血小板生成素
血小板生成素受体激动剂在成人免疫性血小板减少症中的应用
㊃综述㊃通信作者:周泽平,E m a i l :z h o u z e p i n g@o u t l o o k .c o m 血小板生成素受体激动剂在成人免疫性血小板减少症中的应用李仁霞,周泽平(昆明医科大学第二附属医院血液内科,云南昆明650000) 摘 要:免疫性血小板减少症(I T P )是1种自身免疫性出血性疾病㊂血小板生成素受体激动剂(T P O -R A )是I T P 的二线治疗药物,主要作用机制是通过刺激巨核细胞生成从而增加血小板生成㊂本文就T P O -R A 在I T P 中的作用机制㊁疗效㊁安全性,以及目前在临床中使用的问题等方面展开阐述,旨在总结T P O -R A 在I T P 中的使用情况,以期提高临床工作者对该类药物的认识㊂关键词:血小板减少;受体;激动剂;艾曲波帕;罗米司亭中图分类号:R 558.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)12-1140-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.12.015 免疫性血小板减少症(i m u m u n e t h r o m b o c y t o p e n i a ,I T P )是以血小板减少为特征的获得性自身免疫性出血性疾病㊂I T P 的发病机制包括血小板破坏过多[1]㊁血小板生成素的相对缺乏[2]㊁巨核细胞生成障碍[3],以及免疫反应失调等[4]㊂激素作为I T P 常用的一线治疗方案,其初始反应率高,但有些患者在激素减量或停止后复发,且长期使用后存在骨质疏松㊁免疫力下降等不良反应㊂对于激素耐药或复发者,二线治疗包括脾切除术㊁免疫抑制剂㊁利妥昔单抗㊁福马替尼及血小板生成素受体激动剂(t h r o m b o p o i e t i nr e c e p t o r a go n i s t ,T P O -R A )[5-6]㊂T P O -R A 正式上市前,I T P 患者常用的二线治疗方法是脾切除术和利妥昔单抗,然而,脾切除术后的长期疗效为60%,利妥昔单抗治疗后2~5年长期疗效仅为20%[7-8]㊂1994年,第一代血小板生成素(t h r o m b o p o i e t i n ,T P O )制剂问世;2008年,第二代T P O -R A 艾曲波帕㊁罗米司亭上市,并在美国获准用于治疗I T P ㊂T P O 已20余年的历史,在100多个国家被广泛使用,其疗效性与安全性均得到肯定,国内外指南也均推荐其作为优选的二线治疗方案[9-10]㊂1 T P O -R A 作用机制T P O 是巨核细胞的主要生长因子,负责与其受体C -M P L 相互作用,诱导血小板生成[11]㊂目前,已获美国食品药品监督管理局批准上市的T P O -R A包括罗米司亭㊁艾曲泊帕㊁阿伐曲泊帕及芦曲泊帕㊂海曲泊帕为我国自主研发,是基于艾曲波帕结构改进的T P O -R A ,已于2021年6月批准用于治疗慢性I T P ㊂临床上常用艾曲泊帕和罗米司亭均能与T P O受体结合,导致其受体构象改变,激活J A K 2/S T A T 5通路,从而导致巨核细胞祖细胞增殖和血小板生成增加[12-13]㊂罗米司亭是可竞争性地结合在T P O 结合位点的肽体,而艾曲波帕是则是通过结合T P O 受体跨膜部分的小分子非肽体[14]㊂此外,在巨核细胞(m e g a k a r y o c yt e ,MK )中,其他信号通路的激活,如S T A T 3[15]㊁细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a r r e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e ,E R K )[16]和蛋白激酶B (pr o t e i nk i n a s eB ,A k t /P K B )[17]的激活也存在差异㊂罗米司亭主要刺激成熟的前体,艾曲波帕可在通路的更早阶段发挥作用,刺激MK 前体细胞和分化[12,15]㊂T P O -R A 也有免疫调节作用,可增加调节T ㊁B细胞作用[18]㊂另外,T P O -R A 也可能影响MK 对抗原的加工和呈递[19]㊁促进单核细胞上的抑制型F c γR I I b 受体恢复[20]㊁调节I T P 中单核/巨噬细胞表型演变[21],已有研究发现,在停用T P O -R A 的I T P患者中能获得长期缓解,但这些潜在的免疫调节作用是否会导致无治疗持久反应尚不清楚㊂2 T P O -R A 的疗效2.1 罗米司亭 K u t e r 等[22]在2项平行Ⅲ期试验中选取63例脾切除患者和62例非脾切除患者,并随机接受罗米司汀或安慰剂治疗24周㊂在罗米司亭和安慰剂治疗中,分别有49%和2%的患者获得了持久的血小板计数应答(脾切除应答比例差异为38%,P =0.0013;非脾切除应答比例的差异为56%,P <0.01)㊂2010年,该团队[23]又进行了1项主要针对非脾切除的试验,研究对象2ʒ1随机分组分为罗米司亭组和标准疗法组,罗米司亭组出现治疗失败(定义为使用最大剂量治疗4周后,血小板<20ˑ109/㊃0411㊃‘临床荟萃“ 2023年12月20日第38卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 20,2023,V o l 38,N o .12L,出现重大出血事件或需要改变治疗)的几率更低(11%v s30%,P<0.01),且需行脾切除术的几率也较低(9%v s30%,P<0.01)㊂B u s s e l等[24]的研究纳入患者142例,罗米司亭每周5.9μg/k g治疗69周,结果显示,87%的患者至少有1次血小板计数ȡ50ˑ109/L,且较基础血小板计数增加2倍㊂约78%的患者在研究期间保持了反应(范围:2%~100%),50%合并用药的患者在研究期间停止用药,34%的患者减量㊂2013年,1项对291例患者(平均持续时间:110周)进行的开放标签试验[25]表明,血小板计数>50ˑ109/L的中位数比例为92%,54%的患者停用同时服用的药物,仅1/3的患者需抢救治疗㊂1项荟萃分析[26]纳入13个随机对照试验的1126例患者,结果显示,与安慰剂比较,T P O-R A使血小板反应增加了3倍,持久反应率近8倍㊂2.2艾曲波帕药代动力学研究[27]表明,二价阳离子会干扰艾曲波帕的吸收,因此有严格的饮食限制㊂1项为期6周的Ⅲ期随机试验[28](n=114)中,与接受安慰剂比较,艾曲波帕在试验第2~6周更有可能出现血小板计数反应㊂2011年,中国澳门的研究者[29]又进行了1项为期6个月的随机试验(n= 197),艾曲波帕组和安慰剂组分别有79%和28%的患者至少有1次血小板计数ȡ50ˑ109/L(P< 0.01)㊂此外,艾曲波帕组有更持久的血小板计数反应,38%的患者至少在大部分研究期间能将血小板计数维持在50ˑ109~400ˑ109/L,而安慰剂组仅7%的患者能维持上述数据㊂W o n g等[30]对艾曲波帕的扩展研究为接受长达8年治疗的患者(n=302)提供了安全性和疗效数据㊂86%的患者在研究期间至少有1次血小板计数ȡ50ˑ109/L,且42%的受试者在研究期间能保持血小板计数ȡ50ˑ109/L,34%的受试者能停药㊂2017年,Y a n g等[31]对中国155例既往接受过治疗的慢性I T P患者进行的1项研究表明,第42天,艾曲波帕组57.7%的患者和安慰剂组6.0%的患者达到血小板计数ȡ50ˑ109/L,艾曲波帕组是安慰剂组的26.08倍(P<0.01),且与安慰剂相比,艾曲波帕的反应时间和反应持续时间更好(P<0.01),发生出血事件的几率降低了72%(P=0.001)㊂2.3阿伐曲泊帕2014年,有学者[32]将64例病程ȡ3个月的I T P患者随机分为阿伐曲波帕组(2.5㊁5㊁10或20m g/d)和安慰剂组治疗,结果显示,阿伐曲波帕组分别有13%(2.5m g)㊁53%(5m g)㊁50%(10 m g)和80%(20m g)在第28天血小板计数ȡ50ˑ109/L,较基线增加ȡ20ˑ109/L;安慰剂组无人达到血小板反应㊂J u r c z a k等[33]进行的1项为期6个月㊁随机㊁双盲Ⅲ期研究的结果显示,与安慰剂组相比,阿伐曲波帕组有65.6%患者第8天血小板计数ȡ50ˑ109/L (P<0.01),研究期间血小板反应的中位累积持续时间12.4周(P<0.01)㊂M e i等[34]将74例慢性原发性I T P且血小板计数<30ˑ109/L的中国成年患者2ʒ1随机分为阿伐曲波帕组(n=48)和安慰剂组(n=26)㊂第6周,与安慰剂组(7.7%)相比,阿伐曲波帕组(77.1%)血小板应答率(ȡ50ˑ109/L)更高,治疗差异率为69.4% (P<0.01)㊂2.4海曲泊帕研究[35]表明,海曲泊帕能特异性增强人血小板生成素受体转染的小鼠32D细胞(32D-M P L)的活力和生长,在体内表现出比艾曲波帕有更高的效力㊂2021年,一项多中心㊁随机㊁双盲Ⅲ期临床研究[36]纳入424例既往治疗无效或复发的I T P患者,应用海曲泊帕2.5㊁5m g/d或安慰剂治疗,主要终点是8周后血小板计数达到ȡ50ˑ109/L的比例,结果显示,海曲泊帕2.5m g/d组(58.9%;P< 0.01)及5m g/d组(64.3%;P<0.01)较安慰剂组(5.9%)8周后血小板计数达到ȡ50ˑ109/L的患者比例高㊂2.5芦曲波帕国外两项随机㊁双盲㊁Ⅲ期试验L-P L U S1和L-P L U S2证明了芦曲泊帕能有效地提高血小板数量和降低血小板输注的需求㊂L-P L U S1研究[37]中,芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需行血小板输注的患者比例分别为79.2%和12.5%(P<0.01);L-P L U S2研究[38]中,芦曲泊帕和安慰剂组择期行侵入性操作前无需血小板输注,且避免因出血抢救的患者比例分别为64.8%和29.0%(P<0.01)㊂芦曲泊帕在中国人群中开展的Ⅲ期临床试验[39],纳入66例慢性肝病合并严重血小板减少症患者,并随机分为芦曲泊帕组(n=44)或安慰剂组(n= 22)㊂结果显示,第8天时,芦曲泊帕组应答者比率为43.2%(19/44),安慰剂组应答者比率为4.5%(1/ 22)(P=0.0011)㊂治疗后第8天或之后,以及手术前2天内,两组血小板计数ȡ50ˑ109/L的患者比例分别为72.7%v s18.2%(P<0.01)㊂该研究结果表明,芦曲泊帕可提高慢性肝病血小板减少症患者的血小板,且减少侵袭性操作前患者对血小板输注的需求㊂然而,目前为止,在I T P患者中还未公布相关数据㊂㊃1411㊃‘临床荟萃“2023年12月20日第38卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2023,V o l38,N o.12上述研究均肯定了T P O-R A在I T P治疗中的疗效,但这些研究对疗效反应及持久反应的定义有一定的差异,导致反应率也不相同㊂3T P O-R A的安全性T P O-R A常见的短期不良反应为头痛㊁腹泻㊁关节疼痛及下肢疼痛等[40]㊂常见的严重不良事件包括血栓形成和骨髓网状蛋白形成[41]㊂不同T P O-R A 的安全性特征并不完全一致,如白内障和转氨酶升高更常见于使用艾曲波帕的患者㊂其他不良反应,如产生中和性抗体㊁用药后疼痛多见于使用罗米司亭的患者[14]㊂3.1骨髓纤维化动物实验[42]发现,T P O-R A可持续刺激巨核细胞生成,可能会诱导骨髓纤维化㊂G h a n i m a等[43]和B r y n e s等[44]发现,多数患者在T P O-R A治疗期间,骨髓纤维化程度未发生变化㊂国外几项研究[43-46]中,严重的网状纤维化都极为罕见,且停用T P O-R A后,部分患者的网状蛋白形成和胶原纤维化均可消退[43-44]㊂3.2血栓形成和血栓栓塞1项对罗米司亭5年安全性数据的研究[47]显示,6.5%的患者在治疗期间经历了血栓栓塞事件,但其发生似乎与血小板计数无关㊂且有研究[48-49]表明,血栓发生事件在脾切除患者中更为常见㊂法国1项回顾性研究[50]收集了36例I T P患者和41例T P O-R