具有抗心律失常、降低支架内急性血栓形成、抑制内皮素的缩血管反应等作用[9]。因此，镁合金支架已成为近年来支架材料研究的新方向。

Heublein等[10]率先采用镁合金AE21（含2%铝及1%稀土元素即Ce,Pr,Nd）制备了AMS并植入家猪的冠状动脉内，结果表明该种支架不影响血管的再内皮化并具有极其微小的血栓源性及炎症反应性；尽管影像学和组织学证据证实在其置入早期（10~35d）有显著的内膜增殖而致管腔丢失，但是在35~56d时支架由于降解而失去结构的完整性并因此导致血管发生正性重塑而引起管腔再扩大。随后，Biotronik公司开发了改良的WE43镁合金AMS（Magic,Biotronik），其成分包括了镁（>90%）、Zr（<5%）、Yt（<5%）及稀土元素（<5%），质量为3~6mg（视长度而异），属于快速交换、球囊扩张式支架系统，其机械性能与316L不锈钢支架基本相同，并且在磁共振成像下没有伪影，可以进行无创性随访；在其前期的动物实验中，AMS及作为对照的316L支架被分别置入迷你猪的主要冠状动脉内，结果表明，该种支架材料具有低的组织机械性刺激及可能的抗增殖作用；在所有动物实验中无支架相关的不良事件发生及血栓形成[9]。鉴于前期良好的研究结果，此种AMS被首先应用于严重下肢动脉缺血患者的治疗，随访结果表明各项血液指标未见毒性反应，3个月时病变血管段开通率为89.5%，没有截肢发生，100%挽救患肢，并且多普勒

超声及磁共振均证实支架结构已有吸收现象[11]。Erbel等[12]报道了全球第一个有关生物可降解镁合金支架应用于人冠状动脉的前瞻性、非随机、多中心临床试验即PROG⁃

RESS-AMS的研究结果：入选患者手术成功率高,生物可降解镁合金支架机械支撑性能良好，随访期内无心肌梗死、亚急性或晚期血栓及心源性死亡事件；支架降解早期未见肌酸激酶2倍以上升高以及缺血事件发生，支架材料降解产物未导致栓塞，其在人体内应用是安全可行的；4个月随访时血管内超声（IVUS）证实支架降解，仅极少量残留物存在于血管内膜，此时靶病变血管重建率为23.8%，1年时为45%，再狭窄的主要原因为支架降解过快所导致的径向支撑力减弱以及新生内膜增殖。该课题组进一步证实了该类支架的安全性；但研究人员仍强调AMS缓慢的降解速度是支架提供足够径向支撑力从而防止弹性回缩以及改善长期血管开通率的保证[13]。Maeng等[14]对比研究了镁合金AMS、DES以及裸金属支架（BMS）置入猪冠状动脉后对血管重塑以及新生内膜增殖的影响，置入支架90d后，采用组织形态学方法检测的管腔面积中位数分别是1.75mm2（AMS）、2.52mm2（Cypher）和4.55 mm2（BMS），而外弹力膜面积分别为5.56mm2（AMS）、7.95 mm2（Cypher）、9.08mm2（BMS）。IVUS测定的外弹力膜面积依次是7.5mm2（AMS）、9.1mm2（Cypher）、9.9mm2（BMS）。应用IVUS评价血管重塑时发现6个AMS发生重塑，1例为正性重塑，5例为负性重塑，并通过综合分析IVUS及组织形态学检测结果认为AMS组新生内膜形成面积及管腔面积最小。上述结果提示AMS对新生内膜增殖有一定的抑制作用，但由于支架降解过快导致血管负性重塑而引起管腔面积缩小。对置入镁合金AMS和永久性金属支架（PMS）的患者在术后4个月时进行影像学随访，采用定量冠状动脉造影（QCA）测定冠脉内注入2mg硝酸异山梨酯前后管腔横截面积（CSA）的变化，结果显示所有患者的参考血管段均保留有血管舒张反应[+13.28%（AMS）vs+17.15%（P=0.39）]，而支架置入段注射药物后CSA增加的平均百分比分别为+6.78%（AMS）vs-1.30%（PMS）（P=0.003），提示随着AMS的降解，支架置入段丧失的血管反应性恢复[15]。鉴于AMS暂时存留性的特点,另一有关AMS的重要临床应用是先天性心脏病的治疗。传统的永久性支架由于不能随着血管的生长而生长，故接受永久性支架植入的患儿在长大后必将存在着植入部位血管狭窄的严重问题，且再治疗的难度极大。Zartner等[16]成功地将镁合金AMS置入一被误结扎而松解后仍无血流的婴儿左肺动脉内，镁支架在2个月内完全降解，未监测到固态残留物；进一步检测结果表明，支架降解产物主要为钙磷复合物包裹的支架纤维，由于该结构呈“果冻样”，质地柔软无定形，对“正性血管重构”和日后的血管成长没有障碍，提示AMS在小儿先天性心脏病介入治疗中的应用前景广阔。

5展望

综上所述，镁合金AMS在一定时期内具有良好的机械支

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