血小板生成素

促血小板生成素

早在五十年代末期就有人提出假说,认为血液中血小板的数量是由某些体液因子调控

的,并将此因子命名为促血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)。早期的研究表明,巨

核细胞在发育、成熟过程中至少受到两种不同的体液因子的调控,即巨核细胞集落刺激因子(M。gakaryocytee。lonystimulationFa:t。r,Meg一esF)和促血小板生成素

(TPo)。前者主要刺激前体巨核细胞的增殖,可促使巨核细胞在半固体培养基上形成集

落,而后者主要刺激巨核细胞的成熟,两者协同作用共同完成调控巨核细胞成熟的生理功

能。七十年代以来,许多科学家都在进行Meg一csF和TPo的纯化及生物活性的研究。但是,由于起始物中特异性体液因子的含量较低及缺乏特异性的分析方法,这方面的研究进展

缓慢。

进入九十年代以后,有关TPO的研究取得了突破性进展。特别是1994年以来,有关TPO

的基因结构、分子生物学特性和生理功能的研究更加迅速,从而使TPo成为在治疗血小板

缺乏症方面最有应用前景的细胞因子之一。

（英语：Thrombopoietin，缩写为“THPO”），亦作“巨核细胞生长衍生因子”（MGDF），是一种人体内由促血小板生成素（THPO）基因编码的类激素。是一种主要调节巨核细胞生成和血小板产生的普系特异性造血因子

其化学本质为糖蛋白，主要由肾脏和肝脏分泌，能刺激可以产生大量血小板的巨核细胞的形成和分化，进而促进血小板的生成[1]。这种蛋白质是MLP/C_MPL的配体。MLP/C_MPL是一种骨髓增生性白血病病毒癌基因的表达产物[2]。

编码基因[编辑]

编码促血小板生成素的基因位于人3号染色体的长臂上（q26.3-27）。某些白血病患者和某些遗传性血小板增多症患者的该区段基因处存在异常。该基因的前155个碱基对与红血球生成素同源[3]。

功能和调节方式[编辑]

肝脏中的实质细胞和肝窦内皮细胞、肾脏中的近曲小管细胞能合成促血小板生成素。另外，横纹肌细胞和骨髓基质细胞也能合成少量的促血小板生成素[1]。在肝脏中，白细胞介素6（IL-6）能够促进促血小板生成素的分泌[1]。

促血小板生成素能够促进巨核细胞的成熟和血小板的形成，不过通过去除促血小板生成素受体的研究却表明这种激素亦有促进造血的功能[1]。

促血小板生成素分泌过程中存在的负反馈调节与内分泌学中大部分的反馈调节机制都不一样：负反馈效应是直接作用于激素本身的——MPL受体（CD 110）能将促血小板生成素绑定到血小板上等待分解，从而抑制其与巨核细胞的结合[1]。上述的调节机制使得人体内的促血小板生成素含量能够达到相对稳定的状态。

临床应用[编辑]

尽管科学家进行了大量的实验，但促血小板生成素到目前为止在临床上还没有发现疗效。理论上讲，促血小板可能可以应用于血小板的捐献[4]、骨髓抑制性化疗后血小板数目的恢复等方面[1]。

有关修改重组促血小板生成素的实验使健康的志愿者体内产生针对内源型血小板生成素的抗体，进而患上血小板减少症，之后实验就停止了[5]。随后，科学家转为采用罗米斯亭和艾曲波帕这两种与促血小板生成素结构不同，但作用机理相同的药物[6]。

目前，科学家正在研究一种四价肽类的化合物和一些小分子的药剂[1]，以及一些c-Mpl的非肽类配体类药剂，来充当促血小板生成素的代用品[7][8]。

TPO在临床上一个最重要的用途就是用于治疗血小板减少症,特别是由放疗、化疗引起

的血小板减少症。骨髓移植患者和接受化疗的肿瘤患者中常发生中性粒细胞减少症和血小板减少症.使用细胞因子,诸如粒细胞集落刺激因子(G一CSF)和GM一CSF等,可以显著

地降低中性白细胞的减少程度和持续时间.然而,在实践中,在加强化疗和放疗时又会导致

更加严重的血小板减少症.目前,血小板输入是唯一的治疗手段。虽然预防性血小板输入可以减少出血的发病率,但治疗后输血仍存在严重的并发症。骨髓移植和化疗患者是血小板的最大消费者,1”1年美国在此项上的花费接近五亿美元.除费用昂贵外,目前的治疗方法还

存在明显的缺点,如血小板贮存期较短、易于感染血源性传染病、异体免疫。在多次输血的病例中,大约70肠的患者产生针对输入血小板的抗体.这样,进一步输入血小板的效果就会

大大降低。

虽然重组TPO在人体中的作用和临床应用价值还有待于进一步研究,但科学家对这种细

胞因子的治疗潜力抱有乐观态度。鉴于TPO在小鼠体内具有前所未有的促进血小板生成的作用、对巨核细胞系的特异性、以及在小鼠动物模型中无明显的副作用,TPO很可能会如EPO或G一GSF一样,成为一种很有实用价值的治疗性药物.

TPO还可以作为多种细胞因子混合物中的一种成分,用于刺激自体外周血和骨髓干细胞

的增殖,以便在化疗、放疗后实现造血细胞重建.已有实验证实TPO诱导的外周血干细胞

能够恢复生成血小板的功能.联合使用多种细胞因子,可以促进骨髓移植后尽快恢复血

小板生成的功能。

目前已有几种细胞因子在体外或动物模型中显示出促巨核细胞生成或促血小板生成的活性.人们已经或正在将它们用于治疗人类血小板减少症.以评价其效果。尽管一些临床研究已经显示出可喜的结果,但是这些非特异性血小板水平调节因子都不可避免地存在副作用, 因为它们本身都是多效性细胞因子。目前已有报道显示,IL一1、IL一3和IL一6都具有显著的毒性作用。这种毒性作用限制了它们的进一步应用.而TPO的谱系特异性似乎可以减弱上述的毒副作用。因此,人们普遍期望TPO—巨核细胞发育成熟的生理调节因子能够成为治疗各种血小板减少症的特效药物。

发现[编辑]

1994年，5个独立的研究小组成功克隆出了促血小板生成素。在促血小板生成素被研究清楚之前长达30年的时间里，它的功能都被认为是与细胞表面受体c-Mpl相连，在旧的出版物中，促血小板生成素甚至被称为“c-Mpl 配体”（c-Mpl ligand）。促血小板生成素是I类造血细胞因子之一[1]。