A治疗后的血栓形成事件,这些患者中半数为脾切除,但33例仍有其他血栓高危因素,如合并其他血液系统疾病㊁自身免疫性疾病及心血管危险因素㊂75%的血栓栓塞事件发生在第1年,且未随时间推移而增加[48]㊂3.3克隆进化和恶性肿瘤的风险1项针对1000余例接受罗米司亭治疗的安全性分析[51]显示,罗米司亭组与安慰剂组恶性肿瘤发生率比较,差异有统计学意义㊂在6年的扩展研究[30]中,10例(3%)诊断为恶性肿瘤㊂但B r y n e s等[44]进行的骨髓流式细胞术和细胞遗传学研究,未检测到提示单克隆性的核型或免疫表型变化㊂4临床中的使用问题4.1 T P O-R A如何减量/停药 T P O-R A治疗I T P 疗效确切且耐受性好,但部分患者停药后不能维持疗效,且高额的医疗费用限制了对其的使用㊂有研究[52-57]显示,20%~30%患者在逐渐减少和停止T P O-R A后可能进入持续缓解并维持血小板计数,但这些研究对缓解和随访时间的定义不同㊂为促进I T P患者使用T P O-R A的规范化管理,2018-2021年,I T P专家组先后制定了T P O-R A减量/停药的方案㊂2018年,欧洲血液学工作组[58]建议,I T P患者血小板计数长期稳定(血小板计数>50ˑ109/L,罗米司亭治疗至少12个月,艾曲泊帕治疗至少4个月)可缓慢减量,艾曲泊帕每周减少10%~20%,罗米司亭每2周减少1μg/k g㊂2019年,Z a j a等[59]建议,有稳定的血小板计数(>50ˑ109/L),持续至少6个月,且无伴随治疗和出血事件者可减量/停药,艾曲泊帕每2周减量25 m g,减至最小剂量25m g后,每2天服用1次,治疗2周;之后减为每4天服用1次直至停药㊂罗米司亭每2周减量1μg/k g,直至减量至每周1μg/k g,后根据血小板计数的稳定性,每隔1周予相同剂量,连续2~3次;停药前应每3周予1μg/k g㊂2020年,由9名美国血液学专家和1例患者代表通过双盲的方式形成专家共识[60],主要强调既往有无大出血病史㊁是否需强化治疗㊁创伤风险㊁是否使用抗凝剂或抗血小板药物㊂减量标准:①血小板计数正常或高于正常(>150ˑ109/L);②6个月内未要求加强治疗或无大出血史,3~6个月前曾需加强治疗,且外伤风险较低且未使用抗凝剂或抗血小板药物者;③有大出血史,但外伤风险较低,未使用抗凝剂或抗血小板药物,且在6个月内未要求加强治疗者;④血小板计数低于正常但仍充足(50~150ˑ109/L)的部分患者,只要无出血史,过去6个月内不需加强治疗,且外伤风险较低,以及未使用抗凝剂或抗血小板药物者㊂减量方案:通过定期减量直至最小剂量,保持剂量间的间隔时间不变㊂艾曲波帕和阿伐曲波帕也可通过维持剂量,增加间隔时间㊂但此法不适合罗米司亭㊂减量时间长短或在减量期间如何监测病情变化,专家小组未达成具体共识㊂2021年,49名英国I T P专家形成共识[61]:治疗反应充分者,发生严重出血的风险较低,6~12个月治疗后获得持续稳定血小板计数(过去6个月内至少大部分评估中血小板计数>50ˑ109/L),可考虑逐步缓慢减量㊂逐渐减少或停止T P O-R A后血小板计数<30ˑ109/L者,观察是否出血,并检查血小板水平,特别是使用罗米司亭治疗的患者㊂在考虑逐渐减量和停药时,需考虑个体差异㊁患者偏好及风险获益比㊂目前,未发现任何因素能预测停用T P O-R A后的长期缓解㊂国内目前尚缺乏T P O-R A减量/停药的研究数据,因此,中国I T P患者T P O-R A减量/停药的预测因素及方法有待更多临床实践和循证医学证据㊂4.2 T P O-R A在抢救治中的作用在有严重出血㊃2411㊃‘临床荟萃“2023年12月20日第38卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2023,V o l38,N o.12风险或发生危及生命的出血事件时,常采用联合治疗以快速提升血小板至安全范围㊂在出血无法控制的紧急情况下,可考虑开始高剂量T P O-R A以快速增加血小板计数到严重出血风险最小的水平[9]㊂2020年,R o u m i e r等[62]评估了以最大剂量(10μg/k g)的罗米司亭作为成人严重出血和难治性免疫性血小板减少症的抢救治疗方法,该研究共纳入30例,中位数出血评分为20分,患者第1次注射10μg/k g(n= 26),或第1次5~8μg/k g(n=4)开始㊂随访第1个月,应答者的血小板计数峰值为531ˑ109/L (70ˑ109/L~3840ˑ109/L)㊂治疗期间发生3例严重的不良事件,其中1例为深静脉血栓形成并无症状肺栓塞,1例脑梗死,以及1例脑出血㊂该研究证明,对标准抢救治疗无反应的I T P患者,使用最大剂量罗米普司汀作为抢救治疗是可行和有效的,但存在血栓栓塞事件发生风险㊂因此,治疗策略须保留给在常规治疗失败后有生命危险的患者㊂目前,无大剂量艾曲波帕在抢救治疗中的相关研究㊂5小结T P O-R A在I T P中已得到广泛使用,可提高患者生活质量,是二线治疗中的优选方案㊂T P O-R A 主要通过促进巨核细胞的增殖分化和成熟,进而促进血小板生成,此类药物1~2周起效,成年患者初始和长期应答率分别为60%~90%和40%~60%㊂但因其价格较昂贵,限制了部分患者的使用,减量/停药后约20%~30%可获得持续缓解,且目前没有统一的减量/停药的标准,在抢救治疗中的应用也需进一步的临床研究与循证医学证据㊂参考文献:[1] L i J,V a ndWD E,Z h uG,e t a l.D e s i a l y l a t i o n i s am e c h a n i s mo f f c-i n d e p e n d e n t p l a t e l e t c l e a r a n c ea n da t h e r a p e u t i c t a r g e t i ni mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a[J].N a tC o mm u n,2015,6:7737.[2] M a k a rR S,Z h u k o v O S,S a h u d MA,e ta l.T h r o m b o p o i e t i nl e v e l s i n p a t i e n t s w i t h d i s o r d e r s o f p l a t e l e t p r o d u c t i o n:D i a g n o s t i c p o t e n t i a l a n du t i l i t y i n p r e d i c t i n g r e s p o n s e t oT P OR e c e p t o r a g o n i s t s[J].A m J H e m a t o l,2013,88(12):1041-1044.[3] Y a n g L,W a n g L,Z h a oC H,e t a l.C o n t r i b u t i o n so fT R A I L-m e d i a t e dm e g a k a r y o c y t e a p o p t o s i s t o i m p a i r e d m e g a k a r y o c y t ea n d p l a t e l e t p r o d u c t i o n i n i mm u n e t h r o mb oc y t o p e n i a[J].B l o o d,2010,116(20):4307.[4]S e m p l e J W,R e b e t zJ,M a o u i a A,e ta l.A nu p d a t eo nt h ep a t h o p h y s i o l o g y o f i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a[J].C u r rO p i nH e m a t o l,2020,27(6):423-429.[5] M i l t i a d o u sO,H o u M,B u s s e lJ B.I d e n t i f y i n g a n dt r e a t i n gr e f r a c t o r y i t p:D i f f i c u l t y i nd i a g n o s i sa n dr o l eo f c o m b i n a t i o nt r e a t m e n t[J].B l o o d,2019,135(7):472-490.[6] V i a n e l l iN,A u t e r iG,B u c c i s a n oF,e t a l.R e f r a c t o r yp r i m a r yi mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a(I T P):C u r r e n t c l i n i c a l c h a l l e n g e sa n d t h e r a p e u t i c p e r s p e c t i v e s[J].A n n H e m a t o l,2022,101(5):963-978.[7] R o d e g h i e r oF.Ac r i t i c a l a p p r a i s a l o f t h e e v i d e n c e f o r t h e r o l eo fs p l e n e c t o m y i n a d u l t sa n d c h i l d r e n w i t h I T P[J].B rJH a e m a t o l,2018,181(2):183-195.[8] P a t e lV L,M a hév a sM,L e e S Y,e t a l.O u t c o m e s5y e a r s a f t e rr e s p o n s et o r i t u x i m a b t h e r a p y i n c h i l d r e n a n d a d u l t s w i t hi mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a[J].B l o o d,2012,119(25):5989-5995.[9] P r o v a nD,A r n o l dD M,B u s s e l J B,e t a l.U p d a t e d i n t e r n a t i o n a lc o n s e n s u sr e p o r t o n t h ei n v e s t i g a t i o n a nd m a n a ge m e n t o fp r i m a r y i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a[J].B l o o d A d v,2019,3(22):3780-3817.[10]侯明,胡豫.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南(2020年版)[J].中华血液学杂志,2020,41(8):617-623.[11] K u t e rD J.T h eb i o l o g y o f t h r o m b o p o i e t i na n dt h r o m b o p o i e t i nr e c e p t o r a g o n i s t s[J].I n t JH e m a t o l,2013,98(1):10-23.[12] E r i c k s o n-M i l l e rC L,D e l o r m eE,T i a nS S,e ta l.P r e c l i n i c a la c t i v i t y o fe l t r o mb o p a g(s b-497115),a n o r a l,n o n p e p t i d et h r o m b o p o i e t i nr e c e p t o ra g o n i s t[J].S t e m C e l l s,2008,27(2):424-430.[13] B r o u d y V C,L i nN L.AM G531s t i m u l a t e sm e g a k a r y o p o i e s i s i nv i t r ob y b i n d i n g t oM p l[J].C y t o k i n e,2004,25(2):52-60.[14] G h a n i m aW,C o o p e rN,R o d e g h i e r oF,e t a l.T h r o m b o p o i e t i nr e c e p t o r a g o n i s t s:T e n y e a r s l a t e r[J].H a e m a t o l o g i c a,2019, 104(6):1112-1123.[15] W i l lB,K a w a h a r a M,L u c i a n o J P,e t a l.E f f e c t o ft h en o n p e p t i d et h r o m b o p o i e t i nr e c e p t o ra g o n i s t E l t r o m b o p a g o nb o n em a r r o wc e l l s f r o m p a t i e n t sw i t ha c u t em y e l o id le u k e m i aa n d m y e l o d y s p l a s t i cs y n d r o m e[J].B l o o d,2009,114(18):3899-3908.[16] C h e nL Y.E l t r o m b o p a g,at h r o m b o p o i e t i nr e c e p t o ra g o n i s t,e n h a n c e sh u m a n u m b i l i c a lc o r d b l o o d h e m a t o p o i e t i c s t e m/p r i m i t i v e p r o g e n i t o r c e l l e x p a n s i o na n d p r o m o t e sm u l t i-l i n e a g eh e m a t o p o i e s i s[J].S t e m C e l lR e s,2012,9(2):77-86.[17] D i B u d u o C A,C u r r a o M,P e c c i A,e t a l.R e v e a l i n ge l t r o m b o p a g's p r o m o t i o no fh u m a n m e g a k a r y o p o i e s i s t h r o u g hA K T/E R K-d e p e n d e n t p a t h w a y a c t i v a t i o n[J].H a e m a t o l o g i c a,2016,101(12):1479-1488.[18] B a o W,B u s s e l J B,H e c kS,e t a l.I m p r o v e dr e g u l a t o r y t-c e l la c t i v i t y i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i ci mm u n et h r o mb oc y t o p e n i at r e a t e d w i t ht h r o m b o p o i e t i ca g e n t s[J].B l o o d,2010,116(22):4639-4645.[19] Z u f f e r e y A,K a p u r R,S e m p l e J W.P a t h o g e n e s i s a n dt h e r a p e u t i cm e c h a n i s m s i ni mm u n et h r o m b o c y t o p e n i a(I T P)[J].JC l i n M e d,2017,6(2):16.[20] L i u X G,L i u S,F e n g Q,e ta l.T h r o m b o p o i e t i n r e c e p t o ra g o n i s t s s h i f tt h eb a l a nc eo fF cγr e c e p t o r st o w a r di n h i b i t o r yr e c e p t o r I I bo n m o n o c y t e s i nI T P[J].B l o o d,2016,128(6): 852-861.[21] Y a n g F,Z o n g H,L iF,e ta l.E l t r o m b o p a g m o d u l a t e st h ep h e n o t y p i c e v o l u t i o na n d p o t e n t i a l i mm u n o m o d u l a t o r y r o l e s o f㊃3411㊃‘临床荟萃“2023年12月20日第38卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2023,V o l38,N o.12m o n o c y t e s/m a c r o p h a g e si ni mm u n et h r o m b o c y t o p e n i a[J].P l a t e l e t s,2023,34(1):2135694.[22] K u t e r D J,B u s s e l J B,L y o n s R M,e t a l.E f f i c a c y o fr o m i p l o s t i m i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i c p u r p u r a:A d o u b l e-b l i n d r a n d o m i s e dc o n t r o l l ed t r i a l[J].L a n ce t,2015,371(9610):395-403.[23] K u t e rD J,R u mm e l M,B o c c i a R,e ta l.R o m i p l o s t i m o rs t a n d a r do fc a r ei n p a t i e n t s w i t hi mm u n et h r o m b o c y t o p e n i a[J].NE n g l JM e d,2010,363(20):1889-1899. [24] B u s s e l J B,K u t e r D J,P u l l a r k a tV,e t a l.S a f e t y a n d e f f i c a c y o fl o n g-t e r m t r e a t m e n t w i t h r o m i p l o s t i m i n t h r o m b o c y t o p e n i c p a t i e n t sw i t hc h r o n i cI T P[J].B l o o d,2009,113(10):2161-2171.[25] K u t e rD J,B u s s e l J B,N e w l a n dA,e t a l.L o n g-t e r mt r e a t m e n tw i t h r o m i p l o s t i m i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a:S a f e t y a n de f f i c a c y[J].B rJ H a e m a t o l, 2013,161(03):411-423.[26] W a n g L,G a o Z,C h e n X P,e ta l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o ft h r o m b o p o i e t i n r e c e p t o r a g o n i s t si n p a t i e n t s w i t h p r i m a r yi mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a:A s y s t e m a t i c r e v i e w a n dm e t a a n a l y s i s[J].S c iR e p,2016,6(1):39003. [27] H a y e sS,O u e l l e t D,Z h a n g J,e ta l.P o p u l a t i o n P K/P Dm o d e l i n g o fe l t r o m b o p a g i n h e a l t h y v o l u n t e e r sa n d p a t i e n t sw i t hi mm u n et h r o m b o c y t o p e n i c p u r p u r aa n do p t i m i z a t i o no f r e s p o n s e-g u i d e dd o s i n g[J].JC l i nP h a r m a c o l,2013,51(10): 1403-1417.[28] B u s s e l J B,P r o v a nD,S h a m s iT,e t a l.E f f e c t o f e l t r o m b o p a go n p l a t e l e tc o u n t sa n db l e e d i n g d u r i n g t r e a t m e n to fc h r o n i ci d i o p a t h i c t h r o m b o c y t o p e n i c p u r p u r a:Ar a n d o m i s e d,d o u b l e-b l i n d,p l ac e b o-c o n t r o l l e dt r i a l[J].L a n c e t,2009,373(9664):641-648.[29] G r e g o r y C.E l t r o m b o p a g f o r t h e t r e a t m e n t o f i mm u n et h r o m b o c y t o p e n i a[J].E x p e r tR e v H e m a t o l,2011,4(3):261-269.[30] W o n g R S M,S a l e hMN,K h e l i fA,e t a l.S a f e t y a n d e f f i c a c y o fl o n g t e r m t r e a t m e n t o f c h r o n i c/p e r s i s t e n t I T P w i t he l t r o m b o p a g:F i n a l r e s u l t s of t h eE X T E N Ds t u d y[J].B l o o d,2017,130(23):2527-2536.[31] Y a n g R,L i J,J i n J,e t a l.M u l t i c e n t r e,r a n d o m i s e d p h a s e I I Is t u d y o ft h ee f f i c a c y a n ds a f e t y o fe l t r o m b o p a g i n C h i n e s ep a t i e n t sw i t h c h r o n i ci mm u n et h r o m b o c y t o p e n i a[J].B rJH a e m a t o l,2017,176(01):101-110.[32] B u s s e l J B,K u t e rD J,A l e d o r tL M,e t a l.Ar a n d o m i z e dt r i a lo fa v a t r o m b o p a g,a ni n v e s t i g a t i o n a lt h r o m b o p o i e t i n-r e c e p t o ra g o n i s t,i n p e r s i s t e n ta n dc h r o n i c i mm u n et h r o mb oc y t o p e n i a[J].B l o o d,2014,123(25):3887-3894.[33]J u r c z a k W,C h o j n o w s k i K,M a y e r J,e t a l.P h a s e3r a n d o m i s e ds t u d y o fa v a t r o m b o p a g,an o v e lt h r o m b o p o i e t i n r e c e p t o r a g o n i s t f o r t h e t r e a t m e n t o f c h r o n i c i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a[J].B r JH a e m a t o l,2018,183(3):479-490.[34] M e iH,Z h o u H,H o u M,e ta l.A v a t r o m b o p a g f o ra d u l tc h r o n i c p r i m a r y i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a:A r a nd o m i ze dp h a s e3t r i a l i nC h i n a[J].R e s P r a c tT h r o m bH a e m o s t,2023,7(6):102158.[35] X i e C,Z h a oH,B a oX,e t a l.P h a r m a c o l o g i c a l c h a r a c t e r i z a t i o no f h e t r o m b o p a g,an o v e lo r a l l y a c t i v eh u m a nt h r o m b o p o i e t i n r e c e p t o r a g o n i s t[J].J C e l l M o l M e d,2018,22(11):5367-5377.[36] M e iH,L i uX,L iY,e t a l.A m u l t i c e n t e r,r a n d o m i z e d p h a s eI I It r i a lo fh e t r o m b o p a g:A n o v e lt h r o m b o p o i e t i n r e c e p t o ra g o n i s t f o r t h e t r e a t m e n to f i mm u n e t h r o mb oc y t o p e n i a[J].JH e m a t o lO n c o l,2021,14(1):37.[37] H i d a k aH,K u r o s a k i M,T a n a k a H,e ta l.L u s u t r o m b o p a gr e d u c e s n e e d f o r p l a t e l e t t r a n s f u s i o n i n p a t i e n t s w i t h t h r o m b o c y t o p e n i au n d e r g o i n g i n v a s i v e p r o c e d u r e s[J].C l i nG a s t r o e n t e r o lH e p a t o l,2019,17(6):1192-1200.[38] P e c k-R a d o s a v l j e v i c M,S i m o n K,I a c o b e l l i s A,e t a l.L u s u t r o m b o p a g f o r t h e t r e a t m e n t o f t h r o m b o c y t o p e n i a i np a t i e n t s w i t h c h r o n i c l i v e r d i s e a s e u n d e r g o i n g i n v a s i v ep r o c e d u r e s(L-P L U S2)[J].H e p a t o l o g y,2019,70(4): 1336-1348.[39] D i n g Z,W u H,Z e n g Y,e t a l.L u s u t r o m b o p a g f o rt h r o m b o c y t o p e n i a i nC h i n e s e p a t i e n t sw i t h c h r o n i c l i v e r d i s e a s eu n d e r g o i n g i n v a s i v e p r o c e d u r e s[J].H e p a t o lI n t,2023,17(1):180-189.[40] E b b o M,R i v ièr e,E,G o d e a u,B.A d u l t i mm u n et h r o m b o c y t o p e n i aa n dt h r o m b o p o i e t i nr e c e p t o ra g o n i s t:T e ny e a r s l a t e r[J].R e vM e d I n t e r n e,2021,42(1):38-45. [41] N e u n e r tC E.T h r o m b o p o i e t i n r e c e p t o r a g o n i s t u s e f o r i mm u n et h r o m b o c y t o p a e n i a[J].H a m o s t a s e o l o g i e,2019,39(3):272-278.[42] K u t e rD J,M u f t i G J,B a i n B J,e ta l.E v a l u a t i o n o fb o n em a r r o w r e t i c u l i n f o r m a t i o n i n c h r o n i c i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a p a t i e n t s t r e a t e d w i t h r o m i p l o s t i m[J].B l o o d,2009,114(18):3748-3756.[43] G h a n i m aW,G e y e r J T,L e eC S,e t a l.B o n em a r r o wf i b r o s i si n66I mm u n e T h r o m b o c y t o p e n i a p a t i e n t s t r e a t e d w i t ht h r o m b o p o i e t i nr e c e p t o ra g o n i s t s:as i n g l ec e n t e rl o n g-t e r mf o l l o w-u p[J].H a e m a t o l og i c a,2014,99(5):937-944.[44] B r y n e s R K,W o n g R S,T h e i n MM,e t a l.A2-Y e a r,L o n g i t u d i n a l,P r o s p e c t i v e s t u d y o f t h ee f f e c t so f e l t r o m b o p a go n b o n e m a r r o w i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a[J].A c t aH a e m a t o l,2017,137(2):66-72.[45]J a n s s e n sA,R o d e g h i e r o F,A n d e r s o n D,e ta l.C h a n g e si nb o n em a r r o w m o r p h o l o g y i na d u l t sr ec e i v i n g r o m i p l o s t i mf o rt h et r e a t m e n to ft h r o m b o c y t o p e n i aa s s o c i a t e d w i t h p r i m a r yi mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a[J].A n n H e m a t o l,2016,95(7):1077-1087.[46] B r y n e sR K,O r a z iA,T h e o d o r eD,e t a l.E v a l u a t i o no fb o n em a r r o w r e t i c u l i n i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i at r e a t e d w i t h e l t r o m b o p a g:d a t af r o m t h eE X T E N Ds t u d y[J].A mJH e m a t o l,2015,90(7):598-601.[47] A l-S a m k a r i H,K u t e r D J.T h r o m b o p o i e t i n l e v e l p r e d i c t sr e s p o n s et ot r e a t m e n t w i t he l t r o m b o p a g a n dr o m i p l o s t i m i ni mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a[J].A mJH e m a t o l,2018,93(12):1501-1508.㊃4411㊃‘临床荟萃“2023年12月20日第38卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2023,V o l38,N o.12[48] R o d e g h i e r oF.I sI T Pat h r o m b o p h i l i cd i s o r d e r?[J].A m JH e m a t o l,2016,91(1):39-45.[49] R o t t e n s t r e i c h A,K l e i n s t e r n G,S p e c t r e G,e t a l.T h r o m b o e m b o l i c e v e n t s f o l l o w i n g s p l e n e c t o m y:R i s kf a c t o r s, p r e v e n t i o n,m a n a g e m e n ta n d o u t c o m e s[J].W o r l d J S u r g, 2018,42(3):675-681.[50] W e b e rE,M o u l i sG,M a hév a s M,e ta l.T h r o m b o s i sd u r i n gt h r o m b o p o i e t i n r e c e p t o r a g o n i s t t r e a t m e n t f o r i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a.A F r e n c h m u l t i c e n t r i co b s e r v a t i o n a l s t u d y[J].R e vM e d I n t e r n e,2017,38(3):167-175. [51] R o d e g h i e r o F,S t a s i R,G i a g o u n i d i s A,e ta l.L o n g-t e r ms a f e t y a n d t o l e r a b i l i t y o f r o m i p l o s t i mi n p a t i e n t sw i t h p r i m a r yi mm u n et h r o m b o c y t o p e n i a:A p o o l e da n a l y s i so f13c l i n i c a lt r i a l s[J].E u r JH a e m a t o l,2013,91(5):423-436.[52]㊅C e r v i n e k L,M a y e rJ,D o u b e k M.S u s t a i n e d r e m i s s i o n o fc h r o n i ci mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a a f t e rd i s c o n t i n u a t i o n o ft r e a t m e n tw i t h t h r o m b o p o i e t i n-r e c e p t o r a g o n i s t s i na d u l t s[J].I n t JH e m a t o l,2015,102(1):7-11.[53] M a r s h a l lA L,S c a r p o n e R,D e G r e e f M,e ta l.R e m i s s i o n sa f t e r l o n g-t e r m u s e o f r o m i p l o s t i m f o r i mm u n et h r o m b o c y t o p e n i a[J].H a e m a t o l o g i c a,2016,101(12):e476-e478.[54] M a z z u c c o n iMG,S a n t o r oC,B a l d a c c iE,e ta l.T P O-R A s i np I T P:D e s c r i p t i o no fac a s es e r i e sa n da n a l y s i so f p r e d i c t i v ef a c t o r s f o r r e s p o n s e[J].E u rJ H a e m a t o l,2017,98(3):242-249.[55] L o z a n o M L,M i n g o t-C a s t e l l a n o M E,P e r e r a MM,e t a l.D e c i p h e r i n g p r e d i c t i v ef a c t o r sf o rc h o i c e o ft h r o m b o p o i e t i nr e c e p t o ra g o n i s t,t r e a t m e n tf r e er e s p o n s e s,a n dt h r o m b o t i ce v e n t s i n i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a[J].S c iR e p,2019,9(1):16680.[56]I i n oM,S a k a m o t oY,S a t oT.T r e a t m e n t-f r e er e m i s s i o na f t e rt h r o m b o p o i e t i n r e c e p t o r a g o n i s t d i s c o n t i n u a t i o n i n p a t i e n t sw i t h n e w l y d i a g n o s e d i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a:a no b s e r v a t i o n a l r e t r o s p e c t i v e a n a l y s i s i n r e a l-w o r l d c l i n i c a l p r a c t i c e[J].I n t JH e m a t o l,2020,112(2):159-168. [57] L u c c h i n i E,P a l a n d r i F,V o l p e t t i S,e t a l.E l t r o m b o p a gs e c o n d-l i n et h e r a p y i n a d u l t p a t i e n t s w i t h p r i m a r y i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a i n a n a t t e m p t t o a c h i e v e s u s t a i n e d r e m i s s i o no f f-t r e a t m e n t:R e s u l t s o f a p h a s e I I,m u l t i c e n t r e,p r o s p e c t i v e s t u d y[J].B r JH a e m a t o l,2021,193(2):386-396. [58] M a t z d o r f f A,M e y e r O,O s t e r m a n n H,e t a l.I mm u n eT h r o m b o c y t o p e n i a-c u r r e n t d i a g n o s t i c s a n d t h e r a p y: R e c o mm e n d a t i o n s o f a j o i n t w o r k i n g g r o u p o f D G H O,ÖG H O,S G H,G P O H,a n d D G T I[J].O n c o l R e s T r e a t, 2018,41(S u p p l5):1-30.[59] Z a j a F,C a r p e n e d o M,B a r a tèC,e t a l.T a p e r i n g a n dd i s c o n t i n u a t i o no f t h r o m b o p o ie t i n r e c e p t o r a g o n i s t s i n i mm u n et h r o m b o c y t o p e n i a:R e a l-w o r l d r e c o mm e n d a t i o n s[J].B l o o dR e v,2020,41:100647.[60] C u k e r A,D e s p o t o v i c J M,G r a c e R F,e t a l.T a p e r i n gt h r o m b o p o i e t i n r e c e p t o r a g o n i s t s i n p r i m a r y i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a:E x p e r tc o n s e n s u sb a s e d o nt h e R A N D/U C L A m o d i f i e dD e l p h i p a n e lm e t h o d[J].R e sP r a c tT h r o m bH a e m o s t,2021,5(1):69-80.[61] C o o p e r N,H i l l Q A,G r a i n g e r J,e t a l.T a p e r i n g a n dd i s c o n t i n u a t i o no f t h r o m b o p o ie t i nr e c e p t o ra g o n i s t t h e r a p y i np a t i e n t s w i t h i mm u n e t h r o m b o c y t o p e n i a:R e s u l t s f r o m am o d i f i e dd e l p h i p a n e l[J].A c t aH a e m a t o l,2021,144(4):418-426.[62] R o u m i e r M,L e B u r e l S,A u d i a S,e t a l.H i g h d o s er o m i p l o s t i ma s a r e s c u e t h e r a p y f o r a d u l t sw i t h s e v e r e b l e e d i n ga n d r e f r a c t o r y i mm u n e t h r o mb oc y t o p e n i a[J].A mJH e m a t o l,2021,96(2):E43-E46.收稿日期:2023-10-17编辑:张婷婷㊃5411㊃‘临床荟萃“2023年12月20日第38卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2023,V o l38,N o.12。
特比澳(重组人血小板生成素注射液)
特比澳(重组人血小板生成素注射液)【药品名称】商品名称：特比澳通用名称：重组人血小板生成素注射液英文名称：Recombinant Human Thrombopoietin Injection【成份】重组人血小板生成素、人血白蛋白、氯化钠【适应症】治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者。
【用法用量】本品应在临床医师指导下使用。
具体用法、剂量和疗程因病而异，推荐剂量和方法如下：恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高小板时，可于给药结束后6 ~24小时皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重300U，每日一次，连续应用14天;用药过程中待血小板计数恢复至100109/L以上，或血小板计数绝对值升高50109/L 时即应停用。
当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，本品可分别与重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重组人红细胞生成素(rhEPO)合并使用。
【不良反应】较少发生不良反应，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般不需处理，多可自行成恢复。
个别患者症状明显可对症处理。
本品在III期临床试验中未见严重不良反应。
在311例受试者中有12例(3.86%)共18例次出现与rhTPO用药有关的轻微不良反应，其中发热4例，寒战2例，全身不适1列，乏力2例，膝关节痛2例，头痛2例，头晕3例，血压升高2例，症状大多轻微，无需特殊处理。
实验室检查rhTPO对化疗后血红蛋白和白细胞计数的恢复无影响，对血小板形态、血小板聚集功能、凝血功能、肝肾等脏器功能无显著影响。
74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测，3例患者(4%)于给药后第21天和第28天的血清中检测低滴度(1：5)非中和性抗rhTPO抗体，未发现对rhTPO升高血小板的作用造成影响。
【禁忌】1、对本品成份过敏者；2、严重心、脑血管疾病者；3、患有其它血液高凝状疾病者，近期发生血栓病者；4、合并严重感染者，宜控制感染后再使用本品。
重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白-解释说明
重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述部分主要介绍本文的研究主题以及研究背景。
本文旨在探讨重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的相关研究进展。
血小板生成素是一种重要的生物活性因子，对于血小板的产生和成熟起着关键作用。
然而，由于其天然来源有限且存在一定的局限性，研究人员开始利用生物技术手段进行重组血小板生成素的合成和改造，以满足临床需求。
近年来，拟肽-fc融合蛋白作为一种新型药物设计策略备受关注。
拟肽是一种具有生物活性的多肽序列，而Fc区域则是免疫球蛋白的结构域，可以增强融合蛋白的稳定性和药效。
将重组人血小板生成素与Fc区域融合，可以进一步提高其在体内的半衰期和药效，从而更好地发挥其临床应用的潜力。
本文将从背景介绍开始，系统地介绍重组人血小板生成素和拟肽-fc 融合蛋白的研究进展。
重点讨论重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白在临床治疗上的应用前景，并对其未来的研究方向进行展望。
总之，本文将通过对重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的深入研究，为临床医学领域的治疗策略提供新的思路和方向。
通过对该领域的理论和实践研究进行梳理和总结，旨在促进相关领域的发展和应用。
1.2 文章结构本文主要以“重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白”为题，旨在对该融合蛋白的研究进行全面的介绍和归纳。
为了达到这一目的，本文将分为引言、正文和结论三个部分。
在引言部分，我们将首先对整篇文章进行概述，简要介绍重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的相关背景和研究现状。
接着，我们将详细说明本文的文章结构，以便读者能够清晰地了解每个章节的内容。
最后，我们将明确本文的目的，即通过综合分析和总结已有的研究成果，提供对重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白研究的新的视角和思考。
在正文部分，我们将依次展开讲述背景介绍、重组人血小板生成素、拟肽-fc融合蛋白以及重组人血小板生成素拟肽-fc融合蛋白的研究进展。
在背景介绍中，我们将介绍与本课题相关的基本概念和研究背景，以便读者对该课题有一个全面的了解。
血小板生成素的功能主治
血小板生成素的功能主治1. 什么是血小板生成素？血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是一种由肝脏、肾脏和其他组织产生的蛋白质激素，主要功能是促进骨髓内血小板的生成。
血小板是一种重要的细胞成分，对于维持正常的凝血功能和止血过程至关重要。
2. 血小板生成素的功能血小板生成素具有以下功能：•促进血小板生成：血小板生成素通过调节骨髓内的血小板前体细胞的增殖与分化，促进血小板的生成。
它能够诱导骨髓的干细胞向血小板前体细胞分化，并提高血小板的存活时间。
•增加血小板释放：血小板生成素可以促进骨髓中存储的血小板释放到血液中。
当机体出现出血现象时，血小板生成素会促使骨髓释放更多的血小板到血液中，以增加血小板的数量，从而加强止血功能。
•维持血小板数量的平衡：血小板生成素具有负反馈调节机制，能够根据体内血小板数量的变化来调节自身的生成和释放。
当血小板数量较低时，血小板生成素的分泌会增加，从而促进血小板的生成；而当血小板数量较高时，血小板生成素的分泌会减少，以限制血小板的过度生成。
3. 血小板生成素的主治适应症血小板生成素主要用于以下病症的治疗：1.血小板减少性紫癜（ITP）：血小板生成素可以刺激骨髓细胞产生更多的血小板，从而增加血小板数量，提高患者的止血能力。
在ITP患者中，血小板生成素可以有效地提高血小板计数，减少出血风险。
2.化疗后血小板减少：化疗过程中，化疗药物除了破坏癌细胞外，还会影响正常细胞的生长和分裂，导致血小板生成减少。
血小板生成素的应用可以促使骨髓细胞增生，加速血小板的生成和释放，帮助恢复患者的血小板计数。
3.手术后出血：手术后，特别是大面积创伤手术后，患者可能出现出血情况。
血小板生成素的使用可以增加血小板数量，提高止血能力，减少术后出血风险。
4.骨髓抑制所致的血小板减少：某些药物或疾病可能导致骨髓功能抑制，从而引起血小板减少。
血小板生成素的应用可以刺激骨髓内的血小板产生，改善血小板计数。
升血小板的药物
升血小板的药物：商品名：特比澳重组人血小板生成素注射液血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是刺激巨核细胞生长及分化的内源性细胞因子，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的增殖和多倍体巨核细胞的发育及成熟，从而升高血小板数目。
规格：7500 U/1ml或15000 U/1ml适应症：适用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，血小板低于50×109/L且临床认为有必要升高血小板治疗特发性血小板减少性紫癜（ITP）的辅助治疗，血小板低于20×109/L且糖皮质激素治疗无效的未接受脾切除治疗的患者用法与用量恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高小板时，可于给药结束后6~24小时皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重300U，每日一次，连续应用14天；用药过程中待血小板计数恢复至100×109/L以上，或血小板计数绝对值升高≥50×109/L 时即应停用。
当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，本品可分别与重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或重组人红细胞生成素（rhEPO）合并使用。
不良反应：偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般不需处理，多可自行成恢复。
注意事项1.本品过量应用或常规应用于特异体质者可造成血小板过度升高，必须在三甲医院并在有经验的临床医师指导下使用；2.本品适用对象为血小板低于50<109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者；3.本品应在化疗结束后6-24小时开始使用；4.使用本品过程中应定期检查血常规，一般应隔日一次，密切注意外周血小板计数的变化，血小板计数达到所需指标时，应及时停药禁忌1.对本品成份过敏者；2.严重心、脑血管疾病者；3.患有其它血液高凝状疾病者，近期发生血栓病者；4.合并严重感染者，宜控制感染后再使用本品。
总结：使用指征：血小板低于50×109/L（化疗）；血小板低于20×109/L（ITP）使用方法：50kg计，1500u皮下注射，每日一次，连用14天；注意：化疗结束后6-24小时开始使用；隔日一次检查血常规停药指征：血小板计数恢复至100×109/L或绝对值升高≥50×109/L时停用升红细胞药物：商品名：益比奥重组人红细胞生成素（r-Hu EPO）药品规格：2000IU/支、3000IU/支、4000IU/支、10000IU/支适应症：1.肾功能不全所致贫血包括透析及非透析病人；2.外科围手术期的红细胞动员；3.治疗非骨髓恶性肿瘤应用化疗引起的贫血；不用于治疗肿瘤病人由其它因素(如铁或叶酸盐缺乏溶血或胃肠道出血)引起的贫血用量用法：肾性贫血→治疗量：血液透析100-150u/kg；非血液透析75-100u/kg；皮下注，每周三次；维持量：为治疗量的2/3。
特比澳(重组人血小板生成素注射液)
特比澳(重组人血小板生成素注射液)【药品名称】商品名称：特比澳通用名称：重组人血小板生成素注射液英文名称：Recombinant Human Thrombopoietin Injection【成份】重组人血小板生成素、人血白蛋白、氯化钠【适应症】治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50×109/L且医生认为有必要升高血小板治疗的患者。
【用法用量】本品应在临床医师指导下使用。
具体用法、剂量和疗程因病而异，推荐剂量和方法如下：恶性实体肿瘤化疗时，预计药物剂量可能引起血小板减少及诱发出血且需要升高小板时，可于给药结束后6 ~24小时皮下注射本品，剂量为每日每公斤体重300U，每日一次，连续应用14天;用药过程中待血小板计数恢复至100109/L以上，或血小板计数绝对值升高50109/L时即应停用。
当化疗中伴发白细胞严重减少或出现贫血时，本品可分别与重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重组人红细胞生成素(rhEPO)合并使用。
【不良反应】较少发生不良反应，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等，一般不需处理，多可自行成恢复。
个别患者症状明显可对症处理。
本品在III期临床试验中未见严重不良反应。
在311例受试者中有12例(3.86%)共18例次出现与rhTPO用药有关的轻微不良反应，其中发热4例，寒战2例，全身不适1列，乏力2例，膝关节痛2例，头痛2例，头晕3例，血压升高2例，症状大多轻微，无需特殊处理。
实验室检查rhTPO对化疗后血红蛋白和白细胞计数的恢复无影响，对血小板形态、血小板聚集功能、凝血功能、肝肾等脏器功能无显著影响。
74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测，3例患者(4%)于给药后第21天和第28天的血清中检测低滴度(1：5)非中和性抗rhTPO抗体，未发现对rhTPO升高血小板的作用造成影响。
【禁忌】1、对本品成份过敏者；2、严重心、脑血管疾病者；3、患有其它血液高凝状疾病者，近期发生血栓病者；4、合并严重感染者，宜控制感染后再使用本品。
重组人血小板生成素治疗感染相关危重症患者血小板减少
感染性休克血小板减少发生率55%
5
J Infect. 2007. 55(2): 136-40
Anaesth Intensive Care. 2007. 35(6): 874-80
感染患者血小板减少机制
u 1、某些病毒或细菌（比如金葡菌）对骨髓的直接抑制作用 u 2、某些治疗药物（比如磺胺）对骨髓的抑制作用 u 3、血小板参与炎症反应消耗增加 u 4、病毒和细菌对血小板的直接抑制作用
45.9
rhTPO治疗组
Clinical and applied thrombosis/hemostasis 2013 May1
20
rhTPO治疗疗效评价
反应 率 （%10）0
80
65.3
60
40
32.7
20
0
总有 效率
P=0.001
21
对照组（n=49)
rhTPO治疗组 （n=49)
49 26.5
14
TPO调控血小板生成的各个阶段
增殖 / 分化
核内复制 / 胞浆成熟
释放
诱导造血干细胞向巨核细胞分化，刺激巨核细胞增殖和核内复制，
增加巨核细胞的胞浆物，最终形成碎片,促进血小板的生成,释放功能
性循环血小板。
15
TPO的生成部位
肝脏：70% 肾脏及其他：30%
16
重组人血小板生成素(rhTPO)在国内的 临床应用
与死亡率相关的单变量因素分析
9
王兵，王勇强，高红梅，等，中国急救医学，2008，28(12)：1072-1076
血小板减少症的治疗
输注血小板 药物处理
rhTPO（重组人血小板生成素）
10
2012严重脓毒症和感染性休克指南
血小板生成素
促血小板生成素早在五十年代末期就有人提出假说，认为血液中血小板的数量是由某些体液因子调控的,并将此因子命名为促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）.早期的研究表明,巨核细胞在发育、成熟过程中至少受到两种不同的体液因子的调控,即巨核细胞集落刺激因子(M。
gakaryocytee。
lonystimulationFa:t.r,Meg一esF）和促血小板生成素（TPo).前者主要刺激前体巨核细胞的增殖，可促使巨核细胞在半固体培养基上形成集落,而后者主要刺激巨核细胞的成熟，两者协同作用共同完成调控巨核细胞成熟的生理功能。
七十年代以来,许多科学家都在进行Meg一csF和TPo的纯化及生物活性的研究。
但是,由于起始物中特异性体液因子的含量较低及缺乏特异性的分析方法，这方面的研究进展缓慢。
进入九十年代以后，有关TPO的研究取得了突破性进展.特别是1994年以来，有关TPO的基因结构、分子生物学特性和生理功能的研究更加迅速,从而使TPo成为在治疗血小板缺乏症方面最有应用前景的细胞因子之一.(英语：Thrombopoietin，缩写为“THPO”），亦作“巨核细胞生长衍生因子”（MGDF）,是一种人体内由促血小板生成素（THPO）基因编码的类激素。
是一种主要调节巨核细胞生成和血小板产生的普系特异性造血因子其化学本质为糖蛋白，主要由肾脏和肝脏分泌,能刺激可以产生大量血小板的巨核细胞的形成和分化，进而促进血小板的生成［1]。
这种蛋白质是MLP/C_MPL的配体.MLP/C_MPL是一种骨髓增生性白血病病毒癌基因的表达产物［2］。
编码基因［编辑］编码促血小板生成素的基因位于人3号染色体的长臂上（q26。
3—27)。
某些白血病患者和某些遗传性血小板增多症患者的该区段基因处存在异常。
该基因的前155个碱基对与红血球生成素同源［3］。
功能和调节方式［编辑］肝脏中的实质细胞和肝窦内皮细胞、肾脏中的近曲小管细胞能合成促血小板生成素。
重组人血小板生成素的研究与开发
王志云，等，西安医科大学学报，第22卷，第六期，2001
构建工程细胞
用磷酸钙介导的转染法进行转染
Back
磷酸钙介导的转染法
Back
转化细胞的筛选
Back
王志云，等，西安医科大学学报，第22卷，第六期，2001
目的基因的扩增
Back
王志云，等，西安医科大学学报，第22卷，第六期，200酵母信号肽序列取代TPO固有序列, 经 电转化筛获重组酵母,并用甲醇进行诱导表达。
➢评价
✓目的蛋白产量有待于提高； ✓产物的分离纯化工艺尚不成熟； ✓表达产物生物学活性不稳定等。
（三）CHO表达系统
➢概述
将含有编码人血小板生成素核苷酸序列的CHO细胞 接种在细胞罐内扩增培养得到高表达收获液。然后通 过一系列纯化工艺，获得高纯度和生物活性的rhTPO。
主要内容
关于TPO和rhTPO 研究历史和现状 主要生产方法及技术 参与竞争的主要公司 目前存在问题及改进 前景与展望
关于TPO与rhTPO
TPO
与 刺受 激体
结 合
血小板生成素（内源性细胞因子）
巨核细胞
增殖 分化 成熟
TPO
①主要在肝脏合成； ②332个Aa、95kD的糖蛋白； ③两个结构域：
研究历史和现状
1958年，Kelemen等人发现在血小板减少症病人血浆中，存在一种可 促进巨核细胞成熟及血小板生成的物质并命名为血小板生成素(TPO)。
1994年，科学家采用反相及常规生物技术，从多个样本中纯化得TPO。
第1代TPO分子包括rhTPO、聚乙二醇化重组人巨核细胞生长衍生因子(PEGrHuMGDF)。但由于临床试验中不良反应的存在, 第1代TPO分子在英美等发达国 家已停止了研究，在国内得到一定程度的发展。
人重组血小板生成素 说明书
人重组血小板生成素说明书
人重组血小板生成素（recombinant human platelet-derived growth factor, rhPDGF）是一种由基因重组技术生产的血小板
生成素。
血小板生成素是一种细胞因子，能够促进血小板的生成、增殖和分化。
人重组血小板生成素可以通过刺激骨髓中的前体细胞产生更多的血小板，从而提高血小板的数量。
它对于治疗血小板减少症、血友病等血小板相关的疾病具有重要作用。
此外，人重组血小板生成素还可用于加速创伤愈合和组织修复过程，具有促进血管生成和纤维组织生成的作用。
人重组血小板生成素一般以注射剂的形式供给，使用时应根据医生的指示正确计量和使用。
使用过程中需密切关注患者的血小板计数和其他相关指标，避免剂量过高或过低。
部分患者可能会出现一些不良反应，如皮肤瘙痒、头痛、恶心等，患者应及时告知医生。
人重组血小板生成素具有一定的药物相互作用，使用时应避免与其他药物同时使用，特别是与抗凝剂、抗血小板药物等。
孕妇和哺乳期妇女应在医生指导下进行使用。
此说明书仅为简要介绍，具体使用方法和注意事项应严格按照医生的指导进行，患者在使用药物前应详细阅读药物说明书，并注意保持药品的保存和使用要求。
2024年重组人血小板生成素注射液市场环境分析
2024年重组人血小板生成素注射液市场环境分析1. 市场概述重组人血小板生成素注射液是一种生物制剂，用于治疗外科手术、血液系统疾病、器官移植及化疗引起的血小板减少等情况。
该药物能够刺激骨髓产生血小板，增加血小板计数，从而改善患者的血小板功能，提高止血能力。
2. 市场需求分析2.1 医疗需求随着人口老龄化程度的加深，血液系统疾病的发病率逐渐增加。
重组人血小板生成素注射液可以有效治疗与血小板相关的疾病，满足患者的医疗需求。
此外，外科手术、器官移植和化疗是现代医疗常见的治疗手段，重组人血小板生成素注射液也得到了广泛应用。
2.2 市场规模根据市场研究数据显示，重组人血小板生成素注射液市场规模持续扩大。
在中国市场，由于医疗水平的提升和人口老龄化的加深，预计未来数年内市场需求将继续增长。
3. 市场竞争分析3.1 市场主要参与者目前，市场上已经存在多个企业生产和销售重组人血小板生成素注射液。
其中，一些大型制药公司在技术实力和产品质量方面占据优势，具有较高的市场份额。
此外，一些小型企业也参与市场竞争。
3.2 竞争格局重组人血小板生成素注射液市场竞争激烈，市场份额分散。
大型制药公司通过投入大量的研发资源，提高产品质量和创新能力，增强竞争优势。
另一方面，小型企业通过低价策略和市场细分来争夺市场份额。
3.3 市场挑战市场竞争激烈带来的价格战和低利润限制了企业的发展空间。
同时，药品监管政策的不断加强，要求企业提高产品质量和生产工艺，增加了企业的运营成本和技术门槛，对市场新进入者构成一定的挑战。
4. 市场发展趋势4.1 技术创新随着科技的进步，重组人血小板生成素注射液的生产技术不断创新。
新的技术可以改善产品的纯度和活性，提高治疗效果，为市场发展带来机遇。
4.2 市场扩大随着人口老龄化程度的加深，血液系统疾病的患病率逐渐增加。
此外，外科手术和化疗的需求也在持续增长。
这些因素将推动重组人血小板生成素注射液市场规模的扩大。
4.3 地区发展差异不同地区的医疗水平和医疗资源分布存在差异。
血小板生成素的作用机制
血小板生成素的作用机制血小板生成素，这个名字听起来就像是科幻电影里的角色，其实它在我们身体里默默地工作，简直就像是一个不显眼的超级英雄。
想象一下，在我们体内，有一群小小的血小板，负责止血、修复受伤的地方，而血小板生成素就是这些小家伙的指挥官。
它像是个调度员，忙得不可开交，指挥着骨髓中的巨核细胞，催促它们分泌更多的血小板。
你知道吗？当我们受伤时，身体可不会傻站着不动。
这时候，血小板生成素就像是大喊一声：“快来啊，兄弟们！有情况！”那些巨核细胞立刻响应，开始生产小小的血小板，像下雨一样源源不断地涌出。
就像是打游戏时，角色一受伤，立马就有回血道具来救场。
血小板们迅速聚集在伤口处，形成一层“护城河”，阻止更多的血液流失。
这可真是“亡羊补牢，犹未晚也”啊。
血小板生成素的作用不止于此。
它还能帮助调节血液中的血小板数量，确保我们身体的“军队”不会过多也不会过少。
想想看，要是血小板像是快递小哥，过多了，那不就成了“快递爆仓”？收不回来，整个系统都乱了套。
反之，血小板太少，那伤口又无法及时愈合，最后可就真的是“杯弓蛇影”了。
说到这里，你可能会问，那血小板生成素是从哪里来的呢？其实它主要是由肝脏和肾脏分泌的。
就像一位勤奋的厨师，忙碌地在厨房里准备各种美味，只不过这里的“菜肴”是咱们身体需要的血小板。
血小板生成素的分泌受到很多因素的影响，比如说生活习惯、饮食、甚至情绪。
像是“风吹草动”，身体里的这些机制也会有所反应。
生活中，很多人可能对血小板生成素并不熟悉。
可是，它的作用可真是无处不在。
想象一下，当你吃了丰富的营养食物，身体就像在进行一场“丰收的季节”，血小板生成素就会加速分泌，帮助你保持健康。
而如果你经常熬夜、压力大，血小板生成素可能就会“心累”，分泌量减少，身体就容易出现问题。
这就像是个懒洋洋的孩子，不想学习了。
随着年龄的增长，血小板生成素的分泌也会有所变化。
年轻的时候，大家都精力旺盛，血小板生成素分泌得比较好。
血小板生成素 332氨基酸
血小板生成素及其作用机制1. 什么是血小板生成素？血小板生成素（thrombopoietin, TPO）是一种促进骨髓中血小板生成的重要细胞因子。
它是由332个氨基酸组成的甘氨酸富含肽，由肝细胞和肾小管上皮细胞等多种细胞产生，主要通过与血小板表面的TPO受体（TPO-R）结合来发挥其生物学功能。
2. TPO的生物学功能TPO的生物学功能主要包括增加血小板生成、促进血小板的生长和分化、维持血小板形态和功能稳定等。
TPO通过与TPO-R结合后，可以启动细胞内的信号转导通路，促进祖细胞向成熟的血小板发育。
在正常情况下，体内的血小板水平受到多种因素的调控，包括TPO浓度、血小板反馈机制等。
当体内血小板数量减少时，肝脏和肾小管上皮细胞会增加TPO的产生，从而刺激骨髓中的血小板生成。
3. TPO与血小板生成的调节机制TPO与血小板的生成和调控存在复杂的机制。
主要的调节机制包括以下几个方面：3.1 调控TPO的合成和释放TPO的合成和释放受多个因素的调控，其中包括炎症因子、生长因子、激素等。
炎症因子如IL-6、IL-1β等可以促进TPO的合成和释放，而生长因子如红细胞生成素（EPO）和胰岛素样生长因子（IGF-1）等则具有抑制TPO的作用。
此外，激素如甲状腺激素和肾上腺激素等也可以对TPO的合成和释放产生调节作用。
3.2 血小板负反馈调节血小板负反馈调节是血小板生成的重要机制之一。
当血小板数量较低时，TPO浓度会升高，通过与血小板上的TPO-R结合，促进血小板的生成。
而当血小板数量增加到一定程度时，血小板会释放一些抑制因子，如血小板因子4（PF4）等，抑制TPO 的合成和释放，以达到控制血小板生成的平衡。
3.3 TPO、TPO-R及信号转导TPO与其受体TPO-R的结合是启动血小板生成过程的关键步骤之一。
TPO-R主要表达在骨髓中的巨核细胞和骨髓造血干细胞上。
当TPO与TPO-R结合后，会激活细胞内的信号转导通路，如JAK-STAT信号通路等，从而促进血小板的分化和成熟。
重组人血小板生成素的药理作用
重组人血小板生成素的药理作用【摘要】重组人血小板生成素是高特异性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干细胞，调控血小板生成的各个阶段，特异性升高血小板。
适用于实体瘤化疗后所致的血小板减少症，适用对象为血小板低于50×109·L-1且有必要升高血小板的患者。
现对其药理作用、药动学等作具体论述。
【Abstract】Recombinant human thrombopoietin is a specific platelet stimulating factor which affect directly bone marrow haemopoietic stem cell，and regulate every stage of thrombocytopoiteic，to heighten platelet specially.It is suitable for treatment of chemotheraphy-induced thrombocytopenia in solid tumor patients . Patient with low platelet as applicable object . To disscuss pharmacologic action and pharmacokinetics of recombinant human thrombopoietin .【Key words】Recombinant human thrombopoietin；Thrombopenia；Pharmacologic action重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin，rHuTPO)是高特异性的血小板刺激因子，直接作用于骨髓造血干细胞，调控血小板生成的各个阶段，特异性升高血小板[1]。
对其药理作用、药动学、临床评价及不良反应等作一论述。
促血小板生成素的用法
促血小板生成素的用法
1. 嘿，你知道促血小板生成素咋用吗？就好比给身体这个大部队派去专门生产血小板的小兵呀！比如，当身体里血小板数量不够，急需补充时，就可以注射促血小板生成素啦。
就像给干涸的土地送去一场及时雨，让血小板能快快生成哦！
2. 哎呀，促血小板生成素的用法很关键呀！你想想，要是用法不对那不就白瞎啦！比如说，医生根据病人的情况来决定使用的剂量，这可不能马虎呀！就好像做饭放盐一样，得恰到好处呢！
3. 喂，促血小板生成素可不是随便用的哟！比如说要严格按照医生的指导来。
这就好比开车得按照交通规则，不然就容易出问题呢！可不能自己乱来哦，你说是吧？
4. 嘿呀，促血小板生成素的使用可得注意啦！就像打仗的时候排兵布阵一样要精准。
比如什么时候用，用多少，都得精心安排呀！这可关系到身体能不能尽快好起来呢！
5. 哇塞，促血小板生成素的用法一定要搞清楚呀！这可跟咱的健康息息相关呢。
好比建房子，得一步一步来，每个环节都不能出错。
像按疗程使用呀，都是很重要的呢！
6. 哈哈，促血小板生成素的用法可得记好了！你看，如果用错了那后果多严重呀！就像走路走偏了，就到不了想去的地方啦。
一定得听医生的话准确使用哦！
我觉得促血小板生成素的使用一定要严谨对待，不能有丝毫马虎，要严格按照医生的指导来操作，这样才能让它发挥最大的作用，保障我们的健康呀！。
血小板生成素的作用
血小板生成素的作用细胞中有红细胞、白细胞以及血小板。
血小板缺少就会导致各种血液的疾病，血小板还含有一定的数量，数量减少可以直接影响我们的身体健康，血小板生成素就是一种专门用于物理调理的的促进血小板生成的激素。
下面我们就看一下血小板生成素的作用。
（1）生理调节造血祖细胞演化成成熟巨核细胞增殖和分化；（2）与EPO一起相互协调，共同刺激原核细胞和红细胞的生成；共同促进骨髓抑制疗法后血小板和红细胞的恢复；（3）TPO作为Mpl受体的配体，可防止血小板减少而不增加血栓闭塞并发症的危险。
国外最新文献报道：急性白血病、骨髓增生异常综合症（MDS）、肝硬化、特发性血小板减少性紫癜患者TPO水平降低；再障患者TPO水平明显升高。
（4）TPO不仅能特异性的刺激巨核系祖细胞增殖分化，促进巨核细胞成熟，还能强烈促进核细胞或巨噬细胞和红系祖细胞的恢复，有诱导造血祖细胞动员进入外周循环的作用。
TPO主要产生于肺和肾脏。
血清游离 TPO浓度是通过黏附因子表达在人外周血血小板和巨核细胞上的c-mpl 来调节。
亦有研究表明，TPO受体c-mpl在造血干细胞也普遍表达。
多采用夹心酶-酶联免疫吸附试验(Sandwich-ELISA)法检测血清 TPO水平。
（5）血小板生成素与血小板疾病关系密切，它的水平的检测对于血小板减少或增多的原因有鉴别诊断价值，而且可对某些疾病的药物治疗效果进行预测和评价。
但是，TPO在某些疾病中的发病机制，代谢和调节，以及rhTPO的应用和副作用，都有待深入研究和进一步探讨。
以上就是血小板生成素的作用。
除了与血小板疾病密切相关之外，它还具有其他的一些作用，促进细胞成熟等等。
所以在选择药物治疗的时候，很多副作用是无法规避的。
要选用合理科学的治疗方法，才是最有效的。
重组人血小板生成素特点
重组人血小板生成素特点
重组人血小板生成素（rhTPO）具有以下特点：
1. 重组人血小板生成素是利用基因重组技术制成，与内源性血小板生成素具有相似的升高血小板的药理作用。
2. 重组人血小板生成素能特异地增加人骨髓单个核细胞CD41分化抗原的表达，促进巨核细胞集落形成，并进一步使巨核细胞增殖分化，直至生成血小板。
3. 重组人血小板生成素主要用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症，以及原发免疫性血小板减少症（ITP）的辅助治疗。
4. 重组人血小板生成素的不良反应包括发热、肌肉酸痛、头晕等。
5. 重组人血小板生成素的使用禁忌包括严重心脑血管疾病患者、近期发生血栓患者禁用。
此外，本品过量应用或常规应用于特异体质者可造成血小板过度升高，必须在有经验的临床医师指导下使用。
以上内容仅供参考，如有任何健康疑虑或症状，应及时向医疗专业人士寻求帮助和建议。
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促血小板生成素
早在五十年代末期就有人提出假说,认为血液中血小板的数量是由某些体液因子调控
的,并将此因子命名为促血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)。
早期的研究表明,巨
核细胞在发育、成熟过程中至少受到两种不同的体液因子的调控,即巨核细胞集落刺激因子(M。
gakaryocytee。
lonystimulationFa:t。
r,Meg一esF)和促血小板生成素
(TPo)。
前者主要刺激前体巨核细胞的增殖,可促使巨核细胞在半固体培养基上形成集
落,而后者主要刺激巨核细胞的成熟,两者协同作用共同完成调控巨核细胞成熟的生理功
能。
七十年代以来,许多科学家都在进行Meg一csF和TPo的纯化及生物活性的研究。
但是,由于起始物中特异性体液因子的含量较低及缺乏特异性的分析方法,这方面的研究进展
缓慢。
进入九十年代以后,有关TPO的研究取得了突破性进展。
特别是1994年以来,有关TPO
的基因结构、分子生物学特性和生理功能的研究更加迅速,从而使TPo成为在治疗血小板
缺乏症方面最有应用前景的细胞因子之一。
（英语：Thrombopoietin，缩写为“THPO”），亦作“巨核细胞生长衍生因子”（MGDF），是一种人体内由促血小板生成素（THPO）基因编码的类激素。
是一种主要调节巨核细胞生成和血小板产生的普系特异性造血因子
其化学本质为糖蛋白，主要由肾脏和肝脏分泌，能刺激可以产生大量血小板的巨核细胞的形成和分化，进而促进血小板的生成[1]。
这种蛋白质是MLP/C_MPL的配体。
MLP/C_MPL是一种骨髓增生性白血病病毒癌基因的表达产物[2]。
编码基因[编辑]
编码促血小板生成素的基因位于人3号染色体的长臂上（q26.3-27）。
某些白血病患者和某些遗传性血小板增多症患者的该区段基因处存在异常。
该基因的前155个碱基对与红血球生成素同源[3]。
功能和调节方式[编辑]
肝脏中的实质细胞和肝窦内皮细胞、肾脏中的近曲小管细胞能合成促血小板生成素。
另外，横纹肌细胞和骨髓基质细胞也能合成少量的促血小板生成素[1]。
在肝脏中，白细胞介素6（IL-6）能够促进促血小板生成素的分泌[1]。
促血小板生成素能够促进巨核细胞的成熟和血小板的形成，不过通过去除促血小板生成素受体的研究却表明这种激素亦有促进造血的功能[1]。
促血小板生成素分泌过程中存在的负反馈调节与内分泌学中大部分的反馈调节机制都不一样：负反馈效应是直接作用于激素本身的——MPL受体（CD 110）能将促血小板生成素绑定到血小板上等待分解，从而抑制其与巨核细胞的结合[1]。
上述的调节机制使得人体内的促血小板生成素含量能够达到相对稳定的状态。
临床应用[编辑]
尽管科学家进行了大量的实验，但促血小板生成素到目前为止在临床上还没有发现疗效。
理论上讲，促血小板可能可以应用于血小板的捐献[4]、骨髓抑制性化疗后血小板数目的恢复等方面[1]。
有关修改重组促血小板生成素的实验使健康的志愿者体内产生针对内源型血小板生成素的抗体，进而患上血小板减少症，之后实验就停止了[5]。
随后，科学家转为采用罗米斯亭和艾曲波帕这两种与促血小板生成素结构不同，但作用机理相同的药物[6]。
目前，科学家正在研究一种四价肽类的化合物和一些小分子的药剂[1]，以及一些c-Mpl的非肽类配体类药剂，来充当促血小板生成素的代用品[7][8]。
TPO在临床上一个最重要的用途就是用于治疗血小板减少症,特别是由放疗、化疗引起
的血小板减少症。
骨髓移植患者和接受化疗的肿瘤患者中常发生中性粒细胞减少症和血小板减少症.使用细胞因子,诸如粒细胞集落刺激因子(G一CSF)和GM一CSF等,可以显著
地降低中性白细胞的减少程度和持续时间.然而,在实践中,在加强化疗和放疗时又会导致
更加严重的血小板减少症.目前,血小板输入是唯一的治疗手段。
虽然预防性血小板输入可以减少出血的发病率,但治疗后输血仍存在严重的并发症。
骨髓移植和化疗患者是血小板的最大消费者,1”1年美国在此项上的花费接近五亿美元.除费用昂贵外,目前的治疗方法还
存在明显的缺点,如血小板贮存期较短、易于感染血源性传染病、异体免疫。
在多次输血的病例中,大约70肠的患者产生针对输入血小板的抗体.这样,进一步输入血小板的效果就会
大大降低。
虽然重组TPO在人体中的作用和临床应用价值还有待于进一步研究,但科学家对这种细
胞因子的治疗潜力抱有乐观态度。
鉴于TPO在小鼠体内具有前所未有的促进血小板生成的作用、对巨核细胞系的特异性、以及在小鼠动物模型中无明显的副作用,TPO很可能会如EPO或G一GSF一样,成为一种很有实用价值的治疗性药物.
TPO还可以作为多种细胞因子混合物中的一种成分,用于刺激自体外周血和骨髓干细胞
的增殖,以便在化疗、放疗后实现造血细胞重建.已有实验证实TPO诱导的外周血干细胞
能够恢复生成血小板的功能.联合使用多种细胞因子,可以促进骨髓移植后尽快恢复血
小板生成的功能。
目前已有几种细胞因子在体外或动物模型中显示出促巨核细胞生成或促血小板生成的活性.人们已经或正在将它们用于治疗人类血小板减少症.以评价其效果。
尽管一些临床研究已经显示出可喜的结果,但是这些非特异性血小板水平调节因子都不可避免地存在副作用, 因为它们本身都是多效性细胞因子。
目前已有报道显示,IL一1、IL一3和IL一6都具有显著的毒性作用。
这种毒性作用限制了它们的进一步应用.而TPO的谱系特异性似乎可以减弱上述的毒副作用。
因此,人们普遍期望TPO—巨核细胞发育成熟的生理调节因子能够成为治疗各种血小板减少症的特效药物。
发现[编辑]
1994年，5个独立的研究小组成功克隆出了促血小板生成素。
在促血小板生成素被研究清楚之前长达30年的时间里，它的功能都被认为是与细胞表面受体c-Mpl相连，在旧的出版物中，促血小板生成素甚至被称为“c-Mpl 配体”（c-Mpl ligand）。
促血小板生成素是I类造血细胞因子之一[1]。
血小板生成素-生物学作用
（1）生理调节造血祖细胞演化成成熟巨核细胞增殖和分化；
（2）与EPO一起相互协调，共同刺激原核细胞和红细胞的生成；共同促进骨髓抑制疗法后血小板和红细胞的恢复；
（3）TPO作为Mpl受体的配体，可防止血小板减少而不增加血栓闭塞并发症的危险。
国外最新文献报道：急性白血病、骨髓增生异常综合症（MDS）、肝硬化、特发性血小板减少性紫癜患者TPO水平降低；再障患者TPO水平明显升高。
（4）TPO不仅能特异性的刺激巨核系祖细胞增殖分化，促进巨核细胞成熟，还能强烈促进核细胞或巨噬细胞和红系祖细胞的恢复，有诱导造血祖细胞动员进入外周循环的作用。
TPO 主要产生于肺和肾脏。
血清游离TPO浓度是通过黏附因子表达在人外周血血小板和巨核细胞上的c-mpl 来调节。
亦有研究表明，TPO受体c-mpl在造血干细胞也普遍表达。
多采用夹心酶-酶联免疫吸附试验(Sandwich-ELISA)法检测血清TPO水平。
（5）血小板生成素与血小板疾病关系密切，它的水平的检测对于血小板减少或增多的原因有鉴别诊断价值，而且可对某些疾病的药物治疗效果进行预测和评价。
但是，TPO在某些疾病中的发病机制，代谢和调节，以及rhTPO的应用和副作用，都有待深入研究和进一步探讨
产生与调控编辑
RNA印迹分析表明，人TPOmRNA在胎肝和成人肝脏以及肾脏有表达。
肝和肾可能是TPO的主要产生部位。
Sungaran等利用原位杂交检测了人类肾、肝、骨髓及脾中的TPOmRNA含量。
分析表明，在正常人的骨髓中杂交信号很弱，而在患血小板减少症的个体骨髓基质细胞中有大量的TPOmRNA表达。
在具有正常血小板数的个体中，位于肾小管近端的细胞中TPOmRNA 有持续的表达，而肾小管远端细胞则无。
在肝细胞中可测到强烈的杂交信号。
而在脾中，即使是血小板减少症的个体，杂交信号也很弱。
在所有的个体中，肝和脾的间质细胞和内皮细胞、肾小管外周细胞和骨髓的造血前体细胞都无TPOmRNA表达。
这个结果表明人骨髓中TPOmRNA的表达可能是由血小板的数量来调节。
Cohen-Solar等更证明，不仅血小板数量而且巨核细胞数量也对调节循环中的TPO水平起一定作用，TPOmRNA的量与血小板量成反比